生物堿鳥氨酸來源

生物堿鳥氨酸來源1第1頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一生物堿介紹有機含氮堿，含有一個或多個氮原子通常以伯胺、仲胺或叔胺形式存在。分布于植物中，微生物和動物中少量分布呈堿性，堿性差別與分子結(jié)構(gòu)以及其他官能團的種類和連接位置有關含有季銨氮的生物堿為強堿一些生物堿的生物學活性與生理pH條件下的質(zhì)子化作用形成季銨結(jié)構(gòu)有關2第2頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一生物堿分類除氨基酸常會在脫羧過程中失去羧基碳外，一般情況下，來源于氨基酸的氮原子和特殊氨基酸前體的碳骨架在生物堿結(jié)構(gòu)中基本上保持完好，因此以氨基酸前體為依據(jù)對生物堿進行分類合理易懂。3第3頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一一、母核為氨基酸來源按照提供氮原子和生物堿基本骨架的氨基酸分類：鳥氨酸（吡咯類和托品烷類）賴氨酸（哌啶類、喹諾里西啶類和吲哚里西啶類）煙酸（吡啶類）酪氨酸（苯乙胺類，簡單四氫異喹啉類，酚氧化偶聯(lián)起重要作用的其他生物堿【芐基四氫異喹啉類、苯乙基異喹啉類、萜類四氫異喹啉類和石蒜科生物堿】）4第4頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一色氨酸（簡單吲哚類、簡單β-卡波琳類、萜類吲哚、喹啉類、吡咯吲哚類和麥角生物堿）組氨酸（咪唑類）鄰氨基苯甲酸（喹唑啉、喹啉和吖啶）二、母核為非氨基酸來源的生物堿（偽生物堿）氨基化作用：母核由其他類型的底物經(jīng)氨基化作用生成，這些底物可以經(jīng)乙酸途徑、苯丙氨酸途徑合成，也可以是萜類或甾體。嘌呤類生物堿：合成途徑與核苷酸中嘌呤的合成途徑相類似。5第5頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一第六章生物堿

ALKALOIDS6.1來源于鳥氨酸的生物堿ALKALOIDSDERIVEDFROMORNITHINE6第6頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一L-鳥氨酸（L-ornithine）動物體內(nèi)尿素循環(huán)部分的非蛋白質(zhì)氨基酸在精氨酸酶的催化下由L-精氨酸生成、植物體內(nèi)，由L-谷氨酸生成7第7頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一PLP：磷酸吡哆醛（輔酶）SAM：S-腺苷甲硫氨酸（轉(zhuǎn)移甲基）Putrescine:腐胺§2.3.78第8頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一PLP9第9頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一PLP10第10頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一大多數(shù)氨基酸生物堿前體通常有單獨的α-氨基提供氮原子。L-Orn含有δ-氨基和α-氨基，除羧基外δ-氨基及碳鏈一起并入生物堿結(jié)構(gòu)中。L-Orn為生物堿提供了一個C4N結(jié)構(gòu)單元的吡咯烷環(huán)體系，該C4N結(jié)構(gòu)單元也是托品烷生物堿的組成部分L-Lys與L-Orn相似，含有一個ε-氨基形成C5N結(jié)構(gòu)單元。11第11頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一Outline6.1.1吡咯烷類生物堿和托品烷類生物堿顛茄、曼陀羅、莨菪、澳洲毒茄、同源植物藥、莨菪堿、東莨菪堿和阿托品、古柯6.1.2吡咯里西啶類生物堿12第12頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一6.1.1吡咯烷類生物堿和托品烷類生物堿含有吡咯烷結(jié)構(gòu)的簡單生物堿：古豆堿和紅古豆堿（分布于茄科植物）茄科植物可以累積具有藥用價值的托品烷生物堿，如莨菪堿和可卡因13第13頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一PLP：磷酸吡哆醛（輔酶）SAM：S-腺苷甲硫氨酸（轉(zhuǎn)移甲基）Putrescine:腐胺§2.3.7生成N-甲基-吡咯啉陽離子14第14頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一Hygrine:古豆堿Methylecgonine:甲基愛康寧Tropinone:托品酮Tripine:托品烷Cocaine:可卡因Hyoscyamine:莨菪堿Cuscohygrine:紅古豆堿Phenyl-lacticacid:苯乳酸15第15頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一Tropicacid:托品酸Phenylpyruvicacid:苯基丙酮酸Dehydrogenase:脫氫酶2-oxoglutarate:2-酮戊二酸Hydroxyhyoscyamine:羥基莨菪堿Hyoscine(scopolamine):東莨菪堿Mutase:變位酶Littorine:利托林§2.3.8.416第16頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一在托品烷生物堿結(jié)構(gòu)中其他成酯的酸有：曼陀羅堿（來源于曼陀羅）中的順芷酸利托林中的苯乳酸甲基巴豆酸來源于L-異亮氨酸曼陀羅堿17第17頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一最重要的兩種藥用天然托品烷生物堿莨菪堿東莨菪堿分布于多種茄科植物：顛茄屬：顛茄（龍葵）曼陀羅屬：曼陀羅（曼陀羅花）

尼日爾莨菪（天仙子）澳洲毒茄屬植物這類生物堿的存在是這些植物具有毒性的原因18第18頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一顛茄（Atropabelladonna）高毒性植物顛茄草供藥用生物堿含量：顛茄草：0.3%-0.6%，主要是(-)-莨菪堿顛茄根：0.4%-0.8%，主要是(-)-莨菪堿，還有東莨菪堿和紅古豆堿顛茄葉：含量不多。草中提出的生物堿混合物常與抗酸藥合用，作為胃腸道鎮(zhèn)靜劑。根部制劑可外用，減緩疼痛，如顛茄膏藥。19第19頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一曼陀羅（Daturastramonium）毒性較大生物堿含量0.2-0.45%，主要成分為(-)-莨菪堿和(-)-東莨菪堿，比例為2：1。紅花曼陀羅，葉中生物堿含量高達0.8%，主要成分為(-)-東莨菪堿。20第20頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一莨菪（Hyoscyamus）尼日爾莨菪，天仙子（Hyoscyamusniger）生物堿含量低（0.045%-0.14%），(-)-莨菪堿，(-)-東莨菪堿含量基本相同。埃及莨菪（Hyosycamunmuticus）葉子中含量0.35-1.4%，90%是(-)-莨菪堿。21第21頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一澳洲毒茄Duboisiamyoporoides和D.leichhardtii葉中生物堿含量很高，達3%(-)-莨菪堿，(-)-東莨菪堿和結(jié)構(gòu)類似物。(-)-東莨菪堿治療暈動癥，二戰(zhàn)時期大量需求。D.hopwoodi生物堿含量少，主要含有尼古丁和相關的生物堿，如去甲煙堿。咀嚼葉子起到興奮提神之作用。22第22頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一同源植物藥東莨菪和盾葉鬼臼中含有托品烷生物堿，主要是莨菪堿和東莨菪堿東莨菪（Scopoliacarnoolica）外觀類似于顛茄歐洲盾葉鬼臼（Mandragora

officinarum）安眠藥、萬能藥和壯陽藥23第23頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一莨菪堿，東莨菪堿和阿托品在雙環(huán)托品烷結(jié)構(gòu)中，哌啶環(huán)為椅式構(gòu)象，氮原子上存在構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，因此N-甲基可以在平伏鍵和直立鍵位置兩種構(gòu)象間保持平衡。優(yōu)勢構(gòu)象：莨菪堿：甲基處于平伏鍵東莨菪堿：甲基處于直立鍵24第24頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一莨菪堿和東莨菪堿分別是由莨菪醇和東莨菪醇與S-托品酸形成的酯，手性由S-托品酸產(chǎn)生。托品酸手性中心與羰基和芳環(huán)相連，易外消旋化，在堿分離提取過程中導致大量消旋產(chǎn)物生成。天然（-）對映體活性為（+）對映體的20倍。莨菪堿的外消旋形式：阿托品東莨菪堿的外消旋形式：消旋東莨菪堿25第25頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一(-)-東莨菪堿的3α-OH和活性環(huán)氧化物官能團相鄰較近，利用化學水解東莨菪堿來獲得羥基東莨菪醇的方法不可行，只可以生成莨菪靈（oscine）。Muscarine：毒蕈堿26第26頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一藥用：(-)-莨菪堿鹽和消旋體(±)-莨菪堿（阿托品）東莨菪堿只局限于使用天然左旋體。機制：與乙酰膽堿結(jié)構(gòu)類似，氮原子和酯鏈之間空間關系存在相似性，與乙酰膽堿競爭副交感神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體，作為抗膽堿藥。含有托品烷生物堿的植物都是具有很強的毒性。27第27頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一后馬托品(homatropine):托品+外消旋扁桃酸成酯【擴瞳藥】托吡卡胺(tropicamide):托品酸酰胺【擴瞳藥】環(huán)噴托酯(cyclopentolate):類托品酸酯，叔胺醇類似于膽堿【擴瞳藥】格隆銨(glycopyrronium):季銨氮原子【毒蕈堿受體阻斷劑】苯扎托品(benzatropine):托品醚【治療帕金森病，阻斷多巴胺的重吸收】28第28頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一丁溴東莨菪堿【解痙藥】去甲阿托品異丙托溴銨氧托溴銨慢性支氣管炎29第29頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一水溶性多羥基去甲莨菪烷衍生物（茄科植物）糖苷酶抑制作用抗HIV作用合成途徑類似于托品打碗花精30第30頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一古柯生物堿分布在古柯植物中的一類稀有生物堿，屬于違禁藥品。桂皮?？煽ㄒ蛲信晒趴聣A甲基愛康寧古豆醇堿α-異托品基可卡因β-異托品基可卡因31第31頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一α-古柯間二酸β-古柯鄰二酸32第32頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一可卡因作為局麻藥外用其藥效團為芳香羧酸酯和堿性氨基，中間通過親脂性烴鏈連接。33第33頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一34第34頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一類毒素-a（anatoxin-a）由藍藻（水華魚腥藻和水華束絲藻產(chǎn)生的毒性托品烷生物堿）煙堿型膽堿受體強激動劑該環(huán)結(jié)構(gòu)為高托品烷，合成前體為鳥氨酸地棘蛙素鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的200-500倍煙堿型膽堿受體特異激動劑35第35頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一6.1.2吡咯里西啶類生物堿2分子鳥氨酸經(jīng)腐胺中間體過程生成二環(huán)吡咯里西啶基本骨架。由于合成吡咯里西啶類生物堿的植物缺少鳥氨酸轉(zhuǎn)化成腐胺的脫羧酶，實際上鳥氨酸是經(jīng)過精氨酸途徑參與該類生物堿的合成。36第36頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一PLP：磷酸吡哆醛（輔酶）SAM：S-腺苷甲硫氨酸（轉(zhuǎn)移甲基）Putrescine:腐胺§2.3.737第37頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一高精脒倒千里光裂堿千里光寧堿千里光酸倒千里光裂堿吡咯里西啶N-氧化物吡咯里西啶38第38頁，共40頁，2023年，2月20日，星期一吡咯里西啶骨架是由鳥氨酸分別提供的一個C