固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答課件

第十四章

固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答概念

固有免疫亦稱(chēng)非特異性免疫，在機(jī)體非特異性抗感染免疫過(guò)程中具有重要意義，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、調(diào)節(jié)和效應(yīng)階段也起重要作用。參與固有免疫應(yīng)答的物質(zhì)主要包括：組織屏障，固有免疫細(xì)胞，固有免疫分子如補(bǔ)體、細(xì)胞因子及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶類(lèi)物質(zhì)。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成一、組織屏障及其作用1、物理屏障由致密上皮細(xì)胞組成的皮膚和黏膜組織具有機(jī)械屏障作用，可有效阻擋病原體侵入體內(nèi)。

皮膚粘膜（一）皮膚粘膜屏障（二）體內(nèi)屏障

1、血腦屏障此屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜組成。

2、血胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。此屏障不妨礙母子間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換，但可防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而保護(hù)胎兒免遭感染。

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成

固有免疫細(xì)胞主要包括吞噬細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和單個(gè)核吞噬細(xì)胞）、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B1細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞等。

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成二、固有免疫細(xì)胞及其作用（一）模式識(shí)別受體和病原相關(guān)模式分子

模式識(shí)別受體（PRR）：指單核/巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識(shí)別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。有甘露糖受體（MR）

清道夫受體（SR）

Toll樣受體（TLR）甘露糖和巖藻糖殘基結(jié)合

乙?；兔芏戎鞍?、LPS、G+菌磷壁酸及磷脂酰絲氨酸

LPS，HSP60，病毒ds/ssRNA和胞質(zhì)中細(xì)菌或病毒非甲基化CpGDNA

等第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成（二）吞噬細(xì)胞

吞噬細(xì)胞主要包括單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和中性粒細(xì)胞兩大類(lèi)。單核吞噬細(xì)胞包括血液中的單核細(xì)胞和組織器官中巨噬細(xì)胞。1、中性粒細(xì)胞占血液白細(xì)胞總數(shù)的60%~70%，是白細(xì)胞中數(shù)量最多的一種。中性粒細(xì)胞來(lái)源于骨髓，產(chǎn)生速率高，每分鐘約為1×107個(gè)，但存活期短，約為2~3天，發(fā)揮吞噬殺傷和清除作用。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成2、單核吞噬細(xì)胞包括血液中的單核細(xì)胞和組織器官中的巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞由骨髓粒-單系祖細(xì)胞發(fā)育分化而成，約占血液中白細(xì)胞總數(shù)的3%~8%。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成（1）巨噬細(xì)胞表面受體巨噬細(xì)胞表達(dá)多種模式識(shí)別受體、調(diào)理受體以及與其趨化和活化相關(guān)的細(xì)胞因子受體。

①模式識(shí)別受體（PRR）：指單核/巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識(shí)別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。有甘露糖受體（MR）

清道夫受體（SR）

Toll樣受體（TLR）甘露糖和巖藻糖殘基結(jié)合

乙酰化低密度脂蛋白、LPS、G+菌磷壁酸及磷脂酰絲氨酸

LPS，HSP60，病毒ds/ssRNA和胞質(zhì)中細(xì)菌或病毒非甲基化CpGDNA

等第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成（2）巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能

①殺傷清除病原體：巨噬細(xì)胞借助表面PRR和調(diào)理性受體，可攝取病原體等抗原性異物，通過(guò)氧依賴(lài)和氧非依賴(lài)殺菌途徑殺傷病原體。

1）氧依賴(lài)性殺菌系統(tǒng)及其作用：包括反應(yīng)性氧中間物（ROI）和反應(yīng)性氮中間物（RNI）作用系統(tǒng)。

a.ROI系統(tǒng)：是指在吞噬作用激發(fā)下，通過(guò)呼吸爆發(fā)，激活細(xì)胞膜上還原型輔酶I（NADH氧化酶）和還原型輔II（NADPH氧化酶），使分子氧活化，生成超氧陰離子（O2-）、游離羥基（OH-）、過(guò)氧化氫（H2O2）和單態(tài)氧（O2）產(chǎn)生殺菌作用的系統(tǒng)。

b.RNI系統(tǒng)：是指巨噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生的誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶，在還原型輔酶II或四氫生物蝶呤存在下，催化L-精氨酸與氧分子反應(yīng)，生成胍氨酸和一氧化氮（NO）產(chǎn)生殺菌作用的系統(tǒng)。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成2）氧非依賴(lài)殺菌系統(tǒng)及其作用：是指不需要氧分子參與的殺菌系統(tǒng)，主要包括：

a.酸性PH

b.溶菌酶

c.抗菌肽

3）消化和清除：病原體和抗原性異物被殺傷或破壞后，在吞噬溶酶體內(nèi)多種水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶等作用下，可進(jìn)一步消化降解。其產(chǎn)物大部分通過(guò)胞吐作用排出胞外；其中有些被加工處理為具有免疫原性的小分子肽段，可與MHC分子結(jié)合形成抗原肽-MHC分子復(fù)合物，表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面供T細(xì)胞識(shí)別，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成③參與炎癥反應(yīng)：募集至感染部位的巨噬細(xì)胞被活化，通過(guò)下列機(jī)制參與炎癥反應(yīng)：①分泌MIP-1/、MCP-1和IL-8等趨化因子，募集、活化更多巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，發(fā)揮抗感染作用；②分泌多種促炎癥細(xì)胞因子（如IL-1、TNF-α、IL-6）和炎性介質(zhì)（如前列腺素、白三烯、血小板活化因子等），參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)。②殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞：靜息巨噬細(xì)胞的殺瘤作用微弱。LPS或細(xì)胞因子（如IFN-γ和GM-CSF等）可激活巨噬細(xì)胞，可有效殺傷腫瘤和病毒感染細(xì)胞。還能通過(guò)ADCC作用殺傷腫瘤和病毒感染細(xì)胞。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成④加工提呈抗原啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答：巨噬細(xì)胞屬專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞，通過(guò)提供第一信號(hào)和共刺激信號(hào)而激活T細(xì)胞。⑤免疫調(diào)節(jié)作用

a.IL-1和IFN-γ：可上調(diào)APC表面MHC分子，促進(jìn)T、B細(xì)胞活化。

b.TNF-α：可促進(jìn)CTL活化、增殖和分化。

c.IL-12及IL-18：促進(jìn)T細(xì)胞、NK細(xì)胞增殖分化。

d.IL-10：抑制單核/巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞活化，抑制巨噬細(xì)胞抗原提呈作用。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞殺傷、清除作用第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成（四）自然殺傷細(xì)胞

自然殺傷細(xì)胞（NK）來(lái)源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，其發(fā)育成熟依賴(lài)于骨髓微環(huán)境。NK細(xì)胞主要分布于外周血和脾，在淋巴結(jié)和其他組織中也有少量存在。NK細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體，是不同于T、B細(xì)胞的一類(lèi)淋巴樣細(xì)胞。NK細(xì)胞可表達(dá)多種表面標(biāo)志，目前臨床將TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴樣細(xì)胞鑒定為NK細(xì)胞。此外，NK細(xì)胞表面具有多種與其殺傷活化或殺傷抑制有關(guān)有受體。

NK細(xì)胞屬非特異性免疫細(xì)胞，無(wú)需抗原預(yù)先致敏，就可直接殺傷某些腫瘤和病毒感染靶細(xì)胞，在機(jī)體抗腫瘤和早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的免疫過(guò)程中起重要作用。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成1、NK細(xì)胞殺傷活化受體和殺傷抑制受體

（1）識(shí)別HLAⅠ類(lèi)分子的NK細(xì)胞受體——KIR和KLR第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成KIR和KLR的作用及其意義活化性KIR/KLR和抑制性KIR/KLR通常共表達(dá)于NK細(xì)胞表面，二者均可識(shí)別結(jié)合正常表達(dá)于自身組織細(xì)胞表面的HLAI類(lèi)分子。生理?xiàng)l件下，抑制性受體占主導(dǎo)地位，即抑制性受體識(shí)別自身組織細(xì)胞表面HLAⅠ類(lèi)分子后，可啟動(dòng)抑制性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而使活化性受體的功能受到抑制，表現(xiàn)為NK細(xì)胞不能殺傷自身正常組織細(xì)胞。病理情況下，如某些病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面HLAⅠ類(lèi)分子表達(dá)下降或缺失，抑制性受體因其無(wú)配體結(jié)合而喪失負(fù)調(diào)控作用，此時(shí)活化性受體即可發(fā)揮作用，導(dǎo)致NK細(xì)胞活化對(duì)病毒感染靶細(xì)胞或腫瘤靶細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成2、NK細(xì)胞對(duì)腫瘤或病毒感染細(xì)胞的識(shí)別、活化和細(xì)胞毒作用

穿孔素/顆粒酶途徑

Fas/FasL途徑

TNF-α/TNFR-I途徑

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成（一）補(bǔ)體系統(tǒng)第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成三、固有免疫分子及其主要作用（二）細(xì)胞因子第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成1．調(diào)控免疫細(xì)胞在中樞免疫器官的發(fā)育、分化第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成2.調(diào)控免疫細(xì)胞在外周免疫器官的發(fā)育、分化、活化和功能第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成3、具有抗感染作用、抗腫瘤作用及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。（三）其他抗菌物質(zhì)1、抗菌肽：是一組耐受蛋白酶的一類(lèi)富含精氨酸的小分子多肽，對(duì)細(xì)菌、真菌和某些包膜病毒具有直接殺傷作用。

2、溶菌酶：是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中。溶菌酶能夠裂解G+菌細(xì)胞壁中N-乙酰葡萄糖胺與乙-酰胞壁酸之間的β-1，4糖苷鍵，使細(xì)胞壁的重要組分肽聚糖破壞，從而導(dǎo)致菌細(xì)胞溶解。

3、乙型溶酶：是血清中一種對(duì)熱較穩(wěn)定的堿性多肽，在血漿凝固時(shí)由血小板釋放。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成一、固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)

固有免疫細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體，但固有免疫細(xì)胞亦是經(jīng)其細(xì)胞表面受體，識(shí)別表達(dá)于多種病原體表面的模式分子而活化，經(jīng)特殊的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在未經(jīng)克隆擴(kuò)增的情況下，產(chǎn)生效應(yīng)分子，迅速產(chǎn)生免疫效應(yīng)。第二節(jié)固有免疫應(yīng)答及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系第二節(jié)固有免疫應(yīng)答及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系二、固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相1、瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段發(fā)生于感染0~4小時(shí)之內(nèi)。

屏障作用、巨噬細(xì)胞的作用、補(bǔ)體激活和中性粒細(xì)胞的作用2、早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答階段發(fā)生于感染后4~96小時(shí)。

巨噬細(xì)胞募集、巨噬細(xì)胞活化、B-1細(xì)胞活化和NK細(xì)胞3、適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動(dòng)階段發(fā)生于感染96小時(shí)后。

T細(xì)胞和B細(xì)胞三、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系

1、啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答：DC是機(jī)體內(nèi)最強(qiáng)的APC細(xì)胞，是機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)者。第二節(jié)固有免疫應(yīng)答及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系2、調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類(lèi)別和強(qiáng)度：不同細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)特異性免疫