血液凈化中的抗凝問題詳解演示文稿

血液凈化中的抗凝問題詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有44頁\編輯于星期二（優(yōu)選）血液凈化中的抗凝問題現(xiàn)在是2頁\一共有44頁\編輯于星期二指南--無出血傾向患者HD抗凝無出血傾向患者透析抗凝可采用普通肝素或低分子量肝素。（證據(jù)水平：A級）與普通肝素比較，低分子肝素更安全（證據(jù)水平：A級）、便于使用（證據(jù)水平：C級）且治療效果相當(dāng)（證據(jù)水平：A級）低分子肝素其他優(yōu)點(diǎn)包括：改善脂質(zhì)代謝（證據(jù)水平：B級）、減少高鉀血癥（證據(jù)水平：B級）和減少透析失血（證據(jù)水平：C級）現(xiàn)在是3頁\一共有44頁\編輯于星期二指南--出血傾向患者HD抗凝出血傾向患者應(yīng)避免全身肝素化抗凝，可使用無肝素治療并定時生理鹽水沖洗管路/濾器或采用局部枸櫞酸抗凝。因增加透析后出血危險，不推薦局部肝素化抗凝。（證據(jù)水平：A級）現(xiàn)在是4頁\一共有44頁\編輯于星期二指南--肝素誘導(dǎo)血小板減少癥HIT患者可采用水蛭素、枸櫞酸或肝素類似物抗凝。（證據(jù)水平：A級）現(xiàn)在是5頁\一共有44頁\編輯于星期二指南--肝素副作用如在維持性血液透析治療過程中出現(xiàn)普通肝素相關(guān)副作用，應(yīng)盡量避免繼續(xù)使用普通肝素抗凝（證據(jù)水平：B級）現(xiàn)在是6頁\一共有44頁\編輯于星期二肝素過敏反應(yīng)及并發(fā)癥

肝素過敏反應(yīng)：心動過緩、呼吸困難、顏面潮紅、皮疹肝素并發(fā)癥：血脂升高、血小板減少、瘙癢、低血鉀、出血現(xiàn)在是7頁\一共有44頁\編輯于星期二正常止血機(jī)能兩個方面四個因素凝血機(jī)制抗凝機(jī)制血管壁（vesselwall）血小板（platelet）凝血系統(tǒng)（coagulationsystem）抗凝及纖溶系統(tǒng)（anticoagulationandfibrinolytic）凝血與抗凝機(jī)制的病生基礎(chǔ)現(xiàn)在是8頁\一共有44頁\編輯于星期二體外循環(huán)與凝血體外循環(huán)裝置（穿刺針、靜脈內(nèi)插管、導(dǎo)管、透析膜等）表面有不同的致凝血性血漿蛋白附著血小板黏附、聚集產(chǎn)生血栓素A2，激活凝血級聯(lián)反應(yīng)凝血現(xiàn)在是9頁\一共有44頁\編輯于星期二體外循環(huán)促進(jìn)凝血的因素低血容量高血細(xì)胞比容高超濾率透析通路再循環(huán)透析中血液或血液制品的輸注透析中脂肪制劑的輸注動靜脈壺-空氣暴露,氣泡形成,血液振蕩現(xiàn)在是10頁\一共有44頁\編輯于星期二透析器預(yù)沖①透析器中留有氣泡②肝素輸注管路未預(yù)沖或預(yù)沖不充分操作過程引起凝血的因素肝素應(yīng)用①首劑量不足②肝素泵設(shè)置不正確③肝素泵啟動延遲④肝素管路上的夾子未打開⑤給首劑量后全身肝素化時間不足血管通路①穿刺針或?qū)Ч芪粗恢貌患鸦蚰鹧萘坎蛔恽诖┐提樆蛑寡獛恢貌患岩鸸苈吩傺h(huán)③由于血流量不足或機(jī)器報警而頻繁中斷血流現(xiàn)在是11頁\一共有44頁\編輯于星期二現(xiàn)在是12頁\一共有44頁\編輯于星期二理想的抗凝劑的特點(diǎn)1用量小，維持體外循環(huán)有效時間長2不影響血濾器膜的生物相容性3抗血栓作用強(qiáng)4出血危險小5藥物作用時間短，且局限于濾器內(nèi)6監(jiān)測簡便易行，適合床邊使用7長期使用無全身副作用8可有相應(yīng)的拮抗藥現(xiàn)在是13頁\一共有44頁\編輯于星期二各種抗凝法的比較方法優(yōu)點(diǎn)問題功效監(jiān)測全身

普通肝素低分子肝素抗凝良好降低血小板減少癥出血、血小板減少出血良好良好PTT∕ACTAnti-Xaactivity局部肝素化+魚精蛋白中和枸櫞酸前列腺環(huán)素+（低劑量肝素）減少出血出血危險最少降低出血危險過敏反應(yīng)、不可靠代謝失調(diào)、需特殊透析液嚴(yán)重高血壓良好特好不足PTT∕ACTPTT∕ACTThrombelastpgraph無肝素鹽水沖洗無出血危險濾過膜凝血不足

～現(xiàn)在是14頁\一共有44頁\編輯于星期二肝素從牛肺或豬腸粘膜中提取的一組分子量不一的多聚陰離子酸性粘多糖混合物與內(nèi)皮細(xì)胞、噬細(xì)胞和血漿蛋白相結(jié)合半衰期37±8min，透析患者60-90min現(xiàn)在是15頁\一共有44頁\編輯于星期二肝素抗凝法全身肝素化法小劑量肝素法邊緣肝素化法低分子肝素化法體外肝素化法無肝素透析現(xiàn)在是16頁\一共有44頁\編輯于星期二一、全身肝素化法首量，從靜脈端注入體內(nèi)追加量5-10mg/h監(jiān)測APTT透析結(jié)束前30-60min停止使用過量時魚精蛋白中和缺點(diǎn)---出血、藥動學(xué)多變、PLT減少 現(xiàn)在是17頁\一共有44頁\編輯于星期二二、小劑量肝素化法透析開始負(fù)荷量隨后0.2mg/（hKg）連續(xù)注入，直至血液透析結(jié)束出血危險性低于全身肝素化 現(xiàn)在是18頁\一共有44頁\編輯于星期二三、邊緣肝素化法首量，從靜脈端注入體內(nèi)自動注射泵5-7mg/h保持凝血時間30min以上，或APTT100s左右現(xiàn)在是19頁\一共有44頁\編輯于星期二四、低分子肝素化法

ERA-EDTA（歐洲腎臟協(xié)會-歐洲血透和移植協(xié)會）指南明確指出:

“LMWH安全性良好、療效可靠、使用方便，LMWH比普通肝素更適宜血透”現(xiàn)在是20頁\一共有44頁\編輯于星期二

肝素和LMWH的抗凝機(jī)制肝素是通過凝血過程的多個環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用LMWH的抗Ⅹa活性僅占其藥理作用的20％-30％70％-80％的藥理作用為非AT-Ⅲ的介導(dǎo)作用，如調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞、釋放內(nèi)源性組織因子途徑抑制物(TFPI)和組織型纖維溶解酶原激活劑(t-PA)等現(xiàn)在是21頁\一共有44頁\編輯于星期二LMWH藥代動力學(xué)和藥理作用

平均4000—8000道爾頓為標(biāo)準(zhǔn)制備每一種LMWH之間都存在分子量及結(jié)構(gòu)的差異每一種LMWH都具有其個體特征以及劑量、時間依賴性的抗血栓、抗凝作用和出血的副作用

現(xiàn)在是22頁\一共有44頁\編輯于星期二LMWH藥代動力學(xué)和藥理作用與血漿蛋白，清除慢，屬于非劑量依賴性清除半衰期長，一次給藥基本可滿足透析要求抗栓作用明顯強(qiáng)于抗凝作用，一般抗Xa與抗Ⅱa的比例為2-4:1；故出血的危險性減小

現(xiàn)在是23頁\一共有44頁\編輯于星期二LMWH具有明顯的抗血栓作用

與AT-Ⅲ結(jié)合后只抑制Ⅹa因子與Ⅹa因子前凝血酶原復(fù)合物的磷脂結(jié)合后，對Ⅹa因子的抑制增強(qiáng)LMWH能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放TFPI、t-PA

現(xiàn)在是24頁\一共有44頁\編輯于星期二LWMH對魚精蛋白的中和指數(shù)

LMWH在藥物過量時引起的凝血時間延長也可以被魚精蛋白中和，但只能中和抗Ⅹa因子活性的25％-50％，而且每一種LMWH都有其特定的魚精蛋白中和指數(shù)

LMWH抗Ⅹa：抗Ⅱa分子量（道爾頓）半衰期（分）規(guī)格魚精蛋白中和指數(shù)克賽希弗全法安明速碧林4：12：12：13.2：14200（3500-5500）4500（3300-6000）5000（2000-9000）4500（2000-8000）180-240360119-139132-1624000IU/0.4ml3200IU/0.3ml4250IU/0.4ml6400IU/0.6ml2500IU/0.2ml5000IU/0.2ml7000IU/0.3ml3075IU/0.3ml4100IU/0.4ml6150IU/0.6ml40mg18mg24mg36mg25mg50mg75mg18mg24mg36mg現(xiàn)在是25頁\一共有44頁\編輯于星期二給藥方法

一次給予即在血液透析開始前由動脈端或靜脈端一次性注射LMWH需要量分次給予是在透析開始前由動脈端或靜脈端給予一個首次量，再靜脈連續(xù)輸注所需的維持量有出血傾向的患者最好分次給藥，以保持抗Ⅹa活性和APTT的穩(wěn)定現(xiàn)在是26頁\一共有44頁\編輯于星期二給藥劑量出血風(fēng)險低首量3000-4000u維持量750u/h或單次首量5000u，不追加現(xiàn)在是27頁\一共有44頁\編輯于星期二普通肝素的缺點(diǎn)低分子肝素優(yōu)點(diǎn)易引起出血并發(fā)癥相對生物半衰期短可引起骨質(zhì)疏松：抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收影響脂質(zhì)代謝干擾血小板功能不易引起出血并發(fā)癥相對生物半衰期長引起骨質(zhì)疏松的副作用較小具有良性降脂作用細(xì)胞保護(hù)作用對血小板影響小現(xiàn)在是28頁\一共有44頁\編輯于星期二五、體外肝素化法圍手術(shù)期、輕度出血、心包炎透析器前輸入肝素，劑量5-50u/kg/h透析器后輸入魚精蛋白拮抗(0.75~1.5)體外循環(huán)凝血時間延長30min，APTT、WBPTT延長50~80%體內(nèi)凝血時間：不延長現(xiàn)在是29頁\一共有44頁\編輯于星期二六、無肝素透析含肝素5000u/L的生理鹽水預(yù)沖透析器及管路10-15min血流量保持在250-300ml/min每隔15-30min用100-200ml生理鹽水沖洗透析器，同時關(guān)閉血液通路，提高跨膜壓HD中避免血液管道中輸血現(xiàn)在是30頁\一共有44頁\編輯于星期二①心包炎②近期外科手術(shù)，有出血風(fēng)險③凝血系統(tǒng)疾?、苎“鍦p少⑤顱內(nèi)出血⑥活動性出血無肝素透析適應(yīng)癥現(xiàn)在是31頁\一共有44頁\編輯于星期二

局部枸櫞酸鹽抗凝法

（Regionalcitrateanticoogulation）

鈣離子是凝血因子4，為內(nèi)外緣性凝血所必須。枸櫞酸可以螯合離子鈣，離子鈣降至0.35mmol/l以下，可發(fā)揮抗凝作用。進(jìn)入體內(nèi)的枸櫞酸鈣經(jīng)代謝，部分鈣可釋放入血。枸櫞酸鹽在肝、腎、肌細(xì)胞內(nèi)代謝，產(chǎn)生枸櫞酸與碳酸氫根。另有部分可經(jīng)血液凈化濾器排出。多用于重癥血液凈化患者，既避免了肝素的副作用，也不增加濾器凝血的機(jī)率?，F(xiàn)在是32頁\一共有44頁\編輯于星期二

RCA輸注方法從動脈端輸入枸櫞酸鈉(速率約3%～7%的血流量)，或按濃度配入置換液制成含枸櫞酸的前稀釋置換液。從靜脈回心端以氯化鈣或葡萄糖酸鈣補(bǔ)入，或配制含鈣透析液，或按一定鈣/鎂濃度隨后稀釋液置換液輸入?，F(xiàn)在是33頁\一共有44頁\編輯于星期二

肝素抗凝與RCA抗凝方法中濾器使用壽命的比較

現(xiàn)在是34頁\一共有44頁\編輯于星期二DTI，抗凝的新思路現(xiàn)在是35頁\一共有44頁\編輯于星期二

直接凝血酶抑制劑

Direct-actingthrombininhibitor，DTI直接凝血酶抑制劑，比如：重組水蛭素（Recombinanthirudin）、阿加曲班（Argatroban）等。現(xiàn)在是36頁\一共有44頁\編輯于星期二重組水蛭素

（recombinant-hirudin）分子量6980d，半衰期60-100min，無尿患者延長至50小時。能夠不可逆的抑制游離或結(jié)合的凝血酶，與肝素/PF4無交叉反應(yīng)?，F(xiàn)在是37頁\一共有44頁\編輯于星期二ComparisonofaPTTandEcarinClottingTimeforMonitoringofr-HirudinTherapyInpatientsreceivingCVVHDFwithoneoftwodifferentdosesofr-hirudin(1mg/hrversus2mg/hr),therewasnodifferenceinaPTT(p<0.77)butasignificantdifferenceinECT(p<0.001).Thecorrelationbetweenr-hirudindoseandECTwasr=0.654(p<0.0001).r-HirudinwassafeandeffectiveECTseemstobesuperiortoaPTTformonitoringr-hirudintherapybecauseitcorrelatesbetterwiththeconcentrationsofr-hirudin.

IntensiveCareMed

January2002vol.17no.134-40現(xiàn)在是38頁\一共有44頁\編輯于星期二比伐盧定（bivahirudin）水蛭素衍生物片斷，分子量2180d，半衰期25min。2000年獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。無論凝血酶處于血液循環(huán)中還是已與血栓結(jié)合，本品均可與其催化位點(diǎn)和陰離子結(jié)合位點(diǎn)（底物識別位點(diǎn)）發(fā)生特異性結(jié)合，從而直接抑制凝血酶的活性。但凝血酶又可使本品失活，故反應(yīng)是短暫可逆的。免疫原性較小?，F(xiàn)在是39頁\一共有44頁\編輯于星期二阿加曲班（argatroban）阿加曲班是由L一精氨酸衍化而成的小分子化合物，結(jié)構(gòu)式包含精氨酸、哌啶、喹啉的三腳架結(jié)構(gòu)。與凝血酶的活性部位呈立體性結(jié)合，快速、選擇性、可逆性的阻斷凝血酶的催化位點(diǎn)及非極性區(qū)，從而抑制凝血酶導(dǎo)致纖維蛋白生成、血小板聚集以及血管收縮?，F(xiàn)在是40頁\一共有44頁\編輯于星期二阿加曲班（argatroban）阿加曲班80年代最早在日本使用，2004年獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為HITTS治療的首選。諾保思泰（進(jìn)口）、達(dá)貝（國產(chǎn)）均屬此類藥品。由肝代謝，半衰期大約在l8～40min之間。不論有無負(fù)荷劑量，阿加曲班對APTT和ACT呈現(xiàn)劑量、濃度依賴性影響。實(shí)現(xiàn)短暫效應(yīng)，達(dá)峰時間1～3h。停用后APTT和ACT的值迅速回到基礎(chǔ)值。

SusanM在2008年Anticoagulationinacutebloodpurificationforacuterenalfailureincriticalcare（65adult）

Thisexperiencesuggeststhatargatrobanadministeredatapproximately1μg/kg/minprovidesadequatelevelsofanticoagulationinmanyintensivecareunitpatientswithsuspectedorpreviousheparin-inducedthrombocytopenia.Reduceddosesareneededwhenheartfailureormultipleorgansystemfailureispresent.