本科業(yè)余藥化

本科業(yè)余藥化第1頁/共131頁第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥5神經(jīng)退行性疾病治療藥物6第2頁/共131頁中樞神經(jīng)的血腦屏障第3頁/共131頁第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics第4頁/共131頁鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。

簡介

分類苯并二氮?類：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮氮?類GABAA受體激動劑：唑吡坦，等第5頁/共131頁催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前1/2-1小時(shí)小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過量死亡（自殺）第6頁/共131頁一、苯并二氮?類藥物1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核2作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮?類藥物占據(jù)苯二氮?受體時(shí)，促進(jìn)GABA與GABAA受體的結(jié)合，GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。第7頁/共131頁發(fā)現(xiàn)-氯氮卓(利眠寧)Chlordiazepoxide（Librium），第一個臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物第8頁/共131頁Chlordiazepoxide的結(jié)構(gòu)簡化氧和脒結(jié)構(gòu)不是活性的必要部分結(jié)構(gòu)簡化發(fā)現(xiàn)本品第9頁/共131頁地西泮－偶然獲得的創(chuàng)新藥物苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮?

地西泮diazepam（Roche的目標(biāo)化合物）（反應(yīng)的主要產(chǎn)物無活性）（反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性）（結(jié)構(gòu)簡化產(chǎn)物）第10頁/共131頁其他本類藥物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam第11頁/共131頁作用特點(diǎn)較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大目前幾已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物第12頁/共131頁1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4，5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。3理化性質(zhì)第13頁/共131頁在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。第14頁/共131頁針對1，2位水解的研究在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行（如-NO2或三唑環(huán)等）硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)。第15頁/共131頁4構(gòu)效關(guān)系以長鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其他基團(tuán)替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團(tuán)，如氟，可明顯增強(qiáng)活性。引入吸電子基團(tuán)，如硝基，可使水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，可明顯增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。第16頁/共131頁三唑侖Triazolam1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（三唑環(huán)等）水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行。第17頁/共131頁Triazolam結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1，2位并合而成在1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力代謝穩(wěn)定性，增強(qiáng)了藥物生理活性第18頁/共131頁三唑侖按一類麻醉藥管理【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）強(qiáng)力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥0.25mg~0.5mg，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個小時(shí)以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分鐘起效，第19頁/共131頁Triazolam結(jié)構(gòu)類似的藥物艾司唑侖阿普唑侖第20頁/共131頁噻唑置換苯依替唑侖溴替唑侖第21頁/共131頁其他本類藥物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam第22頁/共131頁5體內(nèi)代謝過程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

第23頁/共131頁地西泮Diazepam安定苯甲二氮卓第24頁/共131頁1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-2H-置于環(huán)系前表示環(huán)上飽和元素的位置可指示主要功能基定位氫第25頁/共131頁定位氫（指示氫）1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯第26頁/共131頁定位氫2H-卓酮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮第27頁/共131頁理化性質(zhì)1，水解性2，生物堿一般反應(yīng)，與碘化鉍鉀產(chǎn)生橙紅色沉淀第28頁/共131頁前體藥物RO-7355水溶性前藥在體內(nèi)經(jīng)肽酶代謝成為1，4-苯并二氮卓而發(fā)揮作用第29頁/共131頁藥物作用發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用主要用于治療神經(jīng)官能癥第30頁/共131頁藥物代謝在肝臟進(jìn)行去甲基（NHCH3）C-3的羥基化羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出第31頁/共131頁合成第32頁/共131頁二、巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代第33頁/共131頁發(fā)現(xiàn)巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于臨床2500種巴比妥類化合物被合成和研究約50種在市面上銷售第34頁/共131頁臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium長時(shí)效中時(shí)效超短時(shí)效短時(shí)效第35頁/共131頁1理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡巴比妥酸

單內(nèi)酰亞胺

雙內(nèi)酰亞胺

三內(nèi)酰亞胺第36頁/共131頁理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。第37頁/共131頁理化性質(zhì)：水解性：酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。第38頁/共131頁2作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能；使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降；產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：催眠藥；治療癲癇大發(fā)作。第39頁/共131頁3構(gòu)效關(guān)系：巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性。第40頁/共131頁構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)作用時(shí)間長短----藥物的體內(nèi)代謝速度第41頁/共131頁構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)不同取代生成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----（1）解離常數(shù)（2）脂水分配系數(shù)作用時(shí)間長短----（3）藥物的體內(nèi)代謝第42頁/共131頁藥物的分子和離子形式：藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用（1）解離常數(shù)第43頁/共131頁解離度與藥效的關(guān)系：在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢第44頁/共131頁巴比妥酸無活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第45頁/共131頁分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快第46頁/共131頁(2)脂水分配系數(shù)的關(guān)系：保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂透過細(xì)胞膜第47頁/共131頁脂水分配系數(shù)：脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇第48頁/共131頁5位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好使脂水分配系數(shù)保持一定比值具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用第49頁/共131頁起效快的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)碳數(shù)超過8，具有驚厥作用在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如HexobarbitalpKa為7.4，在生理pH值時(shí)，大約有90.91%未解離，因此起效快。若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。

第50頁/共131頁ThiopentalSodium將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快針尖麻醉第51頁/共131頁（3）藥物的體內(nèi)代謝易代謝：藥物作用時(shí)間短不易代謝：藥物作用時(shí)間長5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長由于不易被氧化而重吸收第52頁/共131頁不易氧化可長效5位取代基的氧化巴比妥類藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長由于不易被氧化而重吸收第53頁/共131頁短效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5位取代基為支鏈或不飽和時(shí)，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短第54頁/共131頁4合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法反向合成法第55頁/共131頁異戊巴比妥Amobarbital5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮第56頁/共131頁添加氫（AddedHydrogen）5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮第57頁/共131頁添加氫的定義5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個氫中的一個（不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個）由定位號和H，加上圓括號緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號的后面第58頁/共131頁理化性質(zhì)1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)第59頁/共131頁理化性質(zhì)-酸性pKa7.9

溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液

第60頁/共131頁異戊巴比妥鈉鈉鹽易溶于水，注射用藥

水溶液堿性10%pH9.5第61頁/共131頁異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng)水溶液與酸性藥物接觸或吸收CO2，析出沉淀H2CO3pKa3.9，6.35異戊巴比妥pKa7.9第62頁/共131頁理化性質(zhì)-水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解其鈉鹽水溶液放置易水解第63頁/共131頁水解速度與溫度水解速度與溫度有關(guān)10%溶液于35℃貯存時(shí)，在一個月內(nèi)分解達(dá)22%如于1℃貯存，二個月基本無變化第64頁/共131頁注射劑使用注意為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解第65頁/共131頁理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)（銅、汞、銀）a,與銅鹽作用紫色絡(luò)合物類似雙縮脲反應(yīng)第66頁/共131頁硝酸汞試液作用b,硝酸汞試液白色膠狀沉淀，溶于過量的試劑和氨試液中第67頁/共131頁硝酸銀試液作用c,硝酸銀試液作用銀鹽沉淀第68頁/共131頁三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑咪唑并吡啶類：唑吡坦zolpidem第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥，目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥，常用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮?1受體亞型結(jié)合，與2、3受體亞型親和力很差口服給藥后迅速吸收（first-passeffect）氧化代謝具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用，對呼吸系統(tǒng)無抑制作用，抗驚厥和肌肉松弛作用較弱，在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性第69頁/共131頁咪唑并吡啶類：扎來普隆zaleplon苯二氮?1受體完全激動劑鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性第70頁/共131頁吡咯酮類：佐匹克隆zopiclone苯二氮?1受體選擇性激動劑無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”第71頁/共131頁第二節(jié)抗癲癇藥

Antiepileptics第72頁/共131頁癲癇病理大腦功能失調(diào)綜合癥由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高產(chǎn)生陣發(fā)性放電并向周圍擴(kuò)散是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。第73頁/共131頁癲癇的分類大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)第74頁/共131頁抗癲癇藥物分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)：環(huán)內(nèi)酰脲類苯并二氮?類二苯并氮雜?類GABA衍生物脂肪羧酸類其他類第75頁/共131頁一、環(huán)內(nèi)酰脲類結(jié)構(gòu)類型：第76頁/共131頁一、環(huán)內(nèi)酰脲類苯妥英鈉PhenytoinSodium大倫丁鈉（DilantinSodium）治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對小發(fā)作無效第77頁/共131頁鈉鹽具有吸濕性空氣中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)吸濕性和酸性：第78頁/共131頁

水解（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）水解性：第79頁/共131頁鑒別反應(yīng)加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀

不溶于氨溶液中吡啶硫酸銅溶液作用生成藍(lán)色絡(luò)鹽（用于鑒別PhenytoinSodium與巴比妥類藥物）。第80頁/共131頁主要被肝微粒體酶代謝具有“飽和代謝動力學(xué)”的特點(diǎn)如果用量過大或短時(shí)內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)約20%以原形由尿排出主要代謝產(chǎn)物為無活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內(nèi)酰脲與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外體內(nèi)代謝：第81頁/共131頁二、苯并二氮?類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等

氯硝西泮

氯巴占clonazepamclobazam第82頁/共131頁三、二苯并氮雜?類卡馬西平Carbamazepine2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜?類化合物二個苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系具有尿素的結(jié)構(gòu)第83頁/共131頁穩(wěn)定性在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定片劑在潮濕環(huán)境中保存時(shí)，藥效降至原來的1/3可能是由于生成二水合物使片劑硬化，導(dǎo)致溶解和吸收差所致理化性質(zhì)：第84頁/共131頁避光保存長時(shí)間光照，固體表面由白變橙黃色第85頁/共131頁鑒別反應(yīng)硝酸處理加熱數(shù)分鐘后，產(chǎn)生橙色的顏色反應(yīng)第86頁/共131頁體內(nèi)代謝：在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出初級代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性第87頁/共131頁從胃腸道吸收由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作作用機(jī)理與PhenytoinSodium相似臨床作用：第88頁/共131頁合成第89頁/共131頁10位引入羰基，得到Oxcarbozepine胃腸道幾乎完全吸收，還原成具有活性的代謝產(chǎn)物，在肝微粒體酶作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合排出不能代謝成10，11-環(huán)氧物，不良反應(yīng)低，耐受性更好相關(guān)藥物：第90頁/共131頁四、GABA衍生物從GABA的結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計(jì)而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。普洛加胺

加巴噴丁

氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin第91頁/共131頁P(yáng)rogabide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：第92頁/共131頁由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥載體聯(lián)結(jié)前藥第93頁/共131頁二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用GABA前藥的作用

第94頁/共131頁作用于GABA受體發(fā)揮作用對癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動失調(diào)均有良好的治療效果口服吸收迅速藥理學(xué)作用第95頁/共131頁生物轉(zhuǎn)化過程第96頁/共131頁五、脂肪羧酸類丙戊酸丙戊酸鈉丙戊酰胺丙戊酸鈉能抑制GABA的代謝，提高腦內(nèi)GABA的濃度，抑制癇性沖動的擴(kuò)散，從而發(fā)揮抗癲癇作用，廣譜抗癲癇藥，口服易吸收。丙戊酰胺（Valpromide）丙戊酸酰胺衍生物廣譜、作用強(qiáng)，見效快而毒性低的抗癲癇藥第97頁/共131頁六、其他結(jié)構(gòu)類藥物

非氨酯

拉莫三嗪felbamatelamotrigine第98頁/共131頁99第三節(jié)抗精神失常藥

AntipsychoticDrugs

第99頁/共131頁抗精神失常藥是用來治療精神疾病的一類藥物。主要包括：抗精神病(精神分裂癥)藥（Antipsychoticdrugs）抗焦慮藥(Antianxietydrugs)抗抑郁藥(Antidepressantdrugs)抗躁狂藥(Antimanicdrugs)第100頁/共131頁101藥物特點(diǎn)具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對抗和治療作用長期應(yīng)用一般無成癮性

第101頁/共131頁102作用機(jī)制病因：精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，多巴胺過多或多巴胺受體過敏。本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能。第102頁/共131頁103化學(xué)結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類噻噸類（硫雜蒽類）丁酰苯類二苯氮?類其他類第103頁/共131頁一、吩噻嗪類1.發(fā)現(xiàn)和發(fā)展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）第104頁/共131頁105母核+側(cè)鏈氯丙嗪的合成路線第105頁/共131頁106還原性

苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液在日光作用下變質(zhì)，pH值下降部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)

第106頁/共131頁107光化毒反應(yīng)第107頁/共131頁108體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化體內(nèi)代謝極復(fù)雜在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等第108頁/共131頁109代謝過程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化第109頁/共131頁110臨床應(yīng)用多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)與運(yùn)動功能有關(guān)，因此抗精神病藥可能損害運(yùn)動功能，產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)。以類帕金森癥最為常見，表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動作怪異等。第110頁/共131頁1112位的氯原子的作用

引起分子不對稱性抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用第111頁/共131頁112吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系 第112頁/共131頁

-SCH3NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奮乃靜(Perphenazine)

-Cl氟奮乃靜(Fluphenazine)

-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)

-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)

-SC2H5甲硫達(dá)嗪(Thioridazine)氯丙嗪指數(shù)13.69.837.27.8R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH其他同類藥物

第113頁/共131頁利用其側(cè)鏈的羥基與長鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可以延長其作用時(shí)間。制成供注射的長效藥物，維持1～3周，特別使用于拒服藥物、服藥不合作以及需長期治療的患者。

R

藥名

-COC6H13奮乃靜庚酸酯(PerphenazineEnanthate)-COC9H19奮乃靜癸酸酯(PerphenazineDecanoate)長效抗精神病藥物——前藥第114頁/共131頁氟奮乃靜(Fluphenazine)在奮乃靜的結(jié)構(gòu)改造中，以-CF3置換結(jié)構(gòu)中的-Cl得到活性更強(qiáng)的氟奮乃靜R

藥名

-COC6H13

氟奮乃靜庚酸酯(FluphenazineEnanthate)-COC9H19氟奮乃靜癸酸酯(FluphenazineDecanoate)第115頁/共131頁二、噻噸類（硫雜蒽類）抗精神病:Z＞E；抗組胺作用：E＞Z第116