清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案

清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案 EL-YZ54010-01 X00，1/21清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案文件編碼：EL-YZ54010-01文件審定文件審定部門簽名日期起草人審核人審核人審核人審核人審核人批準人四川諾迪康威光制藥目 錄清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案 EL-YZ54010-01 X00，2/21概述 3目的 3適用范圍 3職責 4驗證條件 4驗證時間打算 4驗證要求及標準 2驗證明施 7驗證結果評定與結論 7擬定再驗證周期 7附件 7清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案EL-YZ54010-01 X00，3/21概述：次生產(chǎn)產(chǎn)品的殘留影響下一批次或其他品種，故必需對生產(chǎn)所用的設備進展清潔。清潔后要對該清洗方法進展取樣檢測殘留量。一般通常的取樣方法為棉簽擦拭法和淋洗法。由于我公司產(chǎn)品均為中成藥，成分簡單，無法對每一成分進展測定，所以檢測方目的：移、測試過程的考察，考察工程最低定量限、線性、綜合回收率等。適用范圍：清潔驗證取樣方法及檢驗方法。職責姓名 部門 小組職務 職責方延剛 質(zhì)量治理部

驗證工程順當實施；負責驗證數(shù)據(jù)及結果的審核；負責驗證報告的起草；負責驗證周期確實認樂元保 工程部 組員 負責組織試驗所需器具的校驗。張慧 質(zhì)量治理部

負責偏差、變更的審核，負責起草驗證方案；楊燕 質(zhì)量治理部 組員 負責幫助調(diào)查和處理驗證過程中的偏差；制備陰性樣品。負責驗證方案的實施。李 質(zhì)量治理部 陶瑤 質(zhì)量治理部

負責驗證方案的實施。負責幫助調(diào)查和處理驗證過程中的偏差。條件檢驗操作規(guī)程齊全〔記錄見附件1〕清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案 EL-YZ54010-01 X00，4/21設備相關標準操作規(guī)程齊全、用具齊全〔記錄見附件2〕檢驗、檢測儀器均已校驗〔記錄見附件3〕風險識別項目項目風險源風險發(fā)生的失敗模式風險可能導致的后果1員培訓人員未經(jīng)培訓儀器操作失當，消滅操作事故4試劑、試工具不符合要求導致驗證失敗或結果不準確。2環(huán)境環(huán)境溫濕度不符合要求影響儀器正常運行儀器運行不正常；3儀器狀態(tài)功能障礙、電源不符合損壞儀器要求實行掌握措施后風險再評估記錄〔記錄見附件4〕驗證小組人員培訓及考核記錄〔記錄見附件5〕202362日開頭至2023618驗證要求及標準嚴格依據(jù)該方案進展驗證，符合版GMP對清潔驗證的要求。驗證明施驗證前確認棉花/棉簽材質(zhì)：棉簽紫外分光光度計編號：校驗有效期□承受□不承受電子天平編號：校驗有效期□承受□不承受批號：確認人：日期：年月日復核人：8.2.檢驗方法描述日期：年月日檢測過程中成藥各組分構造中含有很強的紫外吸取官能團，如雙鍵的苯環(huán)等，清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案 EL-YZ54010-01 X00，5/21測定樣品溶液的吸取度。依據(jù)測得的吸取度來計算樣品殘留的量。200ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，混勻，得貯備液〔50μg/m。計算測定時同時進展比照品的測定，依據(jù)朗伯比爾定律，按以下公式計算：A樣C樣= × C對A對A：分別為樣品和貯備液的吸取度驗證內(nèi)容檢測方法驗證局部為了保證清洗驗證和日常清洗結果的牢靠性，故對本方/定量限、線性和范圍、周密度、回收率。其中線性和范圍、周密度和回收率工程考察合并在綜合回收率考察8.4.章節(jié)。最大吸取波長確實定取貯備液，以甲醇為空白，承受紫外分光光度儀，在400nm190nm范圍內(nèi)進展掃描，找出最適宜的最大吸取波長，并考察溶劑是否干擾。結果：最適宜的最大吸取波長為：nm8確認人： 日期：年月日復核人： 日期：年月日質(zhì)量治理部——清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證小結〔最大吸取波長質(zhì)量治理部——清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證小結〔最大吸取波長名稱偏差確實定〕無有，執(zhí)行《偏差治理規(guī)程》規(guī)定，相關記錄附報告后。建議工程組長：日期：最低檢測限/定量限25μg/ml、10μg/ml、5.0μg/ml、2.5μg/ml等，直至最低定量限。1/3的最低定量限計算。吸取度清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案EL-YZ54010-01X00，6/21吸取度5025105.02.5……最低定量限LOQ最低檢測限LOD確認人： 日期：年 月日復核人： 日期：年 月日線性和范圍(μg/ml)為橫坐標，吸取度為縱坐R2應≥0.999。吸取度R2確認人： 日期： 年 月 日復核人： 日期： 年 月 結論：名稱名稱偏差質(zhì)量治理部——清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證小結〔最低檢測限/定量限、線性和范圍〕無有，執(zhí)行《偏差治理規(guī)程》規(guī)定，相關記錄附報告后。建議工程組長：日期：清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案 EL-YZ54010-01 X00，7/21棉簽擦拭法綜合回收率驗證試驗溶液配制57描述。驗證過程B1.預備一塊平坦光滑的不銹鋼板材，尺寸為 30cm×30cm。在鋼板上劃出20cm×20cm 的區(qū)域。將此區(qū)域分割成5cm×5cm的16個小塊。分別將約10ml20cm×20cm的區(qū)域內(nèi)，依據(jù)實際噴出的溶液量計算單位面積上產(chǎn)品的量。B2.自然晾干不銹鋼板。B3.將棉簽用無水甲醇潤濕，除去棉簽上多余的溶液，依據(jù)“擦拭法和淋洗法取樣程序”進展。擦拭區(qū)域選擇整個噴涂面的中心區(qū)域單位面積(5cm×5cm)，整個3次。25ml10ml無水甲醇稀釋至刻度，并標注相關取樣信息。B5.15份樣品溶液和試驗溶液依次依據(jù)本方案中描述檢測方法進展測定。B6.回收率計算公式回收率實際測得值÷理論測得值×100％承受標準≥70%RSD：≤15%試驗結果棉簽擦拭法綜合回收率結果系列系列際測得值μg/ml實際測得值μg/ml回收率%1231231清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案 EL-YZ54010-01 X00，8/213142315232≥70%RSD%2≥70%RSD%≤15%2.對應試驗濃度實際測得值為由檢測得到的數(shù)值轉換至噴灑至外表上未擦拭前的濃度。確認人：日期：年月日復核人：日期：年月日結論名名質(zhì)量治理部——清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證小結〔棉簽擦拭法綜稱偏差合回收率〕無有，執(zhí)行《偏差治理規(guī)程》規(guī)定，相關記錄附報告后。建議工程組長：日期：淋洗法綜合回收率驗證試驗溶液配制周密稱取適量比照品，用甲醇制成5個不同濃度溶液，作為爭論溶液。57描述。驗證過程B1.周密吸取1ml試驗溶液置于50ml30℃下溫順枯燥。B2.向燒瓶中參加50ml甲醇，使之延壁快速留下，同時不斷轉動燒瓶。稍微搖擺3次。B3.15份樣品溶液和試驗溶液依次依據(jù)本方案中描述檢測方法進展測定。清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案 EL-YZ54010-01 X00，9/21B4.回收率計算公式回收率實際測得值÷理論測得值×100％承受標準≥70%RSD：≤15%試驗結果淋洗法綜合回收率結果系列系列際測得值μg/ml實際測得值μg/ml回收率%1試驗濃度1 231試驗濃度2 231試驗濃度3 231試驗濃度4 231試驗濃度5 23平均回收率％≥70%確認人： 日期： 年 月 日復核人： 日期： 年 月 日結論質(zhì)量治理部——清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證小結〔淋洗法綜合回名 稱收率〕偏差無偏差無有，執(zhí)行《偏差治理規(guī)程》規(guī)定，相關記錄附報告后。建議工程組長：日期：驗證結論與評價驗證小組組長： 日期：擬定驗證周期依據(jù)驗證狀況，閱歷證小組爭論，擬定再驗證周期為 證小組審核。一般一年一次，清潔方法發(fā)生轉變需進展再驗證。附件附件1 程清單附件2 儀器操作規(guī)程清單附件3 器校驗驗證表附件4 質(zhì)量風險評估表附件5 培訓表6線性范圍測試溶液濃度確實定附7回收率驗證測試溶液濃度確實定附8最大吸取波長掃描圖9線性和范圍關系曲線清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案 EL-YZ54010-01 X00，11/181檢驗操作規(guī)程清單文件/資料名稱文件/資料名稱編號存放地點驗證結論：執(zhí)行人：復核人：驗證小組：年月日年月日年日月清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案 EL-YZ54010-01 X00，12/182儀器操作規(guī)程清單文件/資料名稱 編 號 存放地點驗證結論：執(zhí)行人：

復核人：

驗證小組：年 月 日 年 月 日 年 月 日清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案 EL-YZ54010-01 X00，13/183相關檢測儀器效驗驗證表序號 名稱 型號 效驗日期 有限期至驗證結論

年 月

年 月

驗證小組年 月 日

清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案EL-YZ54003-01 X00，14/21風險評估表風險過程步驟編號1 文件與人員培訓

失效結果儀器操作失事故影響儀器

緣由 S P D無操作指導文件，操作人541員未經(jīng)培訓環(huán)境溫濕度

起始 RPN 水平20 中中

掌握措施 驗證/進展培訓調(diào)整環(huán)境的溫濕度度在環(huán)境

正常運行

不符合要求

541 20

規(guī)定范圍內(nèi)儀器狀態(tài) 損壞儀器導致驗證

儀器運行不合要求

541 20

中修理儀器，承受適宜電源試劑、試液、工具

不符合要求

42 40 高 重選用

清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案EL-YZ54003-01 X00，15/21培 訓 表日 期：培訓者： 點：培訓題目：培訓時間： 培訓人數(shù)： 受 訓 人 簽字姓名備注：

簽名 考核結果

姓名 簽名 考核結果考核人清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案EL-YZ54003-01 X00，16/21附件6線性范圍測試溶液濃度確實定本次爭論線性范圍濃度點確定依據(jù)〔Ld〕為最高濃度點來設定線性范圍的濃度點。最低濃度點確定LOQ濃度最為最低濃度點。最高濃度點確定點作為線性爭論時的最高濃度。擦拭法方式下最高濃度點確定178.25μg/ml。25cm210ml甲醇溶解后才能測定，DOND3100〔100提取178.25μg/ml時方能保證置于最大允許殘留量的限度〔d71.3g2；178.25μg/ml。淋洗法方式下最高濃度點確定濃度。109.0μg/ml。本次爭論線性范圍濃度點最高濃度點：178.25μg/mlLOQ〔LOQ32.9μg/ml32.9μg/ml為最低濃度〕3個濃度點在范圍內(nèi)最高和最低濃度范圍內(nèi)合理均衡布置清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案EL-YZ54003-01 X00，17/21附件7回收率驗證測試溶液濃度確實定本次爭論回收率濃度點確定依據(jù)〔Ld〕為最高濃度點來設定回收率的濃度點。擦拭法回收率測試溶液濃度確實定最高濃度點最大允許殘留量〔Ld〕來設定178.25μg/ml。10ml甲醇溶解后才能測定，3100%的狀況下〔100提取178.25μg/ml時方能保證置于最大允許殘留量的限度〔d71.3g2；由于在按本方案進展模擬擦拭法回收率爭論時，需要將取爭論溶液10ml噴在10ml甲醇溶解后才能測定，考慮到棉簽轉移和檢測方法的綜合回收率最低限為70%，故此時爭論的溶液濃度須到達4074μg/ml時方能保證在檢測時檢測濃度到達最大允許殘留量的限度〔d71.3g2178.25l；=4074μg/ml最低濃度點以LOQ濃度來設定：由于在檢測時該方法能檢測到的最低濃度為LOQ，由于在按本方案進展模擬擦拭法回收率爭論時，需要將取爭論溶液10ml噴在20cm×20cm的區(qū)域內(nèi)，然后在10ml棉簽轉移和檢測方法的綜合回收率最低限為70%，故此時爭論的溶液濃度須到達LOQ；計算如下：LOQ×〔20cm×20cm〕×10ml/〔5cm×5cm〕×10ml×70%〕=23LOQ故設定的濃度點為〔即需要配制的取樣方法和檢驗方法回收率爭論溶液濃度〕:最高濃度點：4074μg/ml最低濃度點：23LOQ3個濃度點在范圍內(nèi)最高和最低濃度范圍內(nèi)合理均衡布置淋洗法回收率測試溶液濃度確實定清潔驗證取樣方法及檢驗方法驗證方案EL-YZ54003-01 X00，18/21最高濃度點最大允許殘留量〔Ld〕來設定/ml109.0μg/ml。該濃度即為在清洗后取樣檢測時的濃度。1ml50ml轉移和檢測方法的綜合回收率最低限為70%，故此時爭論的溶液濃度須分別到達7786μg/ml時方能保證在檢測時檢測濃度到達最大允許殘留量的限度〔d32.9gml109.0gml；計算如下：32.9μg/ml×50ml/70%=2350μg/ml109.0μg/ml×50ml/70%=7786μg/ml最低濃度點以LOQ