美羅華利妥昔單抗

美羅華

（利妥昔單抗）Mabthera（Rituximab）1現(xiàn)在是1頁\一共有26頁\編輯于星期四B細胞的產(chǎn)生、激活和分化：1.骨髓中產(chǎn)生各種淋巴細胞的祖細胞、前體細胞2.在抗原刺激和Th細胞輔助下B細胞被激活，進一步分化為分泌抗體的漿細胞或記憶細胞3.淋巴結是成熟B細胞的主要定居部位2現(xiàn)在是2頁\一共有26頁\編輯于星期四CD（clusterofdifferentiation，分化群）白細胞分化抗原：血細胞在分化成熟為不同譜系、不同階段及細胞活化過程中出現(xiàn)或消失的細胞表面標記分子CD：應用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實驗室的單克隆抗體所識別的同一分化抗原歸為一個分化群。CD20：表達于除漿細胞外的發(fā)育分化各階段的B細胞，可能通過調(diào)節(jié)跨膜鈣離子流動直接對B細胞起作用，在B細胞增殖分化中有重要調(diào)節(jié)作用。

3現(xiàn)在是3頁\一共有26頁\編輯于星期四利妥昔單抗：人鼠嵌合性單克隆抗體，可與胸腺、脾臟、外周血和淋巴結的B淋巴細胞上的CD20特異性結合，從而引起B(yǎng)細胞溶解。4現(xiàn)在是4頁\一共有26頁\編輯于星期四結構由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區(qū)Fab和人IgG1抗體恒定區(qū)Fc片段構成人源性區(qū)域可以介導正常的宿主效應功能SmithMR.Rituximab(monoclonalanti-CD20antibody):mechanismsofactionandresistance.[J].Oncogene,2003,22(47):7359-7368.5現(xiàn)在是5頁\一共有26頁\編輯于星期四VitalE.Rituximab[M].SpringerHealthcareLtd.2015.MechanismsofB-cellkilling1.補體介導的細胞毒性作用：RTX與B淋巴細胞表面CD20抗原結合并與補體C1q結合，激活補體級聯(lián)反應形成膜攻擊復合物；2.直接誘導B淋巴細胞的凋亡：啟動Caspase-3介導的信號轉(zhuǎn)導通路誘導細胞凋亡;3.抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用：RTX與B淋巴細胞表面CD20抗原結合，巨噬細胞、自然殺傷細胞、單核細胞通過其Fc受體與RTX的Fc段結合而聚集，誘導CD20+B淋巴細胞溶解。Antibody-dependentcellmediatedcytotoxicity(ADCC)isbelievedtobethemostimportantmechanism6現(xiàn)在是6頁\一共有26頁\編輯于星期四適應癥說明書：復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細胞非霍奇金淋巴瘤）CD20陽性彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤類風濕性關節(jié)炎血管炎肉芽腫（GPA）和顯微鏡下多血管炎（MPA）其他（Off-Lable）：抗體介導的心臟移植排斥反應、ITP、LN、TTP（獲得性）、兒童自身免疫性溶血性貧血、Burkitt淋巴瘤、慢性移植物抗宿主病、特發(fā)性膜性腎病、腎病綜合征、FSGS、尋常天皰瘡、移植后淋巴細胞增生性疾病、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、巨球蛋白血癥7現(xiàn)在是7頁\一共有26頁\編輯于星期四兒童腎臟疾病中的應用系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎ANCA相關性血管炎腎病綜合征（激素依賴、頻復發(fā)、激素耐藥、移植后復發(fā)）腎移植（移植后淋巴細胞增生性疾病PTLD、抗體介導的排斥反應、ABO血型不合移植的誘導和脫敏治療）TullusK,MarksSD.Indicationsforuseandsafetyofrituximabinchildhoodrenaldiseases[J].PediatricNephrology,20138現(xiàn)在是8頁\一共有26頁\編輯于星期四RTX治療機制因造血干細胞和漿細胞不表達CD20，因此美羅華是靶向治療B淋巴細胞惡性腫瘤的理想藥物但在一些自身免疫疾病的治療中，漿細胞和其產(chǎn)生的抗體在導致炎癥反應中起著重要作用，美羅華的具體療效仍未明確過去認為PNS中的微小病變和FSGS是一種T淋巴細胞功能紊亂導致的疾病，但最近研究表明B淋巴細胞也起重要作用9現(xiàn)在是9頁\一共有26頁\編輯于星期四LatermodelsemphasizethenonantibodyrolesofBB淋巴細胞不僅通過產(chǎn)生抗體起到免疫調(diào)節(jié)作用，而且可與T淋巴細胞相互作用產(chǎn)生細胞因子，起到抗原提呈和調(diào)節(jié)免疫的作用。10現(xiàn)在是10頁\一共有26頁\編輯于星期四治療難治性NS的可能機制RTX通過清除B淋巴細胞，一方面減少抗體的產(chǎn)生，另一方面減輕B淋巴細胞與其他免疫細胞如T淋巴細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞的相互作用來發(fā)揮其效應免疫球蛋白吸附療法治療FSGS患兒，可以明顯減輕尿蛋白MCD患兒中可溶性CD23(B淋巴細胞活化標志物)和CD25(T淋巴細胞活化標志物)均升高有研究表明CD20也在T淋巴細胞表面表達發(fā)現(xiàn)RTX還可以直接與足細胞結合，通過與足細胞表達的鞘磷脂磷酸二酯酶酸樣3b蛋白(SMPDL一3b)相互作用，穩(wěn)定足細胞骨架，防止細胞凋亡11現(xiàn)在是11頁\一共有26頁\編輯于星期四兒童腎病綜合征激素依賴及頻復發(fā)相關報道激素耐藥相關報道12現(xiàn)在是12頁\一共有26頁\編輯于星期四相關報道2010年Gulati等報道，24例SDNS患兒激素誘導緩解后，給予RTX每周375mg／m2，2周；RTX治療后口服激素1.50mg/kg，隔日2周→1.0mg/kg，隔日4周→0.75mg/kg，隔日4周→0.5mg/kg，隔日；在RTX治療后3個月鈣調(diào)磷酸酶抑制劑減掉50％，6個月時停藥隨訪12個月時：20/24例(83．3％)緩解，激素減至0.3~0.5mg/kg，隔日;12個月期間復發(fā)次數(shù)較治療前明顯減少[治療前(4.0±0.4)次/(人·年)治療后(0.2±0.3)次/(人·年)，P=0.000]13現(xiàn)在是13頁\一共有26頁\編輯于星期四相關報道2012年Kemper等報道，37例SDNS患兒，每周375mg/m2，1~4個療程；35例(94．5％)在RTX治療后1.3(0.37～6.00)個月停用激素，22例患兒停用免疫抑制劑；在12個月時26/37例(70．3％)患兒持續(xù)緩解；復發(fā)率為24/37例(64．8％)，復發(fā)的時間為5.2～64.1個月，平均9.6個月；復發(fā)時間與RTX起始使用的次數(shù)有關：距第1次復發(fā)時間，16例首次接受1、2次RTX治療的患兒短于11例接受3、4次治療的時間[(10.3±3.5)個月比(23.3±18.7)個月]。14現(xiàn)在是14頁\一共有26頁\編輯于星期四不良反應心血管：臉紅、高/低血壓、外周水腫中樞神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮、寒顫、頭暈、疲勞、發(fā)熱、頭痛、失眠、疼痛皮膚：血管性水腫、瘙癢、皮疹、蕁麻疹內(nèi)分泌和代謝：高血糖胃腸道：腹痛、腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐、體重增加血液：貧血、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、粒細胞減少性發(fā)熱、血小板減少肝：ALT升高神經(jīng)肌肉和骨骼：關節(jié)痛、背痛、肌肉痙攣、肌痛、神經(jīng)病變、感覺異常、乏力呼吸：支氣管痙攣、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻炎、鼻竇炎、呼吸道感染其他：輸注相關反應、感染、盜汗、人抗嵌合抗體(HACA)陽性15現(xiàn)在是15頁\一共有26頁\編輯于星期四954例患者應用利妥昔單抗治療，致317例不良反應，主要為第一次靜脈輸注反應,多為發(fā)熱、寒顫；大多數(shù)藥物不良反應患者由100mg/h輸注速度降至50mg/h繼續(xù)輸注，并對癥治療后，不良反應均消失。利妥昔單抗不良反應文獻分析.臨床合理用藥2013年7月第6卷第7期16現(xiàn)在是16頁\一共有26頁\編輯于星期四嚴重不良反應腸梗阻/穿孔：多出現(xiàn)在治療早期（1~77天內(nèi)）；應注意評估腹痛和嘔吐；乙型肝炎病毒再活化：在某些情況下導致暴發(fā)性肝炎、肝衰竭和死亡；在乙肝病毒再活化時停止RTX并聯(lián)合抗病毒藥物治療；感染：有活動性感染表現(xiàn)時不推薦使用RTX，持續(xù)低丙種球蛋白血癥者（在應用RTX后超過11個月）易合并感染輸液反應:約80%的致命輸液反應發(fā)生在第一次輸注時，高危因素包括：CLL、女性、套細胞淋巴瘤或肺侵潤者；心電監(jiān)護，嚴重時應終止輸注；嚴重的黏膜與皮膚反應：Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥等進行性多灶性腦白質(zhì)病PML:JC病毒感染，可導致死亡17現(xiàn)在是17頁\一共有26頁\編輯于星期四后期副作用相關報道單中心回顧性研究：60例SDNS患者，單劑RTX（375mg/m2）后CSA或MMF維持治療，6個月后停用潑尼松；如CD19+B細胞恢復（>總淋巴細胞1%）后，在MMF或CSA維持治療下NS復發(fā)加用一劑RTX；結果:3例患者有粒細胞缺乏（粒細胞<500/mm3）,9例有低丙種球蛋白血癥（IgG<500mg/dl）;在B細胞減低期間（中位時間5m，1~20m），有2例患者因細菌感染住院；60例患者中無危及生命的感染發(fā)生。

Late-onsetadverseeventsafterasingledoseofrituximabinchildrenwithcomplicatedsteroid-dependentnephroticsyndrome.ClinNephrol,2016Jun;85(6)18現(xiàn)在是18頁\一共有26頁\編輯于星期四禁忌癥禁用于已知對該產(chǎn)品的任何成分及鼠蛋白高敏感的病人嚴重活動性感染或免疫應答嚴重損害的患者嚴重心衰患者不應使用對中性白細胞數(shù)少于1.5x109/L和/或血小板數(shù)少于75x109/L的病人，使用該藥要謹慎，因為這類病人的臨床用藥經(jīng)驗有限19現(xiàn)在是19頁\一共有26頁\編輯于星期四用法及用量用量：375mg/m2溶媒：0.9%NACL或5%GS稀釋至1mg/ml初次滴注時：初始滴速50ml/h，最初60分鐘過后，可每30分鐘增加50ml/h，直至最大滴速400ml/h；以后的滴注：開始的滴速可從100ml/h開始，每30分鐘增加100ml/h，直至最大速度400ml/h如RA患者（首次輸注4.25h，后續(xù)3.25h）20現(xiàn)在是20頁\一共有26頁\編輯于星期四不良反應的預防不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注滴注本藥30~60分鐘前可給予解熱鎮(zhèn)痛藥（對乙酰氨基酚）和抗過敏藥（如鹽酸苯海拉明）可預先使用糖皮質(zhì)激素（如地塞米松0.25mg/kg）由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時及輸入過程中停止降壓藥治療*Someprotocolsutilizeintravenouscyclophosphamidegiventhedayaftertheintravenousrituximabdosesinordertomaximizeimmunosuppressivepropertiesandtoreducetheformationofhumananti-chimericantibodies(HACA)*預防肺部感染：復方新諾明20mg/kg，每周3次21現(xiàn)在是21頁\一共有26頁\編輯于星期四臨床注意事項嚴密監(jiān)護每名患者對出現(xiàn)嚴重反應的患者，特別是有嚴重呼吸困難、支氣管痙攣和低氧血癥的患者應立即停止滴注（抗過敏、腎上腺素、吸氧等）預先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進行胸部X線檢查所有的癥狀消失和實驗室檢查恢復正常后才能繼續(xù)滴注，此時滴注速度不能超過原滴注速度的一半如再次發(fā)生相同的嚴重不良反應，應考慮停藥疫苗接種：避免活疫苗，滅活疫苗至少在開始RTX治療4周以前應用22現(xiàn)在是22頁\一共有26頁\編輯于星期四監(jiān)測項目生命體征，心電監(jiān)護；血常規(guī)、白細胞分類和血小板計數(shù)(每周至每月，血細胞減少患者更頻繁，低危患者患者每隔2-4月監(jiān)測)，血清電解質(zhì)，尿酸，腎臟功能，肝臟功能，免疫球蛋白；外周血CD20+細胞；人抗嵌合抗體和人抗鼠抗體滴度(高水平可能增加過敏反應的風險并影響療效)；乙型肝炎篩查，PML的體征或癥狀，腸阻塞/穿孔的體征或癥狀23現(xiàn)在是23