吲哚合成方法

本文格式為Word版，下載可任意編輯——吲哚合成方法吲哚一詞來(lái)源于印度的英文單詞（India）：在十六世紀(jì)從印度進(jìn)口的藍(lán)色染料被稱(chēng)作靛籃。將此染料化學(xué)降解可得到氧化的吲哚－吲哚酚和羥基吲哚。吲哚在1866年通過(guò)在鋅粉作用下蒸餾羥基吲哚第一次被制備出來(lái)。

吲哚可能是自然界中分布最廣的雜環(huán)化合物。色氨酸是必需的氨基酸，也是大多數(shù)蛋白質(zhì)的組成部分。它還可作為各種色胺、吲哚和2，3－二氫吲哚的生物合成前體。

COOHHNH2NH色氨酸NH色胺NH2

在動(dòng)物中，存在于血液中的5－羥基色胺（5－HT）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中十分重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在心血管和胃腸道中也起很大作用。結(jié)構(gòu)類(lèi)似的激素褪黑素被認(rèn)為能控制生理功能的晝夜節(jié)律。

HONH5-HTNH2CH3ONH褪黑素NHAc

植物王國(guó)中色胺酸衍生物包括3－吲哚基乙酸，它是一種有效的植物生長(zhǎng)調(diào)理激素；以及大量不同結(jié)構(gòu)的二級(jí)代謝產(chǎn)物－吲哚類(lèi)生物堿，這一類(lèi)化合物由于其有效的生理活性被廣泛作為藥物使用。

吲哚的結(jié)構(gòu)單元也大量出現(xiàn)在大量人工合成的藥物中，如具有消炎鎮(zhèn)痛作用的環(huán)氧酶抑制劑吲哚美辛，止吐作用的5－HT3受體拮抗劑昂丹司瓊等。

COOHCH3ONCH3OONMeNHClN

吲哚美辛昂丹司瓊

由于吲哚在自然產(chǎn)物全合成和藥物合成中的重要性，有機(jī)合成領(lǐng)域不斷有大量關(guān)于吲哚環(huán)的全新合成方法和改進(jìn)方法出現(xiàn)，已經(jīng)形成了一個(gè)相當(dāng)系統(tǒng)的合成框架，以下是一些目前可行的最重要的合成方法及例如。1．通過(guò)醛和酮的苯腙的制備方法（1）Fischer合成法

Fischer吲哚合成法發(fā)明于1883年，利用苯腙在酸或Lewis酸催化下通過(guò)重排反應(yīng)，親核關(guān)環(huán)，再消除氨而形成吲哚環(huán)

CH3NNHoZnCl2/170CNHPh

Ph1

事實(shí)上，有時(shí)將醛或酮與苯肼在乙酸中一起加熱即可發(fā)生“一鍋煮〞的反應(yīng)

2

，生成的苯腙可不經(jīng)分開(kāi)直接發(fā)生重排反應(yīng)。甲基苯磺酸、陽(yáng)離子交換樹(shù)脂及

三氯化磷都可有效地催化環(huán)化反應(yīng)，有時(shí)在室溫或更低的溫度下反應(yīng)也可進(jìn)行3。苯環(huán)上的供電基能提高Fischer環(huán)化反應(yīng)的速率，而吸電基則降低反應(yīng)速率。但帶有硝基的苯腙在適合的酸和反應(yīng)條件下也可較好地發(fā)生反應(yīng)，如甲苯與多聚磷酸的兩相混合物4或三氟化硼的乙酸溶液5。多步Fischer反應(yīng)的詳細(xì)機(jī)理仍不能完全確定，但有一點(diǎn)可以確定的是，最重要的一步碳碳鍵形成的反應(yīng)是與Claisen重排類(lèi)似的電環(huán)化反應(yīng)。（2）Grandberg合成法

NH2ClHO

NHNH2EtOH/H2O,RefluxNH6

2．通過(guò)鄰－（2－氧代烷基）苯胺的制備方法（1）Reissert合成法

CH3(EtO2C)2/KOEtEtOH/Et2OCOOEtOKNO2H2/PdAcOHNHCOOEt

NO27

（2）Leimgruber-Batcho合成法

Leimgruber-Batcho合成法8是最廣泛使用的新方法之一，其主要是利用芳環(huán)硝基鄰位或吡啶α，β位甲基的酸性與作為“一碳單位〞的烯胺縮合而引入吲哚α-碳。該方法首先將鄰硝基甲苯結(jié)構(gòu)的底物與二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）在DMF中加熱回流（無(wú)須加堿）縮合形成烯胺中間體，然后將硝基還原，經(jīng)過(guò)分子內(nèi)關(guān)環(huán)形成吲哚環(huán)。據(jù)報(bào)道，三（1-派啶基）甲烷與雙（二甲氨基）-叔丁氧基甲烷是比DMF-DMA更有效的“一碳單位〞試劑10。

9

CH3NO2DMFDMADMF,RefluxNO2COOEtNMe2aq.TiCl3/NH4AcNHCOOEt

12

COOEt11

還原試劑尋常使用金屬與酸的組合，也可采用鈀碳/甲酸銨（或甲酸/三乙胺），還原鐵粉/醋酸/硅膠13或市售三氯化鈦鹽酸溶液/醋酸銨14。

3．通過(guò)鄰炔基芳胺的制備方法

INH2CH3H3CSiMe3NHSiMe3

Pd(Ph3P)2Cl2/Et3N/DMF,Reflux15

4．通過(guò)鄰甲酰替苯胺的制備方法（1）Madelung合成法

ClCH3NHOn-BuLi-20CPhoClPhr.tNH16

5．通過(guò)α－芳氨基羰基化合物的制備方法（1）Bischler合成法

ONCH3CH3PPAXylene/RefluxCF3NOCF3aq.KOHNHCH3

O17

6．通過(guò)吡咯的制備方法18

POCl3/DMFNHNHOAcAc2OAcOH,RefluxEtOOCNOCH3NaOMeEtOOCNHCHOEtOOCCOOEtNaHOHNHCOOHCOOEt

7．通過(guò)鄰取代硝基芳烴衍生物的制備方法（1）Bartoli合成法

H2CCHMgBroNO2THF/-40CN

BrHBr19

8．通過(guò)N-芳基烯胺的制備方法

OOCHBr3Pd(OAc)2Ph3P/NaHCO3CHDMFCH3

N3NHCH3H20

9．通過(guò)N-烯丙基鄰鹵芳胺的制備方法

CHO32NBrPd(OAc)2/Et3NO2NNDMFNOBnHHOBn21

10．

通過(guò)烯胺和對(duì)苯醌的制備方法

（1）Nenitzescu合成法

OCOOMeH+2NCH3CN,r.tHOCHH3CCOOMe3N

OH22

11．通過(guò)芳胺的制備方法（1）Gassman合成法

OSCHEtOOC3t-BuOClH3EtOOC3CSCHCHNHCHoC-70oC322Cl2/-70NH

12．通過(guò)鄰?；Ｌ姹桨返闹苽浞椒ǎ?）Furstner合成法

NSSNOTiCl3/Zn(EDTA)Na2/H2ONHDME,RefluxNHOH24

13.通過(guò)鄰異氰基苯乙烯的制備方法（1）Fukuyama合成法

23

COOCH3N-COOCH3n-Bu3Sn/AIBNCH3CNH+

+NH25

14.通過(guò)鄰氯乙?；及返闹苽浞椒ǎ?）Sugasawa合成法

OClNH2NaBH4/EtOHNHCl

Cl26

15.通過(guò)氮賓成環(huán)的制備方法

NO2Xylene/RefluxNO2NH

N327

16.通過(guò)芳炔成環(huán)的制備方法

ClCH3ONaNH2/NaOt-BuNTHF,r.tCH3ONH