縮合反應(yīng)43課件

思考題（一）藥物或藥物中間體中間體合成題（二）填空題4/10/202314.3亞甲基化反應(yīng)4.3.1羰基烯化反應(yīng)(Wittig反應(yīng)，實(shí)質(zhì)是制備烯鍵化合物)藥物合成基礎(chǔ)

第四章

縮合反應(yīng)

4.3亞甲基化反應(yīng)醛或酮與含磷試劑(烴代亞甲基三苯膦)反應(yīng)，醛或酮中羰基的氧原子被亞甲基(或取代亞甲基)所取代，生成相應(yīng)的烯類化合物及氧化三本膦，此類反應(yīng)成為羰基烯化反應(yīng)，又稱Wittig反應(yīng)。烴代亞甲基三苯膦又稱為Wittig試劑Wittig反應(yīng):4/10/20232內(nèi)翁鹽Wittig試劑的制備:反應(yīng)要求無水條件，對(duì)空氣、水都不穩(wěn)定，在合成時(shí)一般不分離，直接與醛酮反應(yīng)機(jī)理:4/10/20233表1.Wittig反應(yīng)立體選擇性參考表反應(yīng)條件穩(wěn)定的活性較小的試劑不穩(wěn)定的活性較大的試劑極性溶劑無質(zhì)子選擇性差，但以(E)式為主選擇性差有質(zhì)子生成(Z)式異構(gòu)體的選擇性增加生成(E)式異構(gòu)體的選擇性增加非極性溶劑無鹽高度選擇性，(E)式占優(yōu)勢(shì)高度選擇性，(Z)式占優(yōu)勢(shì)有鹽生成(Z)式異構(gòu)體的選擇性增加生成(E)式異構(gòu)體的選擇性增加4/10/20235考題4/10/20236應(yīng)用Wittig反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)：1).生成的烯鍵處于原來的位置，一般不發(fā)生異構(gòu)化，可以制得能量上不利的環(huán)雙鍵化合物2).反應(yīng)條件比較溫和，收率高3).能改變反應(yīng)試劑和條件，立體選擇性地合成一定構(gòu)型的產(chǎn)物(Z或E型)4).與,-不飽和羰基化合物反應(yīng)時(shí)，不發(fā)生1，4加成，雙鍵位置固定，利用此特性可合成許多共軛多烯化合物5).應(yīng)用面廣，具有各種不同取代基地羰基化合物均可作為反應(yīng)物位阻大定向合成4/10/20237可見Wittig試劑應(yīng)用廣泛4/10/20239由于Wittig反應(yīng)的廣泛應(yīng)用而發(fā)展迅速，改良方法較多，可用膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺等代替ylide.Horner反應(yīng):【HWE(Hornor-Wadsworth-Emmons)【Hornor-Wittig】膦酸酯與醛酮類化合物在堿存在下生成烯烴的反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理與Wittig反應(yīng)相似常用的堿：NaNH2,NaNH2,t-C4H9K,C6H5K,NaH,n-C4H9Li…常用的溶劑：二氧六環(huán),1,2-二甲氧基乙烷,DMF,THF…4/10/202310膦酸酯的制備與反應(yīng)機(jī)理:HWE反應(yīng)通常以NaH為堿，乙二醇二甲醚(DME)或THF為溶劑4/10/202311應(yīng)用Horner反應(yīng)(與Wittig反應(yīng)比較)的優(yōu)點(diǎn)：4).膦酸酯制備容易，且比膦內(nèi)翁鹽價(jià)廉1).膦酸酯類試劑較Wittig試劑反應(yīng)性強(qiáng)。2).產(chǎn)物容易分離。反應(yīng)結(jié)束后膦酸酯形成水溶性的磷酸鹽，易與產(chǎn)物烯烴分離，而Wiitig反應(yīng)產(chǎn)物分離較難3).立體選擇性高，產(chǎn)物主要為E型4/10/2023134.3.2羰基－位亞甲基化反應(yīng)4.3.2.1活性亞甲基化合物的亞甲基化反應(yīng)(Knoevenagel反應(yīng))凡是含有活性亞甲基的化合物(如丙二酸酯等)在氨、胺或其羧酸鹽的催化下，與醛酮發(fā)生縮合、脫水二得到,－不飽和化合物的反應(yīng)。Knoevenagel反應(yīng)X,Y吸電子能力強(qiáng)，活性越大Catalysts:哌啶、哌啶、二乙胺......4/10/202314涉及兩種機(jī)理：一是羰基化合物在伯胺、仲胺或銨鹽的催化下烯醇亞胺過渡態(tài)，然后與活性亞甲基負(fù)離子加成4/10/2023154.3.2.2丁二酸酯及其衍生化合物的亞甲基化反應(yīng)(Stobbe反應(yīng))丁二酸酯或－烴基取代的丁二酸酯衍生物的亞甲基在堿的存在下與羰基化合物進(jìn)行縮合而得－烴基亞甲基丁二酸單酯的反應(yīng)稱為Stobbe反應(yīng)。Stobbe反應(yīng)：常用堿為醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、三苯甲烷鈉...4/10/202317如果R1＝R2，則得唯一產(chǎn)物；如果R1＝R2，則得Z、E型產(chǎn)品例子見p216-2174/10/2023184.3.2.3脂肪酸酐的亞甲基化反應(yīng)(Perkin反應(yīng))Perkin反應(yīng):芳香醛和脂肪酸酐在相應(yīng)的脂肪酸鹽的催化下縮合，生成-芳基丙烯酸類化合物的反應(yīng)稱為Perkin反應(yīng)。該反應(yīng)的實(shí)質(zhì)是酸酐的亞甲基與醛進(jìn)行羥醛縮合構(gòu)型取決于R的大小例子見p2184/10/2023194.3.3有機(jī)金屬化合物的亞甲基化反應(yīng)具有－活性氫的化合物有機(jī)金屬試劑作用，生成相應(yīng)的活性大的碳負(fù)離子，能與羰基化合物縮合生成烯烴或,-不飽和化合物，及亞甲基類化合物4/10/2023214.4,-環(huán)氧烷基化反應(yīng)(Darzens縮合)醛或酮與-鹵代酸酯在堿作用下縮合生成,-環(huán)氧羧酸酯的反應(yīng)稱為Darzens縮合。即在醛或酮的羰基上發(fā)生,-環(huán)氧烷基化反應(yīng)例子見書P220－2224/10/2023224.5環(huán)加成反應(yīng)

環(huán)加成反應(yīng)：兩種或兩種以上的不飽和化合物通過鍵的破裂，相互以鍵結(jié)合成環(huán)狀化合物的反應(yīng)。成環(huán)過程中既物分子消除，也無鍵的斷裂，而鍵的數(shù)目有所增加(大多數(shù)反應(yīng)中形成兩個(gè)新的鍵)，加成物的組成是反應(yīng)物的總和。

環(huán)加成反應(yīng)的分類：[4＋2]環(huán)加成Diels-alder反應(yīng)1,3-偶極環(huán)加成4/10/202323低溫內(nèi)向加成高溫外向加成順式加成其它見書P224－2264/10/2023254.5.21,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)：是1,3-偶極體系和親偶極體系環(huán)加成形成五元環(huán)的反應(yīng)4/10/2023264.5.3烯烴的環(huán)加成反應(yīng)4/10/2023294.5.4碳烯及氮烯對(duì)不飽和鍵的環(huán)加成反應(yīng)碳烯是電中性的二價(jià)碳中間體，具有兩個(gè)未成對(duì)電子，如兩個(gè)價(jià)