藥物的分布課件

第四章藥物的分布

教學(xué)內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)影響分布的因素第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第五節(jié)藥物在紅細(xì)胞內(nèi)的分布第六節(jié)藥物的胎兒內(nèi)分布第七節(jié)藥物的脂肪組織分布第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計

末端帶羧基的磷脂酰乙醇胺衍生物摻入脂質(zhì)體中制成長循環(huán)脂質(zhì)體，再通過羧基酯化作用，將膀胱癌單抗共價連接到脂質(zhì)體表面制成免疫脂質(zhì)體。體外靶細(xì)胞殺傷活性檢測和小鼠組織分布實驗表明多柔比星免疫脂質(zhì)體有選擇殺傷靶細(xì)胞能力，血中滯留時間延長并減少在肝、脾聚集。合成含有葉酸–PEG–DSPE（二硬脂酸磷脂酰乙醇胺）的脂質(zhì)體，體外分別用含高密度葉酸受體的鼠肺癌細(xì)胞和含低密度葉酸受體的人表皮癌細(xì)胞研究，結(jié)果表明葉酸修飾脂質(zhì)體顯著增加了對富含葉酸受體的腫瘤細(xì)胞結(jié)合力。問題：1.藥物制成不同載藥微粒后，分布過程發(fā)生何變化？2.微粒載藥系統(tǒng)為什么會出現(xiàn)靶向性？第一節(jié)概述藥物的分布(distribution)藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細(xì)胞的轉(zhuǎn)運過程。第一節(jié)概述藥物進(jìn)入體內(nèi)后，受藥物理化性質(zhì)及生理因素影響，在體內(nèi)分布不均。藥物在體內(nèi)分布與有效性、安全性、靶向性有關(guān)。如：孕婦用黃連素注射劑，引起胎兒大腦發(fā)肓障礙。(一)組織分布與藥效藥物到達(dá)作用部位后，與靶組織受體進(jìn)行特異性結(jié)合（藥理效應(yīng)）；藥物可與組織細(xì)胞內(nèi)高分子物質(zhì)、脂肪成分產(chǎn)生非特異性結(jié)合（局部滯留作用）；

1.分布特征分布影響作用起效時間、持續(xù)時間和作用強度；2.藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運基本過程藥物與血漿蛋白結(jié)合達(dá)到平衡；游離藥物透過毛細(xì)血管壁；透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。進(jìn)入細(xì)胞間液，與組織蛋白達(dá)到平衡；3.藥物在體內(nèi)分布過程和藥效的關(guān)系二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)1.與組織親和力（結(jié)構(gòu)差異）戊巴比妥和硫噴妥：硫噴妥對組織親和力較大，易過血腦屏障，起效迅速，作用為何短暫呢？2.異構(gòu)體（構(gòu)型差異）布洛芬、環(huán)己烯巴比妥2.蓄積原因或機(jī)理

(1)藥物由主動轉(zhuǎn)運、促進(jìn)擴(kuò)散、吞噬轉(zhuǎn)運方式為單向進(jìn)入組織，與組織有特殊親和性；(4)與組織產(chǎn)生化學(xué)性、不可逆結(jié)合或疏水性結(jié)合而被攝入組織成份中。(2)藥物進(jìn)入組織后，被酶類代謝，代謝物極性變大，不易透過細(xì)胞膜離開組織或排出；(3)細(xì)胞內(nèi)外介質(zhì)PH明顯改變，細(xì)胞內(nèi)藥物離子化率增高，不易透過細(xì)胞膜離開組織，不易排出。3.蓄積結(jié)果⑴蓄積在靶器官可達(dá)滿意療效；⑵脂肪及其它組織中起貯庫作用，藥效延長；⑶蓄積藥物毒性大并量多時長，對機(jī)體造成嚴(yán)重危害。許多藥物在體內(nèi)大量蓄積的組織往往不是發(fā)揮療效場所。四、表觀分布容積

apparentvolumeofdistribution1.定義在假設(shè)藥物充分分布前提下，體內(nèi)藥物按照血中濃度分布時所需體液體積。

V=D/C

D為給藥劑量，C為血藥濃度單位：L或L/Kg無生理意義，藥物分布的特征參數(shù)，評價藥物分布程度。藥物不與血漿或組織蛋白結(jié)合，接近真實分布容積3.意義伊文思蘭－－－血漿容積溴離子－－－－細(xì)胞外液容積安替比林－－－體液總?cè)莘e藥物與血漿或組織蛋白結(jié)合時C血﹥C組時：藥物主要與血漿蛋白結(jié)合V﹤真實分布容積C血﹤C組時：藥物較多分布在組織中V﹥真實分布容積一些藥物在正常人體內(nèi)的表觀分布容積（V）第二節(jié)影響分布的因素鎮(zhèn)靜催眠藥物戊巴比妥與硫噴妥鈉結(jié)構(gòu)類似，當(dāng)2–位氧原子被硫原子取代后，硫噴妥鈉脂溶性明顯增強，給藥后易透過血腦屏障迅速分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用。問題：1、兩藥物結(jié)構(gòu)類似，為何硫噴妥鈉可用于誘導(dǎo)麻醉？2、影響藥物分布因素有哪些？第二節(jié)影響分布的因素一、血液循環(huán)與血管透過性的影響二、藥物血漿蛋白結(jié)合率的影響三、藥物理化性質(zhì)的影響四、藥物與組織親和力的影響五、藥物相互作用對分布的影響一、血液循環(huán)與血管透過性的影響

1.藥物穿過毛細(xì)血管壁速度主要取決于血液循環(huán)速度及毛細(xì)血管通透性。(1)組織血流量（主要因素）：組織血流量大，藥物向組織轉(zhuǎn)運速度快。(2)組織細(xì)胞膜透過性：血中藥物從毛細(xì)管滲出進(jìn)入組織細(xì)胞途徑（類脂途徑和膜孔途徑）。

白蛋白(albumin)

α1－酸性糖蛋白（AGP）脂蛋白(lipoproteins)2.常見的結(jié)合蛋白3.血漿蛋白結(jié)合特點轉(zhuǎn)運速度取決于血中游離型藥物濃度蛋白結(jié)合的可逆性蛋白結(jié)合的飽和性蛋白結(jié)合的競爭性置換現(xiàn)象蛋白結(jié)合可作為藥物貯庫肝臟疾病或體內(nèi)蛋白質(zhì)總濃度降低，則結(jié)合率降低。

（三）影響蛋白結(jié)合因素1藥物理化性質(zhì)2給藥劑量3藥物蛋白親合力4藥物相互作用5動物差異6性別差異7生理病理狀態(tài)三、藥物理化性質(zhì)對分布的影響1.藥物轉(zhuǎn)運方式藥物由血管轉(zhuǎn)運進(jìn)入組織，需透過血管壁膜和組織細(xì)胞外膜等生物膜，以被動轉(zhuǎn)運方式為主。2.影響主要因素藥物脂溶性、分子量、解離度、血漿蛋白結(jié)合力3.制劑因素絡(luò)合、增溶、微?；⒛z體化及乳化可影響藥物分布四、藥物與組織親和力對分布的影響－不同組織對藥物親和力蛋白、脂肪、DNA、酶及粘多糖等與藥物非特異性結(jié)合，引起特征分布。－貯存方式－維持藥效－積蓄中毒五、藥物相互作用對分布的影響競爭結(jié)合作用對低分布容積和高蛋白結(jié)合率藥物影響大主要影響分布容積、半衰期、清除率、受體結(jié)合量，導(dǎo)致藥效和毒性改變一般來講，蛋白質(zhì)結(jié)合率高的藥物對置換作用敏感。

第三節(jié)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運淋巴轉(zhuǎn)運意義脂肪、蛋白質(zhì)等大分子轉(zhuǎn)運須依賴淋巴系統(tǒng)傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時，須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運可避開肝臟首過作用一、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運藥物由毛細(xì)血管到淋巴管限速因素是通透性較小毛細(xì)血管壁。藥物從毛細(xì)血管向末梢組織淋巴液轉(zhuǎn)運速度：

肝﹥腸﹥頸部﹥皮膚﹥肌肉為何淋巴液中藥物濃度常小于血漿濃度？二、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運物質(zhì)從組織液向淋巴液轉(zhuǎn)運主要取決于藥物性質(zhì)大分子物質(zhì)（大于5000）經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)運傾向強，分子量5000以下藥物主經(jīng)血液轉(zhuǎn)運脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑等載體制劑淋巴分布傾向性高不同乳劑給藥淋巴濃度以W/O/W﹥W/O﹥O/W型為序如何增加藥物淋巴轉(zhuǎn)運方法？三、藥物從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運口服或直腸給藥時，由于血流速度大于淋巴液流速，大部分直接進(jìn)入血液，98％藥物進(jìn)入血液，2％藥物進(jìn)入淋巴液，但大分子物質(zhì)，脂溶性物質(zhì)，傾向于淋巴轉(zhuǎn)運。一、血腦屏障概念腦組織對外來物質(zhì)有選擇攝取的能力稱為血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）功能在于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有穩(wěn)定化學(xué)環(huán)境第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布腦屏障生理基礎(chǔ)－神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞－無膜孔的毛細(xì)血管壁－脂質(zhì)屏障腦屏障種類：－血液－腦組織屏障－血液－腦脊液屏障－腦脊液－腦屏障二、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運藥物油水分配系數(shù)：決定性因素藥物分子大小、解離度血漿蛋白結(jié)合葡萄糖、氨基酸主動轉(zhuǎn)運三、提高藥物腦內(nèi)分布的方法1.頸動脈灌注高滲甘露醇溶液2.改造藥物結(jié)構(gòu)，增加化合物脂溶性3.制備納米粒，粒徑小于100nm，表面聚乙二醇修飾4.利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性載體，如氨基酸載體、己糖載體、單羧酸載體等，載藥微粒表面連接相應(yīng)配體。5.鼻腔途徑給藥，可繞過血腦屏障。第五節(jié)藥物在紅細(xì)胞內(nèi)的分布一、紅細(xì)胞的組成與特性二、藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運第六節(jié)藥物的胎兒內(nèi)分布在1957年沙利度胺作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市，此藥因治療妊娠嘔吐反應(yīng)療效極為顯著，銷售很好，很快有許多藥廠以“反應(yīng)停”作為商品名在全球46個國家（主在歐洲、非洲、澳洲、日本）銷售。就在上市不久1958～62年間，導(dǎo)致8000多例嬰幼兒海豹畸形，其中5000多例死亡，成為震驚藥物治療史上最悲慘事件。問題：1.妊娠期婦女用藥后，藥物可能對胎兒產(chǎn)生何影響？2.藥物如何向胎兒內(nèi)轉(zhuǎn)運？影響因素有哪些？第七節(jié)藥物的脂肪組織分布脂肪組織內(nèi)藥物分布會降低某些藥物，如農(nóng)藥、殺蟲劑等毒物，減輕機(jī)體毒性。藥物脂溶性高，利于在脂肪中分布，由于血管較少并且流速較慢，體內(nèi)脂肪有藥物貯庫作用。第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計用聚組氨酸5000/PEG2000嵌斷共聚物膠束負(fù)載多柔比星，體外實驗表明24h內(nèi)藥物釋放呈pH依賴性。藥物釋放量隨pH下降而逐漸增加，在該膠束的觸發(fā)pH6.8時發(fā)生突釋反應(yīng)。加入聚乳酸3000/PEG2000嵌斷共聚物形成混合膠束可降低觸發(fā)pH，使膠束在生理環(huán)境（pH7.4）時保持穩(wěn)定，在腫瘤部位釋藥。引入葉酸后，由于受體介導(dǎo)作用，腫瘤部位膠束攝取量加大，細(xì)胞毒性增強。藥物濃度為10μg/ml時，聚組氨酸5000/PEG2000膠束的腫瘤細(xì)胞存活率為80％；偶聯(lián)葉酸后存活率將為40％；加入25％聚乳酸3000/PEG2000再偶聯(lián)葉酸后存活率僅為16％。問題：1.此制劑設(shè)計應(yīng)用了哪些靶向給藥的方法？2.為何pH敏感性微粒可對腫瘤產(chǎn)生靶向？微粒系統(tǒng)給藥后體內(nèi)分布過程1.血液中分布并隨血液進(jìn)行全身循環(huán)2.穿過血管壁在組織間隙積聚3.通過細(xì)胞內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運4.細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中處置二、影響微粒給藥系統(tǒng)內(nèi)分布的因素（一）細(xì)胞對微粒的作用1.粒徑對分布的影響粒徑大于7μm：被最小肺血管機(jī)械地截留粒徑小于7μm：被肝和脾中單核巨噬細(xì)胞攝取粒徑小于0.2μm：大為增加進(jìn)入體循環(huán)分布量粒徑小于0.01μm：可以進(jìn)入骨髓（二）微粒的理化性質(zhì)對體內(nèi)分布的影響2.電荷對分布的影響帶正電微粒很容易被白細(xì)胞吸附和吞噬帶負(fù)電微粒由于排斥作用不易被白細(xì)胞吞噬微粒表面ζ電勢可影響其與血漿蛋白結(jié)合微粒表面負(fù)電勢絕對值越高，越易被血小板附著微粒表面電荷對藥物細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運具有重要意義（三）微粒的生物降解對體內(nèi)分布影響微粒給藥系統(tǒng)材料大都為高分子材料受各種酶催化可以發(fā)生降解反應(yīng)如：胰蛋白酶、淀粉酶等（四）病理生理狀況對分布的影響血管通透性發(fā)生改變，會影響微粒系統(tǒng)分布ERP效應(yīng)：納米粒穿透腫瘤毛細(xì)血管壁“縫隙”進(jìn)入腫瘤組織，而腫瘤組織淋巴系統(tǒng)回流不完善，造成粒子在腫瘤部位蓄積小于200nm微粒在炎癥組織部位分布明顯增加，可利用此特性研究各種抗炎藥物的微粒給藥系統(tǒng)。三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計1.根據(jù)微粒分布特性進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計2.根據(jù)微粒粒徑進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計3.對微粒進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的給藥系統(tǒng)設(shè)計4.多肽蛋白類藥物的微粒給藥系統(tǒng)設(shè)計5.根據(jù)物理化學(xué)原理的微粒給藥系統(tǒng)設(shè)計1.根據(jù)微粒分布特性進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計

銻劑與砷劑：脂質(zhì)體包裹→治療利什曼病毒性↓，療效↑阿霉素：脂質(zhì)體包裹化療，毒性↓，療效↑2.根據(jù)微粒粒徑進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計

較大微粒（12～44μm）：肺靶向分布0.5～0.7μm微粒：肝與脾靶向分布小于0.2μm微粒：減少吞噬作用，增加作用部位的分布小于0.1μm納米粒：增加腦內(nèi)轉(zhuǎn)運聚乙二醇（PEG）修飾

3.對