海洋天然產物

海洋天然產物第1頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一學習要求熟悉：海洋天然產物的結構類型了解：海洋天然產物的研究方法和生物活性第2頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一生命起源于海洋地球表面積的71%為海洋海洋生態(tài)系統(tǒng)（珊瑚礁、深海海床）極高的生物多樣性和分子多樣性《中華人民共和國藥典》收載了海藻、瓦楞子、石決明、牡蠣、昆布、海馬、海龍、海螵蛸等10余個品種。其他主要還有玳瑁、海狗腎、海浮石、魚腦石，紫貝齒及蛤殼等。第3頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)海洋生物的多樣性

從生物多樣性的觀點來看，其實海洋生物多樣性其實遠比陸地生物來的更為豐富珍貴。如目前所發(fā)現(xiàn)的34個動物門中，海洋其實就占了33個門，而且其中有15個門的動物只能生活在海洋的環(huán)境。相反，34個動物門中只有18個門可以棲居陸地。這個懸殊的比例顯示海洋是保存地球上絕大部份生物多樣性的地方。

第4頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一海洋生物活性物質的研究與發(fā)展方向

1、國外海洋藥物發(fā)展現(xiàn)狀●走在這一領域前列的是美國、日本及歐共體，最近發(fā)展很快的是韓國?！裨谶^去的幾十年間，6000多種海洋天然產物被發(fā)現(xiàn)，其中有重要生物活性并已申請專利的新化合物有200多種，而在70年代只有少數(shù)幾個有關前列腺素的專利申請，80年代至今則數(shù)量大增?！衩绹亲钤玳_展海洋生物活性物質研究的國家，隨后各國學者相繼開展了海洋生物抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、抗心腦血管病、抗艾滋病等活性成分的研究。●目前在海洋天然產物領域世界上已形成了歐洲、美國、日本三足鼎立的局面?！衽c來源于陸生植物的15萬種天然產物相比，海洋天然產物至今才1萬多種，因此海洋天然產物具有極大的潛力等待研究開發(fā)。第5頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一

2、國內海洋藥物發(fā)展歷程1、公元前1027年，《爾雅》（姬周）揭示了海洋生物在療病過程中的作用2、約公元前三世紀，《黃帝內經(jīng)》：烏賊骨做丸，飲以鮑魚汁治血枯3、《神農本草經(jīng)》,《本草綱目》,《本草綱目拾遺》收錄海洋藥物110余種4、1977年出版的《中草藥大辭典》載藥5767味，其中海洋藥物144種（128味）5、1993年出版的《中國海洋藥物辭典》收錄海洋藥物1600條，包括，海洋動物藥物1431條，海洋藻類藥物125條，礦物藥物6條，其他特殊生物活性的化學成分藥物38條6、近年來，國內分離得到海洋天然產物數(shù)百個，很多是新結構化合物。7、投放市場的海洋藥物有數(shù)個(藻酸雙酯鈉、甘糖酯、煙酸甘露醇等)；若干個候選藥物正在進行臨床研究(潑力沙滋、D-聚甘酯、幾丁糖酯、K001等)。第6頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一

3、海洋藥物研究前沿

豐富的海洋生物資源無疑是天然藥物的重要來源。海洋藥物研究的物質基礎是海洋天然產物，20世紀60年代初日本學者對河豚毒素的研究是人類對海洋天然活性成分研究的開端。3.1海洋抗腫瘤活性物質

抗癌藥物是一重要的醫(yī)藥大類品種。陸地資源正在枯竭，科學家預言，最有前途的抗癌藥物將來自海洋。海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有10％具有抗腫瘤活性；從海洋植物獲得的化合物3.5％具有抗癌或細胞毒活性。美國每年有1500個海洋天然產物被分離出來，其中1％具有抗腫瘤活性。

3.2海洋抗病毒活性物質

抗病毒海洋生物活性物質主要存在于海綿、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中，其活性成分主要有硝類、核苷類、生物堿和其它含氮多糖雜環(huán)類化合物。雖然從海洋生物次生代謝產物中已篩選出一批抗病毒活性成分，但能進入臨床或臨床前研究的先導化合物仍為數(shù)不多。第7頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一

3.3海洋心腦血管活性物質

抗心血管疾病的海洋生物活性物質真正用于臨床和投放醫(yī)藥市場的尚不多，但我國在這方面取得了可喜的成績。從中國南海小棒短指軟珊瑚中分離到的柳珊瑚自醇具有明顯的抗心律失常和抗心肌缺血作用，能舒張血管、降低血壓、減慢心率及減少心肌耗氧量作用，有望開發(fā)成心血管疾病藥物。以牡蠣為主要原料的“東海三豪”等保健品具有降血脂、軟化血管和改善微循環(huán)作用。利用海藻加工成的“脈怡康”、“必索”及螺旋藻制劑等對高脂血、動脈粥樣硬化具有良好的預防和治療作用，以合浦珠母貝提取物制成的珍珠精母注射液，治療子宮出血療效顯著，已被國家計生委推薦為計生用藥。

3.4海洋抗菌抗炎活性物質

從海洋生物中提取分離的抗菌、抗炎化合物有脂肪酸類、糖酯類、丙烯酸類、苯酚類、溴苯酚類、吲哚類、酮類、多糖類、多肽類、N－糖昔類和β-胡蘿卜素類等。最早一批海洋藥物即是抗菌藥物，如頭孢菌素類抗生素早已用于臨床。第8頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)海洋天然產物結構類型與生物活性

1、多糖類2、聚醚類3、大環(huán)內酯類4、肽類5、不飽和脂肪酸類6、C15乙酸原類7、甾體類8、生物堿類9、萜類10、前列腺素類似物第9頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一一、海洋動物的多糖類化合物

第10頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一殼多糖和甲殼胺殼多糖(chitin)又稱幾丁質。幾丁質是廣泛存在于自然界的一種含氮多糖類生物性高分子，主要的來源為蝦、蟹、昆蟲等甲殼類動物的外殼與軟件動物的器官（例如烏賊的軟骨），以及真菌類的細胞壁等。甲殼胺：是甲殼類動物（如蝦、蟹）、昆蟲和其他無脊椎動物外殼中的甲殼中的甲殼質，經(jīng)脫乙酰化（提?。┲频玫囊环N天然高分子多糖體，是動物性的食物纖維。優(yōu)勢：（1）唯一性：自然介唯一的帶正電荷活性基團的纖維素。（2）人體必需的：人體健康和存必需的第六無素，改善人體進入健康狀態(tài)。（3）安全無毒副作用：100%的純天然海洋生物制品。（4）營養(yǎng)加保?。河惺澄锏臓I養(yǎng)，又具有輔助治療的雙重作用。（5）獨特的雙向調節(jié)：具雙向免疫調節(jié)作用——免疫激活作用和免疫抑制作用。（6）易吸收利用：具生物適應性，易與機體親和，被人體利用。（7）高純度、高品質：現(xiàn)代高科技的奉獻，指標國際領先，脫乙酰度高達90%以上。效能：

（1）免疫機能活性化作用（2）防止癌細胞轉移的作用（3）抑制癌癥的作用（4）改善酸性體質效果（5）除菌作用（6）改善糖尿病作用（7）增加腸內有益菌作用（8）鎮(zhèn)痛止血效果（9）抑制高血壓的效果（10）強化肝機能作用第11頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一海參多糖

“海參粘多糖”是”多糖”的一種，”多糖”不是”糖”，他們是有區(qū)別的．糖尿病患者可以吃．海參粘多糖是海參中的精華，海參屬于氨基多糖重要來源之一的棘皮類動物，其多糖含量和硫酸化程度遠高于其它傳統(tǒng)補品。粘多糖的生物合成起始于核心蛋白，是蛋白多糖的糖鏈部分。海參粘多糖具有提高機體免疫力、對抗心血管形成、抑制栓塞形成、對抗某些組織培養(yǎng)細胞的特異性病變、抗炎等多種作用。所以，它是糖尿病患者的優(yōu)良補品。鯊魚軟骨多糖

鯊魚軟骨骨膠質中的一種特殊物質——硫酸軟骨素。鯊魚軟骨素是從海洋之王鯊魚的軟骨中提出的硫酸軟骨素。硫酸軟骨素作為一種蛋白多糖,是人類關節(jié)物質中重要成份。主要保健功效有:鯊魚軟骨中的軟骨素可以活化人體的結締組織,活化細胞,延緩衰老,提高機體免疫力;鯊魚軟骨中的ATT(抗新生血管生長因子)具有阻斷腫瘤生長的作用,使癌細胞無法得到養(yǎng)分而萎縮消失,使腫瘤自然壞死;對風濕性關節(jié)炎、骨刺、干癬、紅斑性狼瘡有改善作用.第12頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一海藻的活性多糖

褐藻膠

從海帶、馬尾藻等褐藻中提取的褐藻酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等制品的統(tǒng)稱。在速凍食品中－－－－－褐藻膠為親水性的分子，具有較強的水合性、粘結性，使餡心水分難以生成冰結晶。褐藻糖膠也叫褐藻多糖硫酸酯，對治療心腦血管疾病和早中期慢性腎衰的效果良好，無毒副作用，特別對改善腎功能、提高腎臟對肌酐清除率效果尤為顯著。瓊膠

是在紅藻中提取的多糖。瓊膠是瓊脂的學名。用途：瓊脂廣泛用于制造粒粒飲料、米酒飲料、果汁飲料、水晶軟糖、羊羹、午餐肉、火腿腸、果凍布丁、冰淇淋、裱花蛋糕、八寶粥、涼拌菜等等。瓊脂在日化工業(yè)中用于牙膏、洗發(fā)露、洗面乳、化妝品、固體清香劑等。瓊脂在化學工業(yè)、醫(yī)學科研，可作培養(yǎng)基、藥膏基及其他用途。第13頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一

螺旋藻是一類低等植物，屬于藍藻門，顫藻科。它們與細菌一樣，細胞內沒有真正的細胞核，所以又稱藍細菌。藍藻的細胞結構原始，且非常簡單，是地球上最早出現(xiàn)的光合生物，在這個星球上已生存了35億年。它生長于水體中，在顯微鏡下可見其形態(tài)為螺旋絲狀，故而得名。

第14頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一1、抗輻射損傷作用螺旋藻對免疫器官和造血組織有保護作用，這可能是螺旋藻抗輻射損傷作用的機制之一。2、抗菌作用鈍頂螺旋藻對革蘭陽性菌有抑菌作用，鈍頂螺旋藻對革蘭陰性菌無抑制作用。3、抗癌作用螺旋藻多糖對體內腹水型肝癌細胞有顯著的抑制率，對癌細胞DNA、RNA和蛋白質的抑制作用均隨作用時間延長而加強。4、光敏作用是一種理想的光敏劑。5、對免疫系統(tǒng)的強化作用6、降低膽固醇7、提高鐵的生物有效性和調理貧血癥8、幫助建造健康的乳酸桿菌群食用螺旋藻能使體內的乳酸桿菌增多，并使機體從飲食中吸收維生素B1和其他維生素的效率提高。9、對胃的保護作用10、減輕汞及藥物對腎的毒性第15頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一二、海洋動物的聚醚類化合物

來自海洋的聚醚類化合物多數(shù)是毒素，并且有強烈的生物活性，最具代表的是沙群海葵毒素，這是非蛋白中最毒的毒素，有顯著的抗腫瘤作用，并促使血管強烈收縮和管狀動脈痙攣。8.海洋動物的其他活性物質

一、大環(huán)內酯類

二、聚酮類化合物三、酰氨類化舍物

四、炔類化合物

第16頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一一、脂溶性聚醚

特點：結構中含有多個以六元環(huán)為主的醚環(huán)內酯環(huán)；醚環(huán)間反式駢合、氧原子相間排列成一個梯子樣結構，故有聚醚梯之稱。聚醚梯上有無規(guī)則取代的甲基；極性低，為脂溶性毒素。第17頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一如maitotoxin,是目前分離得到的結構最大的聚醚類化合物，被認為是毒性最大的非蛋白質類化合物。

αβ

第18頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一二、水溶性聚醚

特點：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚。如沙?？舅氐?9頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一大環(huán)內酯聚醚:

黑色瘤細胞的IC50為0.093ng/ml第20頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一

聚醚三萜:

來源：紅藻和海綿中。藥理作用：抗結核作用。第21頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一三、大環(huán)內酯類內酯環(huán)從十元環(huán)到六十元環(huán)不等，具有抗腫瘤活性?？梢苑譃椋簛碓矗很涹w動物和海洋微生物aplyolideA（一）簡單大環(huán)內酯化合物，為長鏈多不飽和脂肪酸的內酯。

第22頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一在原有環(huán)結構上的雙鍵和羥基，在次生代謝中氧化、脫水形成氧環(huán)，成為含有氧環(huán)的大環(huán)內酯，有3，5，6元氧環(huán)。（二）內酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內酯SphinxolideE來源：海綿第23頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一來源：紅藻和海洋微生物超過一個酯鍵存在，并具有一定的抗真菌活性。（三）多聚內酯celletodiol第24頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一（四）其他大環(huán)內酯類大環(huán)內酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物

抗瘤譜特殊、活性高，是目前細胞毒活性最高的一類。第25頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一大環(huán)內酯環(huán)含有N原子

為一特殊烷化劑，作用于DNA雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特殊的抗腫瘤作用機理。對晚期軟組織癌癥具有較好的療效。第26頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一四、肽類化合物由于海洋的特殊環(huán)境，組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的氨基酸外，還有b-氨基異丁酸等多種海洋天然產物特有的氨基酸類型，具有多種生理活性。第27頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一

化合物55,56是從海兔分離到的直鏈肽，對P388白血病細胞IC50:0.04ng/ml.第28頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一

化合物61是從海洋軟體動物分離到的環(huán)肽，對結核桿菌有較高的抑制活性。第29頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一五、不飽和脂肪酸類海洋生物中的不飽和脂肪酸成分對于維護人體心腦血管系統(tǒng)的正常功能具有重要意義。流行病學調查證實:經(jīng)常大量吃魚的人，極少患有冠心病等動脈粥樣硬化類疾病。科學家們對愛斯基摩等多處漁民的調查都得出了類似的結論。二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是兩種重要的ω-3型不飽和脂肪酸，其主要藥理作用是:（1）抑制血小板聚集、抗凝血、預防血栓形成。（2）調整血脂。（3）提高細胞可塑性，降低血液粘度。第30頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一1978年，杜日貝格在流行病調查中發(fā)現(xiàn)，愛斯基摩人不僅冠心病、心肌梗塞的發(fā)病率很低，而且類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病也明顯低于白種人。分析認為，這與愛斯基摩人大量食用北冰洋的海魚、海獸(海狗、海豹)有重要關系。海魚尤其是魚油中富含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，同屬n-3系列多不飽和脂肪酸，是維持人體發(fā)育、生長和正常生理功能的必需脂肪酸。近10余年來，科學家們發(fā)現(xiàn)它們具有促進前列腺素及抑制血栓素形成的作用，從而可能起到保護血管內皮細胞，抑制血小板聚集，防止動脈粥樣斑塊及血管內血栓形成的作用。第31頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一第32頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一

海狗油

海狗油以DHA-EPA、DPA、角鯊稀，經(jīng)現(xiàn)代高科技工藝加工而成的營養(yǎng)食品。海狗油是人體血管的清道夫，還能預防動脈硬化、中風和心臟病。海狗油是高血壓、冠心病、腦中風、糖尿病、風濕性關節(jié)炎、癌癥等疾病患者的首選保健品。還具有滋陰補陽、補血益氣、美顏美膚、強身壯骨的功效。其功效分別是：

(1)EPA：俗稱“血管清道夫”，具有防止血管硬化、心腦血管栓塞，降低高血壓、高血脂、及膽固醇，抑制血小板凝聚等作用。適用于冠狀動脈硬化和血栓，腦中風、腦溢血、腦血管障礙，高膽固醇、高血脂、高血壓，手腳麻痹，心悸等各種心腦血管疾病。

(2)DHA：俗稱“腦黃金”，是腦組織和視神經(jīng)發(fā)育及功能發(fā)揮所必須的營養(yǎng)物質?？捎糜谠鰪娪洃浟?，促進嬰幼兒智力開發(fā)及提高智商，預防和治療老年癡呆癥。

(3)DPA：在人乳和海豹油中含量最高，是魚油及其他食品所缺乏的。它可促進和提高人體的免疫力。對糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、氣喘病，潰瘍性大小腸炎等均有治療作用。

(4)角鯊烯：天然抗氧化劑。有助于防癌和抗癌及滋潤皮膚使其光滑而富彈性。

(5)脂溶性活性物質：對于提高人體自身免疫力和調節(jié)胰島素分泌有特殊效果?？深A防和治療類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡等。對糖尿病的形成有抑制作用。

第33頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一六、C15乙酸原化合物乙酸原化合物（acetogenin）系指從乙酸乙酯或乙酰輔酶A生物合成的一類化合物，主要是十六碳-4,710,13-四烯酸衍生而來的非萜類化合物。主要從紅藻中發(fā)現(xiàn)。（一）直鏈化合物第34頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一（二）環(huán)氧化合物以上直鏈化合物的雙鍵被氧化后可以形成不同大小的氧環(huán)，從三元氧環(huán)到十二元氧環(huán)不等。多數(shù)有Br取代。第35頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一七至九元環(huán)氧化合物第36頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一（三）碳環(huán)化合物第37頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一（四）其他類似乙酸原化合物生源途徑與C15乙酸原化合物相同。第38頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一七、海洋動物的甾體類化合物

海綿的多羥基甾醇

從海綿中提取甾醇，海綿來源豐富，采集方便，提取的甾醇有較強的細胞毒性，對宮頸癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞等腫瘤細胞均有較強的生長抑制作用。

珊瑚的多羥基甾醇

珊瑚多羥基甾醇對肺癌細胞、鼻咽癌細胞、宮頸癌細胞、胃癌細胞和肝癌細胞的生長都有一定的抑制作用，另外這種化合物還能有效地抗海洋污損生物幼蟲附著，因此在制備抗癌藥物和抗污劑方面都有良好的應用前景。

甾醇是生物膜的重要組成部分，也是某些激素的前體從海洋生物中分離出不同支鏈和多羥基甾醇，有些具有明顯的抗腫瘤、降血脂、抗菌和抗病毒作用第39頁，共43頁，2023年，2月20日，星期一八、海洋動物的生物堿類化合物

例：河豚毒素河豚毒素是一種能麻痹神經(jīng)的劇毒，通常只需氰化鉀五百分之一的量就可置人于死地，中毒的人會因神經(jīng)麻痹而窒息而死，其中，毒素直接進入血液中毒死亡速度最快。最近，加拿大科學家卻利用河豚毒素研制出一種能止痛的新型藥物。這種新型特效止痛藥能夠有效地緩解癌癥病人的疼痛。目前這個課題已經(jīng)做完一期和二期的臨床實驗。在臨床實驗中每天給病人注射兩次這種藥劑，一次幾