新藥臨床研究資料常見問題

新藥臨床研究資料常見問題第1頁/共31頁2011年7月17日2提綱新藥臨床研究相關的法規(guī)與規(guī)定申報資料中的常見問題總結第2頁/共31頁2011年7月17日3《藥品注冊管理辦法》指導原則化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則化學藥物申報資料撰寫的格式和內容的技術指導原則——臨床試驗資料綜述新藥臨床研究相關的法規(guī)與規(guī)定第3頁/共31頁2011年7月17日4指導原則（續(xù)）化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學技術指導原則新藥臨床研究相關的法規(guī)與規(guī)定第4頁/共31頁2011年7月17日5指導原則（正在起草或轉化）近20個指導原則審核中近20個指導原則擬轉化中指導原則（國外參考指導原則）CDE網站新藥臨床研究相關的法規(guī)與規(guī)定第5頁/共31頁2011年7月17日6第6頁/共31頁2011年7月17日7提綱新藥臨床研究相關的法規(guī)與規(guī)定申報資料中的常見問題總結第7頁/共31頁2011年7月17日8格式相關指導原則的要求內容申報資料中的常見問題設計執(zhí)行總結臨床研究資料第8頁/共31頁2011年7月17日9“仿制藥”臨床試驗的思維模式申報生產與申報臨床時臨床方案的差異公式化的I,II,III期臨床試驗臨床試驗缺乏目標，旨在完成法規(guī)要求重結果,輕過程,輕設計臨床研究的現(xiàn)狀第9頁/共31頁2011年7月17日10什么是臨床試驗？有計劃的通過降低隨機誤差和偏倚來正確評價治療效果的人體試驗什么是好的臨床試驗？選擇一個重要可行的問題來回答設計和分析上的概念簡單化提供高質量的證據(jù)來回答問題臨床試驗的設計是結論推斷的關鍵第10頁/共31頁2011年7月17日11第11頁/共31頁2011年7月17日12臨床試驗的關鍵問題試驗目的試驗設計實際操作結果分析試驗報告第12頁/共31頁2011年7月17日13為什么開展試驗回答一個問題：選擇一個重要可行的問題來回答不要試圖在一個試驗中回答多個問題增加試驗設計的復雜性申報資料中的常見問題試驗目的：清晰、明確第13頁/共31頁2011年7月17日14申報資料中的常見問題試驗設計：與試驗目的的關系隨機、雙盲、對照平行、交叉、析因優(yōu)效、等效、非劣效臨床研究方案第14頁/共31頁2011年7月17日15臨床試驗方案：預先設定、方案優(yōu)化目標人群對照組樣本量終點指標控制偏倚申報資料中的常見問題第15頁/共31頁2011年7月17日16對照目的：區(qū)分受試藥物的作用與其他影響因素對照藥的選擇取決于試驗目的安慰劑對照活性藥物對照（陽性藥物對照）劑量組間對照無治療對照歷史對照對照的公平性：劑量、受試者人群、療效指標申報資料中的常見問題第16頁/共31頁2011年7月17日17藥物D：某降壓藥等效性界值：5mmHg舒張壓下降值收縮壓下降值試驗組(n=305)11.2811.83陽性對照組(n=103)13.8817.67P<0.01<0.01問題：可否選擇安慰劑對照？？申報資料中的常見問題第17頁/共31頁2011年7月17日18需首先回答的問題：對于創(chuàng)新藥試驗藥一定有效嗎？試驗藥安全嗎？試驗藥一定優(yōu)于安慰劑嗎？安慰劑對照一定存在倫理問題嗎？可以選擇安慰劑對照嗎？第18頁/共31頁2011年7月17日19樣本量法規(guī)的要求：最低要求研究疾病、研究目的和研究終點影響樣本量的估算樣本大小的統(tǒng)計學評價：治療作用的預期量值、數(shù)據(jù)的變異度、指定的錯誤發(fā)生概率和對信息、人群子集或次要終點的期望。在一些條件下，確定藥物的安全性需要較大的數(shù)據(jù)量申報資料中的常見問題第19頁/共31頁2011年7月17日20指標應預先設定，并確定測定方法、時間研究終點：主要終點、次要終點臨床終點替代終點生物標志終點指標不同研究階段與終點指標的選擇申報資料中的常見問題第20頁/共31頁2011年7月17日21藥物F：血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑主要療效終點為聯(lián)合終點事件：心源性死亡、新的心肌梗死、再次PCI、冠狀動脈搭橋術。樣本量：100對結果：兩組的聯(lián)合終點事件均為零發(fā)生問題：樣本量？替代指標？申報資料中的常見問題第21頁/共31頁2011年7月17日22藥物G：臨床上用于兒童、青少年注意缺陷障礙的治療。本品試驗分為雙盲對照（安慰劑）2周、開放治療（均用試驗藥）4周。本試驗篩查期（3～7天）、雙盲治療期（2周）和開放治療期（4周）。經檢索，/有多項治療ADHD的相關臨床試驗已經完成，其雙盲治療周期多為8～12周。結果：主要療效指標不能證明試驗藥療效優(yōu)于安慰劑。

研究時間申報資料中的常見問題第22頁/共31頁2011年7月17日23藥物H：IBS治療藥補充資料通知內容：現(xiàn)有研究資料提示IBS在一些臨床試驗中的安慰劑效應高達70%，因此很難評價藥物治療IBS的有效性。調研國外IBS治療藥物III期臨床試驗藥物治療期至少為12周，而本品4周治療期的臨床試驗中安慰劑的療效也逐周增加，本品作為國內外均未上市的創(chuàng)新性藥物，請申請人闡明本品III期臨床試驗治療期（4周）的確定依據(jù)。申報資料中的常見問題第23頁/共31頁2011年7月17日24

控制偏倚隨機確保受試組間可比性減小選擇偏差可能性盲法減弱或減小研究結果偏差的一個重要手段重復減少犯錯誤的幾率申報資料中的常見問題第24頁/共31頁2011年7月17日25臨床試驗的關鍵問題試驗目的試驗設計實際操作結果分析試驗報告第25頁/共31頁2011年7月17日26實際操作：GCP臨床試驗操作應嚴格、規(guī)范，使數(shù)據(jù)真實可靠嚴格遵守方案臨床研究方案的修訂不良事件報告申報資料中的常見問題第26頁/共31頁2011年7月17日27結果分析：與試驗目的、試驗設計相適應預先設定分析方案分組方法終點指標的評價方法被檢驗的特定假設早期研究中斷和違背計劃等一般問題在內的分析步驟使用的統(tǒng)計方法（包括計劃內的中期分析的時間選擇）申報資料中的常見問題第27頁/共31頁2011年7月17日28試驗報告：全面、規(guī)范、準確新藥臨床研究的關鍵問題《化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則》試驗設計試驗結果有效性評價安全性評價結論第28頁/共31頁2011年7月17日29臨床研究報告中反映出的問題多數(shù)源于試驗設計好的試驗設計：服從于臨床研發(fā)的整