神經發(fā)育及可塑性

神經發(fā)育及可塑性1第1頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一神經發(fā)育無疑是自然科學中最具挑戰(zhàn)性和吸引力的研究領域之一。它整合包含胚胎學、發(fā)育學、組織學、解剖學、分子生物學、細胞生物學、生理學、生物化學及神經生物學等多種學科為一體。今天所講述的這一章內容只能對其中極小一部分的進展進行描述，僅能勾畫出非常粗糙的輪廓。2第2頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)神經元的生長、發(fā)育和死亡一、神經系統(tǒng)的個體發(fā)生3第3頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一

整個神經系統(tǒng)起源于外胚層，啟動于中胚層。4第4頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一5第5頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一

原條：胚第3周初，胚盤尾端正中線的上胚層細胞增生，形成的一條縱行的細胞索。

脊索:原結深處的中胚層細胞增殖，并向頭端增生遷移形成的細胞索。脊索向頭端增長，原條相對縮短，最終消失。6第6頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一Neuroscience

神經板：脊索誘導其背側的外胚層細胞增厚成板狀，稱神經板。

神經管的形成neuralplate(神經板)neuralgroove（神經溝）neuralfold（神經褶）neuraltube(神經管)神經板由單層柱狀上皮構成，稱為神經上皮。7第7頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一Neuroscienceneuralplate(神經板)neuralgroove（神經溝）neuralfold（神經褶）neuraltube(神經管)

神經板沿中線下陷形成的溝，稱神經溝。

神經溝兩側邊緣隆起，稱神經褶。8第8頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一Neuroscienceneuralplate(神經板)neuralgroove（神經溝）neuralfold（神經褶）neuraltube(神經管)

兩側神經褶靠攏并愈合成管狀，稱神經管。是CNS的原基，分化為腦和脊髓等。

神經板外緣細胞遷移到神經管背側形成細胞索，稱神經嵴。是PNS的原基，分化為神經節(jié)、周圍神經、神經膠質、腎上腺髓質細胞等。9第9頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一10第10頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一問題？為什么神經板選在胚囊的背部形成，而不是其他地方呢？胚胎發(fā)育過程中細胞的未來命運取決于周圍組織的影響，神經系統(tǒng)則是由非神經性細胞釋放出來的信號分子所誘導生成的。胚孔背唇11第11頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一問題？為什么神經板上的外胚層細胞能發(fā)育成神經元，而其他地方不能？非洲爪蛙將早期外胚層打散分離成單細胞；將單細胞單獨培養(yǎng)。結果：這些單細胞能發(fā)育形成神經組織。原因（可能）：這些外胚層細胞本身默認的基因調控程序是讓他們發(fā)育成神經元；存在某種抑制因子，使得神經板以外的外胚層細胞不能向神經元的方向發(fā)育；神經板上的細胞必然接受到某些信號，使得它們最終可成為神經細胞。12第12頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一

神經褶愈合過程中，頭尾兩端各有一開口，稱前、后神經孔。

前神經孔閉合腦泡

后神經孔閉合脊髓13第13頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一基本保持三層結構邊緣層—白質成神經細胞的軸突套層—脊髓灰質成神經細胞的細胞體室管膜層神經上皮層兩側壁套層神經母細胞和成膠質細胞的迅速增生而增厚，稱為側板神經管頂壁和底壁薄而窄

神經管的尾側段分化、發(fā)育為脊髓腹側—兩基板→灰質前角、側角背側—兩翼板→灰質后角頂板底板14第14頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一

三個原始腦泡是腦的原基

前腦泡中腦泡菱腦泡15第15頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一前腦泡中腦泡菱腦泡（后）腦泡端腦泡

間腦后腦末腦第三腦室左、右大腦半球兩個側腦室翼板：四疊體基板：被蓋

中腦腦橋延髓腦泡腔第四腦室中：中腦導水管丘腦、下丘腦小腦端腦纖維下延：大腦腳

五腦泡階段16第16頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一17第17頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一為什么到腦會在神經管的頭端，而脊髓出現(xiàn)其后呢？轉錄因子決定細胞的命運Hox蛋白是所有其他轉錄因子的總操縱者；環(huán)境中各種可溶性誘導分子和相鄰細胞膜上的信號蛋白對神經細胞的共同作用。例如：Lim-1基因敲除會造成無頭的胎鼠18第18頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一二、神經系統(tǒng)的組織發(fā)生神經系統(tǒng)的形態(tài)發(fā)生的主要過程：神經誘導(neuralinduction)神經上皮細胞的增殖(proliferation)細胞間的聯(lián)系(connection)和黏附(adhesion)細胞的遷移(migration)神經細胞的分化(differentiation)細胞群體中特殊聯(lián)系的建立神經元之間的聯(lián)系和細胞死亡已建立聯(lián)系的神經組織的功能發(fā)育19第19頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一神經誘導蠑螈實驗揭示：在胚胎發(fā)育過程中細胞的未來命運取決于周圍組織的影響，神經系統(tǒng)則是由非神經性細胞釋放出來的信號分子所誘導生成的。20第20頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一神經系統(tǒng)發(fā)育過程中的三個特點：中樞神經系統(tǒng)源自排列緊密、缺少細胞間質的神經上皮細胞(早期的神經管管壁及后來的室管膜層)在發(fā)育過程中，由于細胞間的相互作用導致細胞及其突起的重新配布發(fā)育過程中任一精密的時空整合程序均反映了基因及基因外因素的相互作用，其中細胞間的相互作用是起著關鍵作用的因素21第21頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一參與神經系統(tǒng)發(fā)生的主要因子：神經誘導因子：骨形成蛋白（BMP）

脊索信號因子（Shh）

神經發(fā)生基因：delta，notch，numb

神經營養(yǎng)因子：NGF，BDNF，PDGF，CNTFNT-3/4/5，F(xiàn)GF

細胞外基質（ECM）神經黏附分子（CAM）

nogginfollistatinchordin22第22頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一23第23頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一

神經元結構發(fā)展的三個主要階段：細胞增殖細胞遷移細胞分化㈠神經元的發(fā)生1、細胞增殖(cellproliferation)：

S期(合成DNA)，胞核靠近外側膜處。M期(有絲分裂)，胞核移到靠近管腔的位置，分裂產生的子細胞又移行至外界膜，再合成DNA并重復其增殖周期。

分裂后子細胞(daughtercell)的命運取決定很多因素，其中非常重要的是基因表達(geneexpression)的差異性，而基因表達的調控取決于轉錄因子（transcriptionfactors）的類型。24第24頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一室管膜層邊緣層Thismodeofnervecelldivisionpredominationinearly

developmentneuronalprecursorThismodepredominatesinlaterdevelopmentneuronalprecursor

Thechoreographyof

cell

proliferationSMG1G225第25頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一2、細胞遷移（cellmigration)：由靠近腦室的發(fā)源地出發(fā)，新發(fā)育成的神經元向神經管外周遷移，然后定位于不同的層次

神經管閉合后，部分子細胞從管壁順著放射狀膠質細胞（radialglialcells）發(fā)出的纖維移行，穿過合成DNA的神經上皮細胞到達靠近外界膜下面，這些稱為成神經細胞(neuroblast)，他們開始伸出突起，成為樹突和軸突的前身。——放射狀膠質細胞在引導neuron遷徙過程中起著決定性作用。26第26頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一放射狀膠質細胞遷移神經元大腦的組織生成室下區(qū)腦室區(qū)皮質板邊緣區(qū)中間區(qū)端腦27第27頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一

神經管神經上皮顯示一種空間梯度的增殖活性，神經元的產生呈現(xiàn)一種“內－外”（inside-out）層狀結構：較早分化的神經元位于皮層的深部，而新近分化的神經元位于皮層的表層。故不論皮層的什么區(qū)域，其最內層總是最早分化，而最外層則最后分化。

在多層結構的腦皮質區(qū)域，較大的神經元先遷移，并形成最內層，順序向外的層次，由較小的神經元，通過先前已形成的層次遷移，并形成在其外的新的層次。Inside-out原則：出生遲的神經細胞經過遷移，會超越已定位的前輩們，定居在最外層。28第28頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一由內而外皮質的發(fā)育垂直方向上分層水平方向上分層最終分成6層29第29頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一3、細胞分化(Neurondifferentiation):

由一個neuroblast轉變成具有neuron特性的多步驟過程，不僅包括形態(tài)上的改變（細胞從圓形或卵圓形到有突起，軸突的發(fā)生在前，樹突的發(fā)生在后），更重要的是其內在的變化。設想：大腦中有1011個神經元，一個神經元如何保證只與其中一個或一部分，而不是其他神經元形成聯(lián)系呢？大象脊髓運動神經元軸突在行走了2m多后如何只作用于腳趾這塊肌肉而不是另一塊呢？30第30頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一31第31頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一（二）

神經聯(lián)系的發(fā)生

⑴細胞骨架：微管、微絲、中間絲微管蛋白(tubulin)——運輸肌動蛋白(actin)、肌球蛋白(myosin)——伸縮、轉向1、軸突生長

在神經元發(fā)育的過程中，軸突沿著特定的路線生長、延長，并伸向將與它發(fā)生突觸聯(lián)系的靶細胞。軸突是靠識別行進道路上的導向分子朝向其正確方向行進的。32第32頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一

⑵生長錐(growthcone)：神經突發(fā)育和再生時軸突末端膨大呈扇形的結構。

通過阿米巴樣運動引導軸突延伸，有利于軸突的生長、途徑的選擇、對靶細胞的識別。片狀偽足絲狀偽足33第33頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一軸突的生長通路形成的三個階段:通路選擇(pathwayselection)

目標選擇(targetselection)

地點選擇(addressselection)34第34頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一介導軸突生長的機制軸突生長受到細胞外基質(extracellularmatrix,ECM)、細胞粘連分子(celladhesionmolecule,CAM)及其周圍的可溶性物質如生長因子和靶細胞釋放的可溶性物質的影響，這些物質可增強和吸引或抑制和排斥生長錐的生長。通路選擇35第35頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一集束化(fasciculation):軸突沿著ECM上分子行進，最后生長在一起形成束狀結構。36第36頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一目標選擇依賴于細胞-細胞表面的相互作用，這是通過粘結分子來起到劇集分類和導向作用。生長錐上的粘結分子與現(xiàn)行的神經纖維表面上或者膠質細胞表面上的同類分子粘連在一起，以保證它們沿著正確的方向前進。這些粘連同時也會觸發(fā)胞內有關的信號處理過程。37第37頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一受體和配體相互結合作用是節(jié)細胞生長錐使用的第一種導向機制地點選擇通過受體和配體的結合產生趨向運動，受體分子在不同的部位表達的濃度不同，從而使神經纖維能夠精確地到達目的地。38第38頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一2、生長錐的崩塌神經纖維到達終點后必須停止生長，生長錐也必須崩塌。組織中抑制分子和生長錐膜上的受體分子相互作用來完成。他們和造成生長錐的崩塌或者轉向。39第39頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一

樹突晚于軸突長出軸突從支配的靶區(qū)中逆行運輸一些化學信息(如NTF等)到神經元胞體，啟動樹突的生長樹突發(fā)育早期，會出現(xiàn)過多生長和分支，后來通過“修剪”過程，把與功能不相適應的樹突分支“修剪”，保留其基本分支樹突發(fā)育的時空規(guī)律：胞體大、軸突長的神經元樹突發(fā)育起始時間早于胞體小、軸突短的神經元樹突3、樹突的生長發(fā)育40第40頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一4、突觸的形成（SynapseFormation）

哺乳類神經系統(tǒng)發(fā)育在經歷了神經管的產生、背腹軸和頭尾軸的形成、神經細胞的誕生、分化、遷移、軸突的生長延伸，發(fā)現(xiàn)靶細胞后，所面臨的的任務就是形成突觸聯(lián)系。只有突觸形成后，神經元之間才能進行信號處理。41第41頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一突觸的形成經歷三個階段：發(fā)育中的軸突有選擇地與靶細胞形成聯(lián)系；軸突的生長錐分化成神經末梢；靶細胞將必要的構件安排到突觸后膜上。這些過程受到許多粘結分子、骨架蛋白等分子的調控。42第42頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一突觸形成的影響因素：突觸后成分與突觸前成分相互作用的結果－Ca2+

發(fā)揮重要作用蛋白聚集素(agrin)在突觸形成過程中發(fā)揮正性調節(jié)的作用

當生長錐接觸到相應target后即形成了突觸，在發(fā)育過程中，突觸后成分發(fā)育在前，突觸前成分發(fā)育在后。43第43頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一5、突觸的消退（EliminationofSynapses）

程序性突觸形成Programmedsynapseformation突觸形成的啟動是按照一個明確不變的程序發(fā)生的。突觸是突然出現(xiàn)，隨后迅速增多，并形成過量的突觸，最后多余無用的突觸迅速消失。在CNS發(fā)育期間，突觸的消退被認為是一種消除錯誤結構的機制，有利于neuron之間相互作用及其功能發(fā)揮的有效性考慮，消除一些與功能不相適應的synapse，確定最后有用的結構是很必要的。通過neuron之間的相互作用,選擇性促進neuron之間可以共存和依賴的結構發(fā)育，這樣可以使得CNS的功能和該動物的生存環(huán)境更加匹配。44第44頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一6、活動依賴的突觸重派

ActivityDependentSynapseRearrangement

突觸重派是神經活動及突觸傳遞的結果。神經活動是驅動皮質內神經環(huán)路發(fā)育的重要因素，同時也是突觸聯(lián)系通路三個階段中addressselection中的最后步驟。45第45頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一突觸容量保持不變的情況下，神經元從一種突觸方式改變?yōu)榱硪环N突觸方式，稱為突觸重排。突觸重排是軸突定位選擇過程的最后一步，通路形成早期步驟主要受遺傳控制；而突觸重排卻是活動依賴性的主要發(fā)生于出生后，并且受到嬰幼兒感覺經驗的深遠影響。突觸重排包括突觸分離、突觸匯聚和突觸競爭。46第46頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一神經元聯(lián)系最終模式的建立與下列的五個過程有關軸突的長出，選擇合適的途徑到達正確的靶細胞樹突的長出，并形成特定的樹突形態(tài)軸突選擇特定的靶細胞除去不正確的和多余的突觸和軸突及樹突的分枝，并剔除錯配的神經元突觸聯(lián)系最終模式的功能性改造47第47頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一7、突觸聯(lián)系的精細調制在神經系統(tǒng)發(fā)育過程中，第一步是產生足夠數(shù)量和各種類型的神經元；第二步是它們的包體遷移到合適的核團或皮層亞層中；第三步神經元的軸突延伸、生長、投射到合適的位置上；第四部與靶細胞形成突觸聯(lián)系。48第48頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一

大腦皮層神經元之間的聯(lián)系由兩個基本不同的發(fā)育程序即分子線索和神經活動獲得。分子線索控制神經元的身份，引導軸突從特定周圍區(qū)投射到靶區(qū)并激發(fā)突觸聯(lián)系的形成。然而突觸接觸一旦形成，他們的繼續(xù)發(fā)育與成熟則主要取決于突觸前后成分之間的協(xié)調的神經活動。49第49頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一三、神經元的程序性死亡(programmedcelldeath,PCD)

PCD多是指發(fā)育過程中自然出現(xiàn)的或生理性的細胞死亡；凋亡（apoptosis）多是指由各種外源性因素誘導的或病理情況下（如腦缺血、腦損傷）的細胞死亡；細胞壞死（necrosis）多發(fā)生在突然及嚴重損傷的情況下，如感染、嚴重缺血等，其形態(tài)學特征與PCD和apoptosis不同。50第50頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)神經的損傷、修復與再生51第51頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一一、中樞神經的損傷、修復與再生

傳統(tǒng)認為，只有周圍神經系統(tǒng)損傷后能夠再生，中樞神經系統(tǒng)損傷后不能再生?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)中樞神經在合適條件下能夠再生。

1928年，Cajal斷言：CNS一旦發(fā)育完成，神經元損傷后不能再生。

1958年，Liu＆Chambers的實驗，證明了成年哺乳動物的CNS具有較大的可塑性，可以再生。52第52頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一1、影響中樞神經再生的主要因素

（1）膠質瘢痕(glialscar)：CNS損傷后，受損神經纖維發(fā)生潰變，星形膠質細胞反應性增生，當清除潰變產物后，以其突起充填遺留的空隙，形成致密的glialscar。盡管反應性膠質細胞能釋放NGF，刺激神經元的生長和再生，但glialscar構成的屏障阻止軸突的生長，使再生流產。53第53頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一

（2）缺乏誘導結構：PNS中的雪旺細胞有引導軸突生長的作用。CNS沒有雪旺細胞，而少突膠質細胞有抑制神經元突起生長的作用。

（3）產生神經生長抑制因子(NGI)：如少突膠質細胞的NI-35、NI-250，星形膠質細胞的cytotactin/tenascin(CT)和chondroitin-sulfate/keratansulfateproteoglycan(CS/KS-PG)。54第54頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一2、CNS損傷性和退行性疾病治療的主要策略【可能機制】Schwann可提供適當?shù)纳窠洜I養(yǎng)因子，可能有引導中樞神經再生軸突的延伸。

（1）周圍神經移植物的中樞移植：如坐骨神經段的視網(wǎng)膜移植、脊髓移植等。55第55頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一

（2）中樞神經組織的異體移植（腦移植）以供體胎腦組織為移植物，植入宿主腦內，從而代替受損的神經元。影響腦移植成功率的因素：

①供體的胎齡：胎齡越小，移植后存活率越高，最好能獲取尚未發(fā)出軸突的神經上皮細胞群移植物，已處于成神經細胞階段的組織增殖力低。56第56頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一

②移植部位：最常用部位——腦室三要素：a.能使移植物易于形成血管

b.能充分接觸腦脊液

C.有足夠的生長空間

③移植方法：注射移植法預制腔移植法

④免疫因素：宿主對移植物的免疫排斥作用，同種移植弱于異種移植；幼年期宿主的排斥率較低。57第57頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一

（3）干細胞移植：以具有多向分化潛能的神經干細胞(NSC)或骨髓間充質干細胞(MSC)作為移植物，植入CNS，給以合適的條件，調控其分化為神經元。MSC的優(yōu)點：①具有多向分化潛能，可分化為成骨細胞、軟骨細胞、成肌細胞、脂肪細胞、神經元、神經膠質細胞、心肌細胞等。②免疫原性弱，具有特異的移植后免疫耐受性。③自我更新能力強，來源豐富，取材方便。58第58頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一二、周圍神經的損傷、修復與再生59第59頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一㈠神經元對損傷的反應

遠側段神經纖維的順行性潰變（Waller潰變）近側段神經纖維的逆行性潰變（間接Waller潰變）細胞體的變化——軸突反應跨神經元潰變Waller潰變：軸突的變化：先是線粒體的局部堆積，隨之細胞器發(fā)生顆粒性分解，后來軸突腫脹、斷裂、溶解，最后被吸收。髓鞘的變化：收縮→斷裂→清除。細胞體的變化：胞體、胞核腫脹，尼氏體溶解或消失。60第60頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一㈡周圍神經的再生

再生的條件：胞體存活；軸突基膜完整，圍成神經膜管。

神經上皮發(fā)育為成神經細胞后，即失去合成DNA的能力，故神經元一旦受損，不能以細胞分裂的方式進行修復，只能是周圍神經纖維再生。再生的機制：

1、雪旺細胞增殖，形成Bungner帶雪旺細胞的作用：吞噬潰變的軸突和髓鞘，合成和分泌多種NTF，合成和分泌ECM。

2、軸突的芽生61第61頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一62第62頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)神經營養(yǎng)物質63第63頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一NGF的發(fā)現(xiàn)者Levi-Montalcini、Cohen獲1986年諾貝爾生理學獎NTF64第64頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一NTF與神經元的存活、死亡與再生發(fā)育期神經元的存活成熟神經元的存活、死亡與再生NTF缺乏或不足，可導致CNS的退行性改變，如Alzheimer病、Parkinson病

NGF對實驗性Alzheimer病大鼠，可防止90~100%的膽堿能神經元死亡

bFGF、EGF可增強體外培養(yǎng)的胎鼠DA神經元存活及生長PCD前期：不依賴于靶區(qū)PCD期：依賴于靶區(qū)產生的NTF自然死亡休止期：較少地依賴于靶區(qū)65第65頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一一、神經營養(yǎng)素家族1、神經生長因子（NGF）【分布】主要集中在海馬等腦區(qū)，大部分Ach能神經元為NGF陽性神經元。

【主要功能】促進外周感覺神經元、交感神經元的分化和成熟；促進腦內膽堿能神經元的發(fā)生、存活、損傷的保護和修復。66第66頁，共72頁，2023年，2月20日，星期一2、腦源性神經生長因子（BDNF）

【分布】分布廣泛，是腦中含量最多的NTF。

【主要功能】促進感覺神經元、運動神經元、DA神經元、基底前腦Ach能神經元的生長、分化和存活。3、神經營養(yǎng)素-3、4/5

【分布】分布廣泛，NT-3在海馬、小腦較多，NT-4/5在腦干和間腦含量最豐富。

【主要功能】NT-3主要是促進脊神經節(jié)感覺神經元的生長和存活；NT-4/5主要是促進交感神經的生長、分化和存活。