第二章第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

第二章第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥第1頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一人體神經(jīng)系統(tǒng)第2頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)腦：延髓、腦橋、中腦、間腦、小腦、大腦脊髓周圍神經(jīng)按解剖分腦神經(jīng)（12對(duì)）脊神經(jīng)（31對(duì)）按功能分感覺（傳入）神經(jīng)運(yùn)動(dòng)（傳出）神經(jīng)軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（支配骨骼?。┲参镄陨窠?jīng)（支配內(nèi)臟器官）：

I-嗅II-視III-動(dòng)眼IV-滑車V-三叉VI-展VII-面VIII-前庭IX-舌咽X-迷走XI-副XII-舌下頸N8對(duì)，胸N12對(duì)，腰N5對(duì)，骶N5對(duì)，尾N1對(duì)植物性神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)第3頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics第4頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一鎮(zhèn)靜劑：使人安靜思睡催眠藥：誘發(fā)正常睡眠第5頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一鎮(zhèn)靜催眠藥分類及市場(chǎng)2005年，全球鎮(zhèn)靜催眠藥

市場(chǎng)份額為38億美元，年增長(zhǎng)率為11%。目前，臨床用鎮(zhèn)靜催眠藥

主要包括巴比妥類(第一代)、苯二氮卓類(第二代)及非苯二氮卓類(第三代)三類。第三代非苯二氮卓類藥物如咪達(dá)唑侖(midazolam)、唑吡坦(Zolpidem)和佐匹克隆（Zopiclone）占全國(guó)鎮(zhèn)靜催眠藥市場(chǎng)90%。扎來普隆（Zaleplon）和右旋佐匹克隆是由美國(guó)最先研發(fā)的兩種新型安全高效的產(chǎn)品。江蘇徐州恩華藥業(yè)，浙江杭州賽諾菲-民生制藥公司，上海羅氏制藥，占有全國(guó)鎮(zhèn)靜催眠藥

近8成的市場(chǎng)。第6頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第7頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第8頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一一、第9頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一1重點(diǎn)：異戊巴比妥的命名、性質(zhì)和代謝通用名：異戊巴比妥Amobarbital化學(xué)名：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮;5-乙基-5-異戊基-巴比妥酸；CASNo.57-43-2;64-43-7(鈉鹽)添加氫：在母環(huán)上引入結(jié)構(gòu)特征時(shí)而外加的額外氫AddedHydrogen，有三種形式●取代基引入形成的加氫●官能團(tuán)引入形成的加氫●指示鍵飽和形成的加氫第10頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一取代基引入形成的加氫由取代基的引入而產(chǎn)生的額外氫稱為加氫，用此氫所在的位次加“hydro”表示，如：米力農(nóng)（一種血管擴(kuò)張劑）系統(tǒng)命名中的1，6-dihydro-，中文譯為1，6-二氫。1，6-二氫-2-甲基-6-氧代-3，4′-二吡啶-5-甲腈米力農(nóng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與命名第11頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一米力農(nóng)定義加氫原則：在選擇5位氰基作為官能團(tuán)后，羰基作為取代基在6位引入，使1、6位加二氫，書寫為：1，6-二氫-6-氧代加氫第12頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一官能團(tuán)引入形成的加氫由官能團(tuán)的引入而產(chǎn)生的額外氫也稱為加氫或者稱為新標(biāo)氫，用官能團(tuán)的位次加括號(hào)，括號(hào)內(nèi)用此氫所在的位次后跟斜體大寫H表示，如：氨力農(nóng)系統(tǒng)命名中的6（1H）-酮。氨力農(nóng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與命名5-氨基-3，4′-二吡啶-6（1H）-酮第13頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一氨力農(nóng)定義加氫原則：羰基作為官能團(tuán)在6位引入，使1位加氫，書寫為：6（1H）-酮加氫第14頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一鍵飽和形成的加氫基本骨架上雙鍵飽和形成加氫。也用此氫所在的位次加“hydro”表示，如：硝苯地平系統(tǒng)命名中的1，4-dihydro-，中文譯為1，4-二氫。硝苯地平化學(xué)結(jié)構(gòu)與命名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3，5-吡啶二甲酸二甲酯6242351第15頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一硝苯地平定義加氫原則：基本骨架為吡啶環(huán)，其中一個(gè)雙鍵被飽和，在1，4位各加一個(gè)氫，書寫為：1，4-二氫吡啶。加氫第16頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第17頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第18頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第19頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一巴比妥藥物的共同性質(zhì)：①弱酸性

②易水解失活③與重金屬絡(luò)合沉淀，鑒別④堿性條件下具有共軛性質(zhì)，能紫外顯色第20頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一（1）弱酸性，pKa為7.8，易溶于強(qiáng)堿溶液，能與強(qiáng)堿成鹽。可產(chǎn)生內(nèi)酰亞胺醇-內(nèi)酰胺的互變異構(gòu)，呈弱酸性，第21頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一巴比妥與堿液共沸可發(fā)生深度水解反應(yīng)，生成碳酸鈉，釋放NH3↑

（2）鈉鹽不穩(wěn)定，易水解，失去活性。水解反應(yīng)受溫度和pH影響，較高溫度和pH值增加都使分解反應(yīng)加速。所以異戊巴比妥鈉注射劑通常以粉末形式密封于安瓿(ampoule)，臨用時(shí)配制。第22頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一（3）紫色含硫巴比妥類與重金屬離子反應(yīng)為綠色，可與不含硫的巴比妥區(qū)別

p22第23頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第24頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一白色第25頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一（4）5，5-取代巴比妥酸性條件下無紫外吸收，堿性條件下出現(xiàn)紫外吸收峰

（共振結(jié)構(gòu)）5，5-取代巴比妥的紫外吸收pH2無電離，pH10一級(jí)電離，pH13二級(jí)電離第26頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系

（1）解離常數(shù)與脂水分配系數(shù)

a.解離常數(shù)解離程度的不同，透過細(xì)胞膜和通過血腦屏障的藥物量就有差異。藥物分子的形式易透過細(xì)胞膜，離子的形式發(fā)生作用。第27頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一巴比妥藥物作用涉及藥理學(xué)概念—“血腦屏障”腦血管障壁（Blood-brainbarrier，簡(jiǎn)稱BBB），也稱為血腦屏障或血腦障壁，指在血管和腦之間有一種選擇性地阻止某些物質(zhì)由血進(jìn)入腦的“屏障”。結(jié)構(gòu)：腦毛細(xì)血管與其他部位毛細(xì)血管不同，孔非常小而且少。排列緊密，錯(cuò)綜重疊，毛細(xì)管外部包有一層細(xì)致的細(xì)胞膜。功能：幾乎不讓所有的物質(zhì)通過，除了氧氣，二氧化碳和血糖，大部分的藥和蛋白質(zhì)由于分子結(jié)構(gòu)過大，一般無法通過。第28頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一巴比妥藥物作用涉及藥理學(xué)概念—“細(xì)胞膜滲透”水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過，與藥物脂溶度（lipidsolubility）成正比，與濃度差成正比，與藥物解離度(pKa)有關(guān)。結(jié)構(gòu)特異性藥物在特異性載體幫助下，選擇性的通過細(xì)胞膜。第29頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一液態(tài)鑲嵌模型第30頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一藥物解離常數(shù)pKa：

依據(jù)藥物的解離常數(shù)和未解離率可以判斷藥物起效快慢

巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥丙烯巴比妥異戊巴比妥戊巴比妥海索比妥pKa4.123.757.407.77.98.08.4未解離百分?jǐn)?shù)0.050.025066.6175.9779.9290.91巴比妥酸和5-苯巴比妥酸分別在5位碳上保留了兩個(gè)和一個(gè)氫的巴比妥，生理pH值7.4條件下，99%以上解離，以離子狀態(tài)存在，不能透過細(xì)胞膜和通過血腦屏障，故無鎮(zhèn)靜作用；而苯巴比妥為解離的分子態(tài)占50%，易被吸收和進(jìn)入大腦中樞發(fā)揮作用。而且未解離比例大的海索巴比妥的作用比苯巴比妥快。第31頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一b.第32頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第33頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第34頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一8.4第35頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第36頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一巴比妥藥物多在肝臟代謝；主要代謝途徑是5位取代基上的氧化反應(yīng)和內(nèi)酰胺水解開環(huán)，再與葡萄糖醛酸和硫酸酯結(jié)合；還有N-脫烷基、2-位脫硫(2)巴比妥藥物代謝:與藥物作用時(shí)間關(guān)系

第37頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一(2)巴比妥藥物代謝:C-5取代基的氧化反應(yīng)在巴比妥結(jié)構(gòu)C-5上，支鏈或不飽和取代基易被氧化成羥基，與葡萄糖醛酸形成結(jié)合物，溶于水后被排泄；直鏈飽和或苯環(huán)取代基不容易被氧化，代謝慢，停留時(shí)間長(zhǎng)。長(zhǎng)效：巴比妥和苯巴比妥中效：異戊巴比妥和環(huán)己烯巴比妥短效：司可巴比妥和戊巴比妥超短效：海索比妥和硫噴妥鈉易代謝作用時(shí)間短不易代謝作用時(shí)間長(zhǎng)第38頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一N上H以甲基取代起效快。C2的氧以硫取代，起效快。R1、R2為氫則無活性，應(yīng)有2-5個(gè)碳鏈取代，或有一苯環(huán)取代；總碳數(shù)為4-8為最好。長(zhǎng)效：直鏈烴或芳烴短效：支鏈烴或不飽和烴第39頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一解離度脂水分配系數(shù)

第40頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一2第41頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一3第42頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第43頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一4第44頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一

本品主要作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使大腦皮質(zhì)細(xì)胞的興奮性下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥作用。可產(chǎn)生依賴性，久用成癮，肝功能嚴(yán)重減退者慎用。第45頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第46頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一何首烏第47頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一地西泮去甲地西泮替馬西泮奧沙西泮其他苯二氮卓藥物見課本p14圖2-1苯二氮卓藥物結(jié)構(gòu)通式由苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核第二代鎮(zhèn)靜催眠藥代表藥物-苯二氮卓藥物R4第48頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第49頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第50頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第51頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第52頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第53頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第54頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第55頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第56頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第57頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第58頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第59頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一母環(huán)具有內(nèi)酰胺和亞胺結(jié)構(gòu)，在酸堿溶液中受熱易水解，生成2-甲氨基-5氯-二苯甲酮和甘氨酸。a.母環(huán)水解，開環(huán)反應(yīng)，發(fā)生在七元環(huán)的1,2位和4,5位，兩過程平行進(jìn)行。其中4,5位開環(huán)反應(yīng)可逆。b.其中4,5位開環(huán)反應(yīng)可逆，口服本品，在胃酸中開環(huán)，當(dāng)開環(huán)化合物進(jìn)入堿性腸道環(huán)境中，又閉合成原藥。因此4,5位開環(huán)反應(yīng)不影響藥物的生物利用度。第60頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第61頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一代謝產(chǎn)物仍有活性奧沙西泮第62頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第63頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第64頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第65頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第66頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一神經(jīng)細(xì)胞超極化而產(chǎn)生中樞抑制作用。第67頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一苯二氮卓藥物作用，靶向性強(qiáng)，安全系數(shù)高，優(yōu)于巴比妥藥物放射配體結(jié)合試驗(yàn)證明，腦內(nèi)有地西泮的高親和力的特異結(jié)合位點(diǎn)苯二氮卓受體。其分布以大腦皮質(zhì)為最密，其次為邊緣系統(tǒng)和中腦，再次為腦干和脊髓。發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用，主要用于治療神經(jīng)官能癥苯二氮卓藥物的作用強(qiáng)弱、持續(xù)時(shí)間與水解開環(huán)反應(yīng)發(fā)生的位置、難易程度有關(guān)。與代謝關(guān)系不大。第68頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一可能與減少1,2位開環(huán)有關(guān)4,5位雙鍵被飽和或被并入四氫惡唑環(huán)，能增加抗抑郁作用1.2位被并入五元氮雜環(huán)，能增加1,2位穩(wěn)定性和受體靶向性，增強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠作用第69頁，共83頁，2023年，2月20日，星期一第70頁，共83頁，2023年，2月20