腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)分析與冷靜思考演示文稿

腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)分析與冷靜思考演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二（優(yōu)選）腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)分析與冷靜思考現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二腫瘤免疫熱潮現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二目錄第一部分免疫治療概述第二部分腫瘤免疫治療新進(jìn)展第三部分腫瘤免疫治療的冷靜思考

現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二人痘接種胞衣痂皮吹痘古代免疫學(xué)臨床實(shí)踐“上醫(yī)治未病”的理念現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二中國(guó)古代免疫實(shí)踐的傳播現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二1900’s19852010’sStevenRosenbergLiepingChenJamesAllisonCarlJune-Infectionassociateswithbettercancertreatment-“TheToxinsofWilliamB.Coley”tumorvaccine.-IL-2therapy-Adoptivecelltransfer-EnhanceTcellfunction(TumorinfiltratingT,DCvaccine,etc.)-TargetTcellforcancerimmunotherpy-Anti-PD-/PD-L1antibody-Anti-CTLA-4-EngineeredCARTcells免疫治療的發(fā)展WilliamBradleyColey現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二傳統(tǒng)療法手術(shù)切除化療放射治療小分子靶向藥腫瘤靶向單抗靶向療法免疫治療調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)展趨勢(shì)免疫治療的發(fā)展現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二腫瘤免疫藥物治療的歷史

三代腫瘤免疫治療藥物Ipilimumab(百時(shí)美施貴寶)Pembrolizumab(默克)T-vec(安進(jìn))Atezolizumab(基因泰克/羅氏)多種治療在開(kāi)發(fā)中CAR-T(諾華)Blinatumomab

(安進(jìn))Sipuleucel-T(Dendreon，現(xiàn)為威朗制藥)Nivolumab(百時(shí)美施貴寶)Durvalumab(阿斯利康）一代二代三代現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二Anti-PD-L1NSCLCMedianOS(95%CI),moOverall(N=129)9.9(7.8,12.4)8060402000123456781294927201716310YearsNo.atRiskOS(%)1yOS,42%2yOS,24%3yOS,18%5yOS,16%100免疫治療帶來(lái)治愈的希望Five-yearoverallsurvivalfromtheCA209-003studyofnivolumabininNSCLCBrahmer,AACR2017現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二目錄第一部分免疫治療概述第二部分腫瘤免疫治療新進(jìn)展第三部分腫瘤免疫治療的冷靜思考

現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二免疫細(xì)胞發(fā)揮重要作用的臨床證據(jù)某些類(lèi)型腫瘤中，免疫細(xì)胞(如T細(xì)胞)存在，則臨床預(yù)后較好.1–3晚期少轉(zhuǎn)移征象少生存期延長(zhǎng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降當(dāng)免疫系統(tǒng)受抑,某些類(lèi)型腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加.HIV患者4免疫抑制劑治療的器官移植患者51.HWANGWTETAL.

GYNECOLONCOL.2012;124:192-198.2.PAGèSFETAL.NENGLJMED.2005;353:2654-2666.3.LOISETAL.JCLINONCOL.2013;31:860-867.4.ENGELSEAETAL.INTJCANCER.2008;123:187-194.5.GRULICHAEETAL.LANCET.2007;370:59-67.腫瘤T細(xì)胞現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)檢測(cè)并

破壞腫瘤細(xì)胞的功能中發(fā)揮重要作用1腫瘤活化T細(xì)胞未活化T細(xì)胞淋巴結(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞T細(xì)胞通過(guò)釋放溶解酶或誘導(dǎo)凋亡而殺死腫瘤細(xì)胞.活化T細(xì)胞回遷至腫瘤.樹(shù)突狀細(xì)胞激活淋巴結(jié)中幼稚T細(xì)胞腫瘤細(xì)胞釋放抗原并被樹(shù)突狀細(xì)胞捕獲MayKFJretal.In:PrendergastGC,JaffeeEM,eds.CancerImmunotherapy,2nded.Elsevier;2013:101-113.現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二免疫檢查點(diǎn)調(diào)控T細(xì)胞活性以限制自身免疫PARDOLLDM.NATREVCANCER.2012;12:252-264.免疫檢查點(diǎn),如CTLA-4,PD-1,LAG3,和TIM3在免疫應(yīng)答的不同階段發(fā)揮作用以調(diào)控T細(xì)胞應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間和水平.檢查點(diǎn)檢查點(diǎn)腫瘤活化T細(xì)胞未活化T細(xì)胞淋巴結(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞未活化T細(xì)胞現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二MHCPD-L1PD-1PD-1PD-1PD-1T細(xì)胞通過(guò)MHC/抗原相互作用識(shí)別腫瘤從而介導(dǎo)IFNγ

的釋放和上調(diào)腫瘤的PD-L1/2通過(guò)MHC/抗原和CD28/B7與抗原提呈細(xì)胞的相互作用而激活T細(xì)胞T細(xì)胞

受體T細(xì)胞

受體PD-L1PD-L2PD-L2MHCCD28B7T細(xì)胞NFκBOtherPI3K腫瘤細(xì)胞IFNγIFNγRShp-2Shp-2PD-1通路的免疫抑制作用SZNOLMETAL.JCLINONCOL.2013;31(SUPPL):ABSTRACTCRA9006.現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二逃逸EliminationEquilibrationEscape平衡免疫抑制增強(qiáng)清除免疫編輯（immunoediting）的三個(gè)階段MarkYarchoanetal.NaturereviewsCancer.2017現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二免疫平衡影響腫瘤結(jié)局負(fù)向調(diào)節(jié)正向調(diào)節(jié)免疫編輯（再平衡）樹(shù)突狀細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷T輔助細(xì)胞的活性NK細(xì)胞的活性其他效應(yīng)細(xì)胞清除Elimilation平衡Equilibration逃逸EscapeDunnGP,etal.NatImmunol.2002Nov;3(11):991-8.BlankensteinTetal(2012)NatureReviewsCancer12:307–313SchreiberT.H.etal(2010)Semin.Immunol.105-112調(diào)節(jié)性T細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抑制性樹(shù)突狀細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞其他17現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二腫瘤免疫治療／CancerimmunotherapyTG4040GSK1572932ADribblesCIMAvax-EGFsipuleucel-TNonspecificSpecificSpecificSpecificNonspecific腫瘤免疫治療分類(lèi)現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二細(xì)胞過(guò)繼免疫治療（AdoptiveTcelltransfer,ACT）ChristopherA.Klebanoffetal.NatureReviewsClinicalOncology.2014淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine-activatedkillercell,LAK）細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-inducedkillercell,CIK）腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞（tumor-infiltratinglymphocyte,TIL）嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimericantigenreceptorTcell,CARTcell）

現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二癌癥疫苗和治療性抗體GeorgeJ.Weiner.Naturereviewscancer.2015治療性疫苗不同于癌癥免疫預(yù)防（cancerimmunoprevention）所用的疫苗治療性抗體可以是裸抗體或者抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drugconjugates,ADCs

）癌癥疫苗作用機(jī)制癌癥治療性抗體作用機(jī)制抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用（ADCC）補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用（CDC）現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immunecheckpointinhibitors）CTLA-4抑制劑（CTLA4inhibitor）ipilumimabtremelimumabPD-1抑制劑（PD-1inhibitor）nivolumabpembrolizumabPD-L1抑制劑（PD-L1inhibitor）atezolizumabdurvalumabavelumabLeeS.Schwartzberg.Post-ASCOImmunotherapyHighlights現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二免疫聯(lián)合治療（Immunecombinationtherapy）I-O聯(lián)合抗VEGF抗體，抗血管生成小分子抑制劑、EGFRTKI免疫聯(lián)合立體定向放療（immunotherapyandstereotacticablativeradiotherapy,ISABR）Ipilimumab+nivolumabTremelimumab+durvalumabEnhanceT-cellstimulation(vaccines)Newagents(eg,anti–NK-R,

checkpointinhibitors)抑制VEGF/VEGFR通路可抑制調(diào)節(jié)T細(xì)胞，免疫抑制細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞等功能。釋放抗原放療破壞腫瘤基質(zhì)，能夠增強(qiáng)免疫識(shí)別。產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)

（abscopaleffect）化療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡，釋放腫瘤抗原化療干擾腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制聯(lián)合順鉑、奧沙利鉑等多種化療藥物現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二免疫治療的反應(yīng)模式Weeks-12-8-40481216202430323640100%80%60%40%20%0%120%140%160%180%200%220%超進(jìn)展Hyperprogression原發(fā)性抵抗（耐藥）Primaryresistance適應(yīng)性抵抗（耐藥）Adaptiveresistance假性進(jìn)展Pseudoprogression獲得性抵抗（耐藥））AcquiredresistanceLong-termresponseAdaptedfromWolchokJD,etal.ClinCancerRes.2009Tumorburden現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二免疫治療的評(píng)價(jià)和毒副反應(yīng)iRECIST基于免疫治療的實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECISTforimmune-basedtherapeutics,iRECIST2013iRC2017iRECIST2009RECIST靶病灶直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶≥4周間隔的連續(xù)兩次觀察下腫瘤負(fù)荷較最低值增加≥25%（在任意時(shí)間點(diǎn)）SLD較基線或最低值增加≥20%；最佳緩解可能在多次評(píng)價(jià)PD之后出現(xiàn)；只計(jì)算基線可測(cè)量病灶。第1次記錄PD后≥4周進(jìn)行確認(rèn)。RECISTCRPRSDPDiRECISTiCRiPRiSDiCPDiUPDMazieresJ,etal.ASCO2016Abstract9032.免疫治療相關(guān)的毒副反應(yīng)（immune-relatedadverseeffects,irAE）現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二免疫治療的評(píng)價(jià)治療前后脈管及基因檢測(cè)

DCE-MRI（密度增強(qiáng)磁共振成像）監(jiān)測(cè)腫瘤和分?jǐn)?shù)血容量(FBV)計(jì)算出容量轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(KTRANS)、增強(qiáng)分?jǐn)?shù)(EF)、KEF[KTRANS*EF/100]的中位值收集CTDNA，并通過(guò)DDPCR對(duì)基因突變進(jìn)行檢測(cè)現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二腫瘤突變負(fù)荷（tumormutationburden,TMB；tumormutationload,TML）新抗原（neoantigen）微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatelliteinstability,MSI）錯(cuò)配修復(fù)（mismatchrepair）免疫治療效果預(yù)測(cè)一、遺傳學(xué)標(biāo)記下一代基因測(cè)序（NGS）全基因組測(cè)序（WGS）全外顯子測(cè)序（WES）驅(qū)動(dòng)基因（Drivergene）錯(cuò)配修復(fù)基因（mismatchrepairgene），包括MLH1、MSH2、PMS1、PMS2突變組學(xué)（mutanome）突變負(fù)荷（TMB）新抗原（neoantigen）dMMRpMMRMSI-HMSI-LTMB-HTMB-L檢測(cè)評(píng)價(jià)分析現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二二、腸道微生物群含有特定微生物群（micrpbiota，microbiome），如有脆弱類(lèi)桿菌、雙歧桿菌、厚壁桿菌的患者接受免疫治療效果較好抗生素（antibiotics）可破壞免疫單抗的抗腫瘤效應(yīng)微生物群調(diào)節(jié)治療，包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）糞便移植（fecaltransplant）或具有協(xié)同抗腫瘤作用VétizouM,etal.Science.2015;SivanA,etal.Science.2015;ChaputN,etal.AnnOncol.2017現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二三、免疫表型（immunephenotypes）免疫表型評(píng)分（immunophenoscore）：基于腫瘤免疫重要的成份表達(dá)情況進(jìn)行打分，包括MHC分子、免疫調(diào)節(jié)因子、效應(yīng)細(xì)胞和抑制性細(xì)胞免疫表型圖immunophenogramPD-1抗體有反應(yīng)CharoentongP,etal.CellRep.2017Jan3;18:248-262.PD-1抗體無(wú)反應(yīng)coldtumorhottumor現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二目錄第一部分免疫治療概述第二部分腫瘤免疫治療新進(jìn)展第三部分腫瘤免疫治療的冷靜思考

現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二熱點(diǎn)中的冷靜思考2413

聯(lián)合治療，如何聯(lián)合?

腫瘤微環(huán)境的影響力有多大?毒副反應(yīng)的本質(zhì)?免疫治療的可及性？現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二聯(lián)合治療，如何聯(lián)合?現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二GainorJF,etal.JClinOncol2016.研究人群設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)ClinicalTIDCheckMate026PD-L1陽(yáng)性NSCLCNivolumabvs.鉑類(lèi)兩藥化療PFSNCT02041533CheckMate227PD-L1陽(yáng)性及PD-L1陰性NSCLC隊(duì)列PD-L1陽(yáng)性隊(duì)列：Nivolumabvs.nivolumab+ipilimumabvs.鉑類(lèi)兩藥化療PD-L1陰性隊(duì)列：Nivolumab+ipilimumabvs.nivolumab+鉑類(lèi)兩藥化療vs.鉑類(lèi)兩藥化療OS，PFSNCT02477826KEYNOTE024PD-L1陽(yáng)性NSCLCPembrolizumabvs.鉑類(lèi)兩藥化療PFSNCT02142738KEYNOTE042PD-L1陽(yáng)性NSCLCPembrolizumabvs.鉑類(lèi)兩藥化療OSNCT02220894KEYNOTE189NSCLC非鱗癌鉑類(lèi)-培美曲賽±PembrolizumabPFSNCT02578680IMpower110PD-L1陽(yáng)性NSCLC非鱗癌Atezolizumabvs.鉑類(lèi)+培美曲賽PFSNCT02409342IMpower111PD-L1陽(yáng)性NSCLC鱗癌Atezolizumabvs.鉑類(lèi)+吉西他濱PFSNCT02409355IMpower130NSCLC非鱗癌Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇vs.卡鉑+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367781IMpower131NSCLC鱗癌Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇vs.Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇vs.卡鉑+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367794IMpower150NSCLC非鱗癌Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗vs.卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗PFSNCT02366143MYSTICNSCLCDurvalumabvs.durvalumab+tremelimumabvs.鉑類(lèi)兩藥化療PFSNCT02453282NEPTUNENSCLCDurvalumab+tremelimumabvs.鉑類(lèi)兩藥化療OSNCT02542293進(jìn)行中的抗PD-1/PD-L1一線治療臨床研究“metoo”toomuch現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二NIVOLU+IPILIMU

PD-1抑制單抗CTLA-4抑制單抗

BMS

入組的77例患者均為未經(jīng)過(guò)化療的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者，因此相當(dāng)于評(píng)估了OPDIVO聯(lián)合YERVOY在晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療中的療效。CheckMate–012研究結(jié)果重磅炸彈！現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二聯(lián)合增效1.SAMIRN.KHLEIF

CLINICALCANCERRESEARCH

20172.BERNARDA.FOXCANCERIMMUNOLOGY

RESEARCH2017

OX40抗體和PD-1抑制劑聯(lián)用降低了OX40抗體的作用，并導(dǎo)致了小鼠的腫瘤治療效果不佳?！佻F(xiàn)在是34頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二OX40+PD-1(delay)：在兩種腫瘤模型中，先用OX40抗體，然后使用PD-1抑制劑的順序治療顯著改善了聯(lián)合用藥的療效，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展延遲?，F(xiàn)在是35頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二該項(xiàng)研究結(jié)果突出了聯(lián)合免疫療法優(yōu)化療效的時(shí)機(jī)的重要性，并提出了在免疫療法聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)中需要進(jìn)行先后順序的測(cè)試。

BernardA.FoxCancerImmunology

Research2017

現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二至2017年8月底PFSOSMYSTIC

III期臨床試驗(yàn)

IMvigor211臨床研究中

pem在復(fù)發(fā)頭頸部鱗癌的III期臨床研究

durva、durva+tremevs含鉑化療方案NSCLCatezoVS化療局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二目前腫瘤免疫治療的真實(shí)有效率約為20-40％

未知及未解決的問(wèn)題依然很多！現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二腫瘤微環(huán)境的影響力有多大?

現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二根據(jù)相關(guān)的T細(xì)胞類(lèi)型可將大腸癌分為三種類(lèi)型免疫“荒漠”(COLDTUMOR)CD8+T細(xì)胞在腫瘤及其周邊缺失增加抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量或增加抗原遞程免疫排斥CD8+T細(xì)胞積聚但并未有效浸潤(rùn)使T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生關(guān)聯(lián)炎癥性（HOTTUMOR）CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，但為非功能性加速T細(xì)胞應(yīng)答或解除T細(xì)胞應(yīng)答抑制大部分mCRC腫瘤無(wú)T細(xì)胞

?對(duì)PD-L1/PD-1通路抑制劑單獨(dú)治療無(wú)響應(yīng)MSI-高

(5%)MSS更可能對(duì)單獨(dú)PD-L1/PD-1通路抑制劑治療有響應(yīng)KimandChen.AnnOncol2016

Hegdeetal.ClinCancerRes2016現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二如何治療其他95%的MSS型CRC腫瘤：

聯(lián)合策略我們是否能將非炎癥性腫瘤轉(zhuǎn)化