(17)-9-6生物堿的堿性天然藥物化學(xué)

（五）生物堿的化學(xué)性質(zhì)和反應(yīng)1．堿性（1）堿性的產(chǎn)生及其強度表示

氮原子上的孤電子對能接受質(zhì)子而顯堿性。

堿性強度與pKa值關(guān)系：

pKa2（極弱堿）、pKa27（弱堿）、pKa712（中強堿）、pKa12（強堿）。

1．堿性（1）堿性的產(chǎn)生及其強度表示

堿性基團的pKa值大小順序一般是：

胍基季銨堿(pKa11)脂胺類，脂氮雜環(huán)類（pKa811）芳胺類，芳氮雜環(huán)類（pKa37）兩個以上的氮雜環(huán)類（pKa3）酰胺基（中性）。（五）生物堿的化學(xué)性質(zhì)和反應(yīng)1．堿性（2）堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系

1）氮原子的雜化度

2）誘導(dǎo)效應(yīng)

3）誘導(dǎo)-場效應(yīng)

4）共軛效應(yīng)：苯胺型、烯胺型、酰胺型

5）空間效應(yīng)

6）分子內(nèi)氫鍵形成1）氮原子的雜化度生物堿分子中氮原子的孤電子對在有機胺分子中為不等性雜化，其堿性強弱隨雜化程度的升高而增強，即sp3＞sp2＞sp。四氫異喹啉（SP3pKa9.5）

異喹啉（SP2pKa5.4）

氰類、重氮鹽類（SP中性）

罌粟堿pKa6.13可待因pKa8.15煙堿N(1)pKa3.27N(2)pKa8.04小檗堿pKa11.52）誘導(dǎo)效應(yīng)生物堿分子中的氮原子上電子云密度受到氮原子附近供電基（如烷基）和吸電基（如各類含氧基團、芳環(huán)、雙鍵）誘導(dǎo)效應(yīng)的影響。供電基使氮原子上電子云密度增加，堿性增強；吸電基使氮原子上電子云密度減小，堿性降低。

麻黃堿（pKa9.58）（甲基供電誘導(dǎo)效應(yīng)）

去甲基麻黃堿（pKa9.00）（羥基的吸電誘導(dǎo)效應(yīng)）

苯異丙胺（pKa9.80）（無羥基的吸電作用）

醇胺型小檗堿季胺型小檗堿氮雜縮醛3）誘導(dǎo)-場效應(yīng)金雀花堿4）共軛效應(yīng)

生物堿分子中氮原子的孤電子對與π-電子基團共軛時一般使生物堿的堿性減弱。

環(huán)己胺（pKa10.64）

苯胺（pKa4.58）

NNCH3CH3NHCOOCH3CH3NH2NH213pKa1.76，pKa7.88毒扁豆堿苯胺型：毒扁豆堿（physostigmine）分子中的N1和N2堿性相差懸殊，前者為pKa7.88，后者僅為1.76。pKaN1=7.88pKaN2=1.76烯胺(enamines)型:仲烯胺（R或R’=H）A的共軛酸B極不穩(wěn)定，平衡向C發(fā)展，堿性較弱。反之，如叔烯胺(R,R’為烷基)A的共軛酸B比較穩(wěn)定，平衡易向B進行，堿性較強。烯胺(enamines)型酰胺型：若氮原子處于酰胺結(jié)構(gòu)中，由于氮原子孤電子對與酰胺羰基的p-π共軛效應(yīng)，其堿性很弱。秋水仙堿4）共軛效應(yīng)茶堿、可可堿不但沒有堿性，相反能溶于氫氧化鈉中成鹽＋NaOH

但胍例外，由于接受質(zhì)子后形成季銨離子，故呈強堿性。5）空間效應(yīng)氮原子由于附近取代基的空間立體障礙或分子構(gòu)象因素，而使質(zhì)子難于接近氮原子，堿性減弱。

莨菪堿pKa9.65

東莨菪堿pKa7.5

5）空間效應(yīng)C-19與C-20單鍵對孤對電子有位阻，堿性減弱。6）氫鍵效應(yīng)當(dāng)生物堿成鹽后，氮原子附近如有羥基、羰基，并處于有利于形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵時，氮上的質(zhì)子不易離去，堿性強。6）氫鍵效應(yīng)

和鉤藤堿pKa6.32異和鉤藤堿pKa5.20常見生物堿堿性規(guī)律：胍>季銨堿>烷胺類（仲胺，叔胺）>芳胺類（芳雜環(huán)）>酰胺類（pKa13.6）小檗堿（11.5）四氫異喹啉（9.5）異喹啉（5.4）（pKa<2）共軛酸高度離子型