炎癥性肝病的抗炎與護(hù)肝治療

炎癥性肝病的抗炎與護(hù)肝治療第1頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一第2頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一酒精性肝病患者的48個(gè)月隨訪結(jié)果單純脂肪肝30%酒精性肝炎42%酒精性肝硬化51%肝硬化合并酒精性肝炎65%0%10%20%30%40%50%60%70%死亡率第3頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一炎癥性肝病的治療目標(biāo)最大限度地長期抑制或消除病因減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，恢復(fù)肝功能延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間第4頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一治療原則抗病毒與祛除病因抗炎癥解毒、抗脂質(zhì)過氧化保護(hù)與恢復(fù)肝細(xì)胞膜的流動性改善肝臟微循環(huán)促進(jìn)肝細(xì)胞再生抗肝纖維化預(yù)防和監(jiān)控肝癌。第5頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一組織學(xué)損傷加重壞死性炎癥纖維化肝硬化HBV復(fù)制

(通過血清HBVDNA測得)肝臟炎癥ALT升高疾病進(jìn)展肝臟衰竭肝癌移植死亡針對致病因子炎癥的持續(xù)存在才使病情不斷進(jìn)展REF：1.慢性乙型肝炎的抗炎護(hù)肝治療；藥品評價(jià)2006年第3卷第5期2./ohrms/dockets/ac/05/slides/9第6頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一抗炎癥治療抗炎癥治療與抗病毒治療同等重要有效的抗炎癥治療能減輕肝組織炎壞死，阻止病情進(jìn)展和肝纖維化抗炎癥治療能改善肝功能糖皮質(zhì)激素甘草酸制劑----甘草酸二銨，如甘利欣----異甘草酸鎂，如天晴甘美第7頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一糖皮質(zhì)激素自身免疫性肝炎肝炎伴肝內(nèi)膽汁瘀積暴發(fā)性肝衰竭急性肝衰竭前期部分急性肝衰竭早期第8頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一激素治療的理論基礎(chǔ)能迅速抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)所致原發(fā)性肝損傷具有強(qiáng)大的抗炎癥作用具有中和內(nèi)毒素的作用及抑制內(nèi)毒素所誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)產(chǎn)生與釋放---繼發(fā)性肝損傷能抑制細(xì)胞ICAM-1表達(dá)具有穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用具有促進(jìn)黃疸排泄的功能第9頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一肝細(xì)胞變性肝細(xì)胞壞死肝細(xì)胞正常肝功能異常肝衰竭肝細(xì)胞再生肝功能正?；颊呖祻?fù)患者病故第10頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一圖2早期用激素對病情與預(yù)后的影響張緒清等，待發(fā)表*P=0.000第11頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一圖3早期用激素和抗病毒治療對病情與預(yù)后的影響P=0.000P=0.011P=0.013P=0.000張緒清等，待發(fā)表第12頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一第13頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一糖皮質(zhì)激素治療重型乙肝的方法與療效評價(jià)

第14頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一適應(yīng)證---急性重型乙肝過強(qiáng)的免疫反應(yīng)在在急性重型乙肝的發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用，因此應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療急性重型乙肝就成為一種自然的思路。只要沒有合并消化道出血、細(xì)菌感染或真菌感染及其它糖皮質(zhì)激素使用禁忌證，所有急性重型乙肝早中期患者均可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療

第15頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一適應(yīng)證---病情發(fā)展迅猛的早期亞急性與慢性重型乙肝消化道癥狀較為嚴(yán)重，血清總膽紅素上升較快；沒有明顯腹水；沒有消化道出血、顱內(nèi)出血及其它器官出血者；沒有合并細(xì)菌感染或真菌感染者；無消化性潰瘍病史者；無肝腎綜合征、腦疝等致死性并發(fā)癥者；無糖尿病合并證者；B超、CT等影像學(xué)檢查未提示明顯肝硬化者；無其它糖皮質(zhì)激素使用禁忌證。

第16頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一治療方法糖皮質(zhì)激素治療重型乙肝重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用，一旦適應(yīng)證具備應(yīng)盡可能及早使用。我們多采用糖皮質(zhì)激素中劑量顯效后逐漸減量的長程療法第17頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一地塞米松10~20mg、靜脈推注或靜脈滴注，或者與前列腺素E1100~200μg一起加入葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注，每日1次，待患者消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時(shí)改換成強(qiáng)的松口服并逐漸減量。

第18頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一強(qiáng)的松主要適用于神志清醒者，40~60mg，每日早晨一次頓服，待患者消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時(shí)才逐漸減量，開始每10~14天減少10mg，從20mg開始一般每10~14天減少5mg，從10mg開始一般每10~14天減少2.5mg，減至2.5mg后維持一段時(shí)間，總療程一般大約為4~6個(gè)月。

第19頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一療效評價(jià)糖皮質(zhì)激素治療重型乙肝的總體療效尚不肯定，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為利少弊多，國內(nèi)外尚無糖皮質(zhì)激素治療重型肝炎的大樣本隨機(jī)對照研究。第20頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一我們在用糖皮質(zhì)激素治療重型乙肝早中期病例方面曾積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，并挽救了一些病人的生命。近10年來，我科用糖皮質(zhì)激素治療了49例亞急性、慢性重型乙肝患者，其中早期病例18例、中晚期病例31例，早期重型乙肝患者存活8例、存活率為44.4%，中晚期重型乙肝患者存活4例、存活率為7.75%，提示糖皮質(zhì)激素治療對改善重型乙肝早期患者的預(yù)后確實(shí)有一定療效，而對中晚期患者無明顯治療作用。第21頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一牟某,女,41歲,因乏力、納差、膚黃1周而入院HBsAg、eAg均陽性，HBVDNA1.25E+07copies/ml地米甘利欣博路定第22頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一袁某,男,62歲.HBsAg陽性23年,05年3月首次發(fā)病后用賀普汀治療,06年5月自行停賀普汀,06年8月5日再次出現(xiàn)肝功能異常而入院.HBsAg、eAg均陽性，HBVDNA2.861E+08copies/ml博路定甘美地米第23頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一1例重型肝炎患者治療前后的病情變化陳某，男，31歲。因HBsAg陽性11年，因反復(fù)乏力、膚黃1年，再發(fā)5天而入院

ETV地塞米松出院張緒清等，待發(fā)表DNA5.4E+87.3E+34.3E+2第24頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一常見并發(fā)癥繼發(fā)性柯興氏癥狀群上消化道出血

細(xì)菌或真菌感染HBV復(fù)制活躍

骨質(zhì)疏松

第25頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一上消化道出血

胃粘膜保護(hù)劑，如氫氧化鋁凝膠抑制胃酸分泌：雷尼替汀、高舒達(dá)、洛賽克、泮托拉唑改善凝血機(jī)能：新鮮冰凍血漿、冷沉淀等

預(yù)防治療口服凝血酶去甲腎上腺素4~8mg腦垂體后葉素生長抑素

第26頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一細(xì)菌或真菌感染繼發(fā)感染是重型病毒性肝炎和長期使用糖皮質(zhì)激素后最常出現(xiàn)的并發(fā)癥，繼發(fā)感染的成功防治對提高重型病毒性肝炎患者的存活率具有十分重要的意義。細(xì)菌感染：第三代頭孢菌素、氟喹諾酮類，泰能真菌感染：氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B

第27頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一HBV復(fù)制活躍與抗病毒治療HBV感染是重型乙肝患者肝損害持續(xù)存在的根本原因，糖皮質(zhì)激素的長期使用易導(dǎo)致病毒復(fù)制活躍，一旦停用糖皮質(zhì)激素后受抑制的機(jī)體免疫功能就會反彈，重新導(dǎo)致肝損害，甚至再次引起重型肝炎。糖皮質(zhì)激素治療救治成功的重型乙肝患者如果再次復(fù)發(fā)，病情往往就較重，治療更加困難。因此，我們主張用糖皮質(zhì)激素治療的重型乙肝患者應(yīng)盡可能選用抗病毒治療。

第28頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一抗病毒治療新一代核苷類似物-----賀普汀-----恩替卡韋-----替比夫定膦甲酸鈉（可耐）第29頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一甘草酸制劑自身免疫性肝炎藥物性肝炎暴發(fā)性肝衰竭急性肝衰竭脂肪肝第30頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一抗炎保肝治療甘草酸制劑等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、解毒、抗肝纖維化及抗內(nèi)皮素分泌等作用，臨床應(yīng)用可改善生化學(xué)指標(biāo)抗內(nèi)皮素分泌抗肝纖維化抗炎解毒第31頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一2直接與激素受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用3抑制炎癥物質(zhì)的產(chǎn)生甘草酸制劑作用機(jī)制抑制肝臟糖皮質(zhì)激素代謝1Refer：陳尉華.國際消化病雜志.2006.2第32頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一第33頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一天晴甘美治療重度慢乙肝血清ALT變化趨勢第34頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一天晴甘美治療重度慢乙肝血清AST變化趨勢第35頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一病例1----藥物性肝炎王某，男，52歲06年11月20日服感冒藥后，出現(xiàn)乏力、納差，尿黃，膚黃。06年12月5日查肝功能：ALT2295IU/L，AST676IU/L，TBil111.7μmol/L，PT11.8秒肝炎病毒標(biāo)志全部陰性診斷為藥物性肝炎，用天晴甘美治療第36頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一第37頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一病例2---急性黃疸型乙型肝炎王某，男，39歲因乏力，納差，厭油10天，膚黃5天，于2007年10月31日入院既往無肝炎病史，3年前多次查乙肝陰性入院后查乙肝小三陽，HBVDNA5.77E+04入院時(shí)查肝功能：ALT2056IU/L，AST1289IU/L，TBil178.6μmol/L，PT11.2秒肝活檢：肝細(xì)胞廣泛濁腫變性，少量灶性壞死診斷為急性黃疸型乙肝，用天晴甘美治療第38頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一第39頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一病例3----重度黃疸型慢性乙型肝炎李某，男，33歲查出HBsAg陽性5年，大三陽，DNA7.123E+0607年3月25日出現(xiàn)乏力、納差、厭油，尿黃，3月29日出現(xiàn)皮膚黃染3月31日院外查肝功：ALT1404IU/L，AST1202IU/L，TBil35.6μmol/L07年4月2日收入我科第40頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一第41頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一2512127對照組p=0.0002治療組10510150203040500YearsHCC(%)CumulativerateofHCC長期服用甘草酸將顯著減少肝癌的發(fā)生率REF:Y.Araseetal.,Cancer79,1997第42頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一小結(jié)天晴甘美具有很強(qiáng)的抗肝組織炎癥功能，能快速降低肝炎患者血清ALT和AST天晴甘美能通過抑制肝組織炎癥，可能有助于黃疸的消退天晴甘美對于藥物性肝炎、急性與慢性肝炎均有較好的治療作用天晴甘美的水鈉潴留副作用較小第43頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一解毒、抗脂質(zhì)過氧化還原型谷胱甘肽腺苷蛋氨酸N乙酰半胱氨酸（NAC）β巰基甘氨酸（凱西萊）第44頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一還原型谷胱甘肽化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為具有γ-谷氨酰鍵和巰基；γ-谷氨酰鍵能保護(hù)還原型谷胱甘肽免受細(xì)胞內(nèi)蛋白酶的攻擊；巰基則使還原型谷胱甘肽在大量重要的生物反應(yīng)中發(fā)揮高效作用，并可對抗自由基的攻擊、抗脂質(zhì)過氧化，保護(hù)肝細(xì)胞膜，恢復(fù)肝臟內(nèi)各種酶的活性，保護(hù)機(jī)體免受外源性有毒物質(zhì)的損害；大量臨床研究表明還原型谷胱甘肽對脂肪肝、脂肪性肝炎、藥物及毒物性肝損害等各種急、慢性肝病具有良好的治療作用。第45頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一S-腺苷蛋氨酸人體內(nèi)正常存在S-腺苷蛋氨酸化合物；它作為甲基供體和巰基化合物的前體參與體內(nèi)許多重要生化反應(yīng)；轉(zhuǎn)甲基作用有利于質(zhì)膜甲基磷酸化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的流動性；轉(zhuǎn)巰基的功能有利于促進(jìn)還原型谷胱甘肽、?；撬帷腚装彼岷洼o酶A等的合成，從而起到解毒與抗脂質(zhì)過氧化的作用腺苷蛋氨酸廣泛用于治療高黃疸的病毒性肝炎、藥物性肝炎及膽汁郁積性肝病，并取得較好療效。第46頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一保護(hù)與恢復(fù)肝細(xì)胞膜的流動性

-------多烯磷脂酰膽堿

第47頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一任何原因引起的肝臟病變，最常見的細(xì)胞學(xué)結(jié)構(gòu)改變，就是肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的損傷摘自范建高主編脂肪肝2000.236第48頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一

肝病治療的手段之一：通過修補(bǔ)肝細(xì)胞膜等手段恢復(fù)肝細(xì)胞的完整性，保護(hù)肝臟，從而保證肝臟的正常工作。第49頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一

經(jīng)典的肝細(xì)胞膜保護(hù)劑

有效修復(fù)肝細(xì)胞

安全保護(hù)肝臟

第50頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一生物膜的結(jié)構(gòu)糖蛋白膽固醇膜外液體環(huán)境糖酯類糖類胞漿鑲嵌蛋白質(zhì)表層蛋白質(zhì)磷脂雙分子層進(jìn)入體內(nèi)的異物或藥物等,很多都是首先作用于細(xì)胞膜,然后影響細(xì)胞內(nèi)的生理過程.膜中的磷脂減少或消失可明顯影響酶的生物活性第51頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）易善復(fù)直接修復(fù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜第52頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一多烯磷脂酰膽堿(PPC)

-雙亞油酰(18:2-18:2)PC(DLPC)

-棕櫚基亞油酰(16:0-18:2)PC(PLPC)

-油酰亞油酰(18:1-18:2)PC(OLPC)

-亞油酰(18:3-18:2)PC(LLPC)

-硬脂酰亞油酰(18:0-18:2)PC(SLPC)

-棕櫚基油酰(16:0-18:1)PC(POPC)

-硬脂?；ㄉ南?18:0-20:4)PC(SAPC)

94-96%40-52%

23-24%12-13%

6-7%

6%3-4%

1-2%易善復(fù)的組成第53頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一Carbon碳Linoleicacid亞油酸Hydrogen氫Phosphorus磷Polar

group=choline

極性基團(tuán)=膽堿Oxygen氧Linoleicacid亞油酸絕大多數(shù)多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子在兩個(gè)烴基惻鏈上都是含有不飽和雙健的亞油酸。多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子結(jié)構(gòu)例圖1,2-二亞油酰膽堿(DLPC)多烯磷脂酰膽堿的分子結(jié)構(gòu)PPC中的不飽和脂肪酸有雙鍵，使生物膜具有良好的流動性第54頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一多烯磷脂酰膽堿對肝細(xì)胞的保護(hù)作用保護(hù)及修復(fù)受損的肝細(xì)胞減少自由基攻擊，降低脂質(zhì)過氧化損傷；減輕肝細(xì)胞脂肪變性和壞死多烯磷脂酰膽堿可使各種中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)換成可轉(zhuǎn)移的形式，并得以進(jìn)行氧化作用，從而降低血與肝臟中的脂質(zhì)含量；促進(jìn)肝細(xì)胞再生由于多烯磷脂酰膽堿對肝臟提供了大量高能量的合成性的重要磷脂，它們以完整的分子滲入肝細(xì)胞膜內(nèi)，對已破壞的肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行生理性的修復(fù)，使細(xì)胞膜的流動性增加，導(dǎo)致肝功能和酶活力由損傷而回復(fù)到正常，并使得肝臟的能量失調(diào)得以緩解，肝細(xì)胞內(nèi)糖原和核糖核酸合成增加，細(xì)胞有絲分裂活動增強(qiáng)，從而促進(jìn)肝細(xì)胞再生第55頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一多烯磷脂酰膽堿對肝細(xì)胞的保護(hù)作用通過保持細(xì)胞膜穩(wěn)定性，使?jié)撛诳乖翱贵w依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)和有絲分裂素介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞毒作用(MILT)減少，從而抑制炎癥浸潤和纖維組織增生；改善血液和肝臟的脂質(zhì)代謝。多烯磷脂酰膽堿可使高密度脂蛋白的流動性及其攝取、代謝膽固醇的能力增強(qiáng)，促使低密度脂蛋白的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)向高密度脂蛋白；并可增強(qiáng)脂蛋白脂肪酶、肝臟三酰甘油酶及卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的活性。第56頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一50例HBsAg陽性患者中進(jìn)行的雙盲，安慰劑對照研究中不同指標(biāo)改善情況的結(jié)果 治療：每日6粒PPC