消化性潰瘍的藥物治療1229

消化性潰瘍的藥物治療1229第1頁/共117頁提要相關解剖知識消化性潰瘍的定義、特點及臨床表現消化性潰瘍的病因及發(fā)病機制消化性潰瘍病病因的研究及內科治療進展質子泵抑制劑在消化性潰瘍中的應用和進展第2頁/共117頁相關解剖生理知識

第3頁/共117頁胃的結構起搏點胃底賁門迷走神經胃體幽門十二指腸胃竇胃腔粘膜粘膜肌層環(huán)行肌層縱行肌層漿膜粘膜下神經叢

肌間神經叢近端胃遠端胃第4頁/共117頁

賁門腺泌酸腺幽門腺

(屬粘液腺)

壁細胞主細胞頸粘液細胞

分泌鹽酸和內因子胃蛋白酶原粘液粘液細胞G細胞分泌粘液、HCO3–、胃蛋白酶原分泌促胃液素胃粘膜中的外分泌腺胃液的組成：鹽酸、胃蛋白酶、粘液、HCO3-和內因子。第5頁/共117頁胃酸

主要由胃體部的壁細胞分泌，其主要成分是鹽酸。①激活胃蛋白酶原，使之轉變成有活性的胃蛋白酶，并為胃蛋白酶提供適宜的酸性環(huán)境；②分解食物中的結締組織和肌纖維，使食物中的蛋白質變性，易于被消化；③殺死隨食物入胃的細菌；④與鈣和鐵結合，形成可溶性鹽，促進它們的吸收；⑤胃酸進入小腸可促進胰液和膽汁的分泌。第6頁/共117頁胃蛋白酶原（主細胞、粘液細胞分泌）（I型-主細胞，II型-粘液細胞）兩型功能相同，當其進入血液并從尿中排出，稱為尿蛋白酶原；胃蛋白酶原在pH＜5.0的酸性環(huán)境中可轉變?yōu)橛谢钚缘奈傅鞍酌?，有活性的胃蛋白酶也能促進胃蛋白酶原轉變?yōu)槲傅鞍酌福ㄗ陨泶呋?。胃蛋白酶能使蛋白質水解，生成示、胨和少量多肽，胃酶缺乏患者，蛋白質的消化仍正常。內因子（壁細胞分泌）：分子量為5500的糖蛋白，能與食物中的維生素B12結合，形成復合物而使后者易于被回腸主動吸收，胃切除者必須由胃腸外補充維生素B12。第7頁/共117頁消化性潰瘍最終形成是由于胃酸/胃蛋白酶對粘膜自身消化所致。

胃酸

激活胃蛋白酶原

黏膜損傷

（pH>4，胃蛋白酶失活）第8頁/共117頁消化性潰瘍的定義、特點及臨床表現第9頁/共117頁

消化性潰瘍定義（pepticulcer）

指發(fā)生在胃和十二指腸的慢性潰瘍

胃潰瘍（gastriculcer，GU）

十二指腸潰瘍（duodenalulcer，DU）

潰瘍大小十二指腸潰瘍的直徑一般小于1cm；胃潰瘍的直徑一般小于2.5cm；巨大潰瘍指大于2.5cm-4cm第10頁/共117頁①人類的常見病，呈世界性分布；

②DU較GU多見，兩者之比約為3:l；

③DU好發(fā)于青壯年，GU多見于中老年；

④DU和GU臨床表現相似，但DU的發(fā)病則以攻擊因素的增強為主；GU的發(fā)病以保護因素減弱為主。消化性潰瘍（pepticulcer）的特點第11頁/共117頁①上腹部痛是主要癥狀；（疼痛部位）

胃潰瘍痛多在劍突下正中或偏左側，十二指腸潰瘍痛多在上腹正中或偏右側。②長期慢性過程、反復發(fā)作：常為隱痛、鈍痛、刺痛、燒灼樣或脹痛，伴腹脹、噯氣、反酸（疼痛性質）；③發(fā)作呈周期性，發(fā)作期可長達數周或數月，一年四季均可復發(fā)，秋冬和冬春之交常發(fā)?。虎蹽U疼痛為餐后30min-1h出現，下餐前自行消失，夜間痛較少；（節(jié)律性）⑤DU疼痛為餐后1-3h出現，進餐后緩解（饑餓痛），約半數有夜間痛（>50%）（節(jié)律性），⑥慢性穿孔：疼痛加劇、部位固定，放射至背部，不被抗酸藥緩解。⑦急性穿孔：突發(fā)上腹劇痛迅速延及全腹。消化性潰瘍的臨床表現第12頁/共117頁消化性潰瘍病因與發(fā)病機制第13頁/共117頁1.攻擊因素與粘膜自身防御和修復的保護因素失去平衡；2.個體的神經和內分泌反應；3.遺傳差異，消化性潰瘍呈現一定的遺傳傾向。

第14頁/共117頁保護（修復）因素①胃粘膜抵抗力-胃粘膜的屏障作用；粘液屏障和粘膜屏障②粘膜豐富的血流供應，保持上皮細胞的完整；③前列腺素（PG）；④表皮生長因子（EGF）

攻擊（損傷）因素：

①幽門螺桿菌(Hp)②胃酸和胃蛋白酶分泌

③藥物因素：如非甾體抗炎藥及激素④其他：吸煙、遺傳、急性應激、胃動力學異常如胃、十二指腸運動異常⑤其它危險因素（如情緒因素,酒的刺激）第15頁/共117頁1983Warren和Marshall在Lancet雜志首次報道了從胃內分離出來的“未鑒定的彎曲狀桿菌”（undentifiedcurvedbacilli），從此開創(chuàng)了幽門螺桿菌研究的新紀元：基礎、臨床，預防等方面都取得了顯著的進展。Helicobacterpylori（Hp）-主要病因主要生物學性狀形態(tài)特征培養(yǎng)條件：要求高，微須氧，37℃、pH6.6—7.2最適合產生尿素酶：用于診斷：尿素酶依賴實驗對抗菌藥的敏感性第16頁/共117頁Hp感染的流行病學傳染源及傳播途經：主要是人類；主要口—口和糞—口、其次醫(yī)源性。感染率：與經濟和環(huán)境等有關，發(fā)展中國家一般50-70%，有報道90%，多數無癥狀。一旦感染極少自然消退。第17頁/共117頁Hp與胃腸道疾病的關系慢性胃炎的主要病因；消化性潰瘍的主要病因和復發(fā)的根源；約70～90％胃潰瘍患者存在Hp感染；約90%十二指腸潰瘍患者在Hp感染與MALT淋巴瘤(黏膜相關淋巴組織淋巴瘤)關系密切；胃癌的Ⅰ類致癌因子第18頁/共117頁Hp與FD有癥狀的幽門螺桿菌相關性慢性胃炎與幽門螺桿菌陽性的功能性消化不良大體屬于同一范疇；功能性消化不良強調癥狀，而慢性胃炎強調胃黏膜的內鏡和/或組織學改變；薈萃分析資料顯示,在功能性消化不良治療中,總體上根除幽門螺桿菌的有效性得到充分確立第19頁/共117頁Hp與胃腸外疾病的關系心腦血管系統(tǒng)疾病及血管相關疾病：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(包括急性冠脈綜合征)、心房顫動、中風、偏頭痛、原發(fā)雷諾現象等血液系統(tǒng)疾?。禾匕l(fā)性血小板減少性紫癜、缺鐵和缺鐵性貧血、急性白血病皮膚?。郝允n麻疹、酒糟鼻、特應性皮炎、表皮搔癢、多形性紅斑、食物過敏；消化系統(tǒng)：肝臟:原發(fā)膽汁性肝硬化和硬化性膽管炎,肝炎后肝硬化、肝性腦病,肝癌、膽結石,膽囊炎、特發(fā)性慢性胰腺炎,自身免疫性胰腺炎、胰腺癌；結締組織疾病：干燥綜合征；內分泌代謝疾?。阂葝u素抵抗、高甘油三酯血癥、甲狀腺炎；口腔疾?。貉乐苎?；其他：胎兒宮內發(fā)育遲緩、兒童發(fā)育遲緩第20頁/共117頁Hp的檢測方法標本來源：侵入性和非侵入性基本方法：尿素酶和非尿素酶依賴實驗第21頁/共117頁尿素酶依賴實驗快速尿素酶試驗：侵入性，但簡便易行，選擇穩(wěn)定的試劑準確性可達90％，觀察要足夠（應達2h）；13C呼氣試驗：無創(chuàng)無痛苦，快速準確，無放射性，但需要質普儀；14C呼氣試驗：無創(chuàng)無痛苦，快速準確，有放射性，但劑量極低，安全。第22頁/共117頁非尿素酶依賴實驗培養(yǎng)：困難，診斷的金標準，一般用于科研，侵入性；Hp形態(tài)檢測：（涂片、組織或免疫染色）侵入性；其它方法：血清學技術（不能用來判斷是否根除），特異性PCR，糞便Hp抗原檢測，尿液檢測等。第23頁/共117頁常用檢查方法的敏感性和特異性項目敏感性（%）特異性（%）培養(yǎng)70-90100病理切片93-9995-99RUT(快速尿素酶試驗)88-9888-9813C/14C呼氣試驗90-9989-99糞便Hp抗原檢測89-9687-94血清Hp抗體檢測88-9986-99第24頁/共117頁H.pylori診斷方法說明使用抑酸藥者應在停藥至少兩周后進行檢查；血清學檢測仍是流行病學調查的首選,唾液和尿液H.pylori抗體檢測適用于兒童H.pylori感染的流行病學調查；血清學檢測在如下情況下可作為現癥感染的診斷手段:消化性潰瘍出血、胃MALT淋巴瘤、萎縮性胃炎、近期或正在使用PPI或抗生素胃黏膜有活動性炎癥高度提示存在H.pylori感染;活動性消化性潰瘍患者排除NSAID因素后,H.pylori感染的可能性>95%。因此在上述情況下,如H.pylori檢測陰性,則要高度懷疑假陰性的可能。不同時間或多種方法檢測可取得更可靠的結果。RUT陽性就可以進行H.pylori根除治療第25頁/共117頁Hp現癥感染的診斷標準：以下檢查結果陽性即可診斷RUT、組織切片染色、培養(yǎng)三項任一陽性；13C或14C-UBT陽性；糞便H.pylori抗原（HpSA）檢測（單可隆法）陽性；血清抗體檢測陽性、從未治療者；新共識“臨床標準”和“科研標準”合二為一第26頁/共117頁Hp感染的根除標準：首選推薦非侵入根除治療結束至少四周后檢查三項之一者可判斷H.pylori根除：①HpSA檢測（單可隆法）陰性②13C或14C-UBT陰性③胃竇、胃體兩部位取材RUT均陰性第27頁/共117頁治療：Hp根除治療指征Hp陽性疾病必須支持消化性潰瘍√胃MALT淋巴瘤√早期胃癌術后√慢性胃炎伴萎縮、糜爛√慢性胃炎伴消化不良癥狀√計劃長期使用NSAID√胃癌家族史√不明原因缺鐵性貧血√ITP√其他H.pylori相關性胃病(如淋巴細胞性胃炎、胃增生性息肉、Ménétrier病)√個人要求治療√第28頁/共117頁Hp根除治療指征說明腸化生被定義為有萎縮(化生性萎縮),異型增生常與萎縮、腸化生伴存H.pylori感染與GERD“個人要求治療”,年齡<45歲無報警癥狀者,支持根除H.pylori;年齡≥45歲或有報警癥狀者則不予支持,需先行內鏡檢查。如無意進行治療,就不要進行檢測第29頁/共117頁一線治療方案PPI/RBC（標準劑量）+C（0.5)+A(1.0)PPI/RBC（標準劑量）+C（0.5)/A(1.0)+M(0.4)/F(0.1)PPI（標準劑量）+B（標準劑量）+C（0.5)+A(1.0)PPI（標準劑量）+B（標準劑量）+C（0.5)+M(0.4)/F(0.1)

藥物選擇原則第30頁/共117頁說明PPI三聯7天療法仍為首選甲硝唑耐藥率≤40%時,首先考慮PPI+M+C/A克拉霉素耐藥率≤15%～20%時,首先考慮PPI+C+A/M為提高根除率,減少繼發(fā)耐藥可將四聯治療做為一線方案根除前至少2周不用對Hp有抑制作用的藥物,如PPI,H2R,鉍劑多次失敗者停藥2-6月,可提高根除率方案均2次/日,療程7-10d,不超過14d服法:PPI飯前,抗生素飯后PPI應選用作用強，起效快，少受代謝因素影響第31頁/共117頁補救治療方案PPI（標準劑量Bid）+B（標準劑量Bid）+T（0.5Tid)/T（0.75Bid)+M(0.4Tid)PPI（標準劑量Bid）+B（標準劑量Bid）+T（0.5Tid)/T（0.75Bid)+F(0.1Bid)PPI（標準劑量Bid

）+B（標準劑量Bid

）+A（1.0Bid)+F(0.1Bid)PPI（標準劑量Bid）+A（1.0Bid)+L(0.5Qd)第32頁/共117頁說明四聯療法仍為首選，盡量避免重復初次治療時的抗生素。M(0.4Tid)可克服耐藥,T耐藥率低，與PPI和鉍劑組成的四聯療法可用于補救治療或再次治療。呋喃唑酮耐藥率低,療效較好,但要注意藥物的不良反應。對M和C耐藥者用左氧氟沙星(L)可取得較好療效,但國內經驗少療程7-10d,不超過14d第33頁/共117頁根除治療失敗者建議用藥的依從性,判斷治療失敗的原因根據藥敏試驗結果選擇有效抗生素序貫治療對初治者有較高療效(90%以上),但我國相關資料尚少。推薦使用其他抗生素,如喹諾酮類、呋喃唑酮、四環(huán)素等對多次治療失敗者,可考慮停藥一段時間(2～3個月或半年),使細菌恢復活躍狀態(tài)，可高H.pylori的根除率第34頁/共117頁Hp對抗生素的耐藥性抗生素的廣泛應用,耐率逐年上升,是根除失敗的主要原因耐藥率為:甲硝唑50%～100%(平均75.6%),克拉霉素0～40%(平均27.6%)，阿莫西林0～2.7%Hp對甲硝唑和克拉霉素同時耐藥,則Hp根除率更低甚至為0第35頁/共117頁如何避免Hp對抗生素耐藥選用正規(guī)、有效的治療方案,嚴格掌握Hp根除適應證；聯合用藥，避免用單一抗生素根除Hp，任何一種抗生素的單獨應用都容易產生耐藥性；首次治療應給予有效的治療方案，盡量減少復治，減少繼發(fā)耐藥；當甲硝唑耐藥率≥40%,克拉霉素耐藥率≥15%～20%,則不宜再用甲硝唑或克拉霉素；對連續(xù)治療多次失敗者，建議間隔3～6個月之后再作Hp根除治療。第36頁/共117頁Hp感染治療的誤區(qū)指針的把握，濫用抗生素的問題嚴重方案的選擇，如單一抗生素的應用等療程的問題耐藥性的問題第37頁/共117頁

損傷胃十二指腸黏膜最顯著，直接損傷；

主要抑制前列腺素合成，抑制其對黏膜

細胞的保護作用；藥物因素-非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和激素第38頁/共117頁

部分GU胃排空延緩,胃液停留時間長,粘膜易受損傷。

部分DU胃排空加快,胃酸很快進入十二指腸,球部酸負荷增加而侵蝕粘膜。

胃、十二指腸動力學異常

第39頁/共117頁吸煙者潰瘍病的發(fā)生率比不吸煙者高。

酒、咖啡、濃茶、可樂等飲食因素，

其它因素

第40頁/共117頁①失血、休克等②恐懼、焦慮、緊張（消化性潰瘍好發(fā)于胃小彎與十二指腸球部，原因之一與該處為終末血管供應，側支循環(huán)差有關）應激以及情緒因素第41頁/共117頁消化性潰瘍病病因的研究進展及內科治療進展第42頁/共117頁

長期以來對潰瘍病發(fā)病機制的研究停留于攻擊因子與防御因子失衡的探討階段.

自1910年提出的“無酸無潰瘍”學說以來，針對胃酸這一重要攻擊因子進行抗?jié)冎委?，一直是臨床用藥的指導原則。

1983年成功培養(yǎng)分離出Hp之后，經各國深入研究，已明確Hp是大多數潰瘍病發(fā)病的病因，或者說是主要的攻擊因子。根除Hp之后，可以使?jié)冎斡?，且免于復發(fā)。

除了Hp之外，另一個主要攻擊因子或病因就是阿司匹林/非甾體抗炎藥（NSAIDs），只有少數潰瘍病不是由上述兩個原因引起的。第43頁/共117頁潰瘍病已可以根據病因將其分為：

1.H.pylori(即Hp)相關性潰瘍（H.pylori潰瘍）

2.非甾體抗炎藥引起的潰瘍（NSAIDs潰瘍）3.非H.pylori非NSAIDs潰瘍

第44頁/共117頁H.pylori相關性潰瘍病因

H.pylori廣泛存在于世界各地，但不同地區(qū)的H.pylori菌株具有不同的基因型，其毒力也不同。另外西方和東方的感染者發(fā)病情況也各不相同。同樣是H.pylori感染，只有少數人感染后發(fā)生潰瘍病，這與人的基因背景有關。這方面已有的研究還未能取得突破性的進展。第45頁/共117頁H.pylori引起胃潰瘍或十二指腸潰瘍的解釋如下：

⑴H.pylori在胃內的分布決定疾病的結局

宿主的胃酸分泌能力，有基因背景，胃酸由胃體壁細胞分泌，胃內胃酸分泌區(qū)與非胃酸分泌區(qū)形成不同的pH梯度。因為適于H.pylori生存的pH帶很窄，胃內的pH微環(huán)境決定了H.pylori定植密度和分布狀態(tài)及炎癥反應的程度，主要累及部位是在胃竇或是全胃。

問題？①胃內胃酸分泌區(qū)和非胃酸分泌區(qū)指各指哪些？

②適于H.pylori生存的pH范圍是多少？

第46頁/共117頁⑵胃潰瘍的發(fā)病機制

胃酸不高的人，感染H.pylori后，細菌定植于全胃，發(fā)生全胃炎。胃潰瘍是全胃炎。胃體黏膜的炎癥使胃酸分泌減低，但其酸度仍可引起胃竇黏膜的損傷，特別是在胃體與胃竇的移行部，其pH最適合于H.pylori生長，定植的密度最高，炎癥更嚴重，尤其是小彎側，更容易發(fā)生潰瘍。第47頁/共117頁⑶十二指腸潰瘍的發(fā)病機制

有高酸分泌傾向的人，胃體部的pH微環(huán)境不利于H.pylori生長，H.pylori主要定植于胃竇部。H.pylori感染后引起明顯的胃竇炎，而胃體炎不明顯。胃竇部的炎癥破壞了酸反饋調節(jié)機制，D細胞數量減少，因而SS的分泌量也少，胃泌素釋放增加，刺激壁細胞分泌胃酸，胃體受胃泌素的營養(yǎng)作用引起ECL細胞和壁細胞增生，酸分泌更增加。十二指腸酸負荷的增加，引起球部胃上皮化生及H.pylori定植，發(fā)生潰瘍。第48頁/共117頁兩個概念化生：一種分化成熟的細胞類型被另一種分化成熟的細胞類型所取代的過程稱為化生.增生：組織或器官內實質細胞數量增多，常導致組織或器官增大。第49頁/共117頁⑷不發(fā)生潰瘍的H.pylori相關性胃炎

H.pylori定植于全胃，胃竇黏膜發(fā)生炎癥和萎縮，使G細胞的數量減少，胃泌素分泌減少。H.pylori所致的不同程度的胃體炎癥和萎縮，使壁細胞受損，胃酸分泌減少，對胃泌素刺激的反應減低，表現為低胃酸的萎縮性胃炎。

第50頁/共117頁H.pylori相關性潰瘍的治療消化性潰瘍治療目的：①消除病因②緩解癥狀③愈合潰瘍④防止復發(fā)⑤防治并發(fā)癥（出血、穿孔、幽門梗阻、癌變）第51頁/共117頁一般治療：

①

生活規(guī)律，定時進餐，勞逸結合。

②避免過度勞累和精神緊張。

③戒煙酒，忌辛辣、濃茶、咖啡等刺激性食品，吃易消化食物，

④停用或慎服NSAIDs。第52頁/共117頁

根除Hp①

可使大多數Hp相關性潰瘍完全治療。②不論初發(fā)或復發(fā)、活動或靜止、有無并發(fā)癥均應進行。③大多數抗菌藥物在胃內低pH環(huán)境活性降低。

一個值得關注的問題？

進食狀態(tài)下服用抗菌藥物治療Hp感染與空腹狀態(tài)相比，究竟有什么益處還需進一步研究-抗菌藥物根除Hp的困難性

第53頁/共117頁幾個注意點注意1：吸煙者發(fā)生消化性潰瘍的危險性是不吸煙者的2倍，且吸煙量與潰瘍發(fā)生率直接相關。但根除Hp后吸煙者不再是PU復發(fā)的危險因素。注意2：為促使?jié)冇?，維持性抑酸治療的療程究竟應多長?注意3：有研究發(fā)現：成功根除Hp后可能產生反流癥狀和（或）反流性食管炎，這究竟是一種新的疾病的出現還是早已潛伏存在病變的顯露尚有爭議注意4：

H.pylori根除與否的檢測應于抗H.pylori治療結束4周以后進行，若應用PPI進行抑酸治療治療，則應于PPI停用2周后進行。注意5:H.pylori與NSAIDs潰瘍的關系:H.pylori與NSAIDs是兩個各自獨立的致潰瘍因素，兩者的相互作用影響一直有爭論?，F在爭論已告一段落?，F在的共識是兩者有協同作用，有H.pylori感染的患者，在應用NSAIDs之前，應該根除H.pylori。在臨床上有H.pylori感染的患者在服用NSAIDs時出現潰瘍，無法判定是H.pylori還是NSAIDs引起的。同樣潰瘍復發(fā)也是無法判定，應遵照H.pylori感染的潰瘍病患者，無論潰瘍活動期或靜止階段均應根除H.pylori的共識原則。第54頁/共117頁NSAIDs潰瘍病因

NSAID損傷胃十二指腸黏膜機制

環(huán)氧化酶（COX）有COX-1和COX-2兩種異構體。

COX-1為結構酶，是人體正常成分，調控前列腺素（PG）的合成，且PG是黏膜的重要防御因子。

COX-2為誘導酶，存在于炎癥部位，在外界因子的作用下（如IL-1）促使炎性介質釋放，誘發(fā)炎癥反應。NSAIDs同時抑制COX-1和COX-2。因為抑制了COX-1使正常的PG合成減少，易引起胃黏膜的損傷。

第55頁/共117頁NSAIDs胃腸道作用的產生機制:對胃粘膜的直接損傷作用。大多數NSAID是弱有機酸NSAIDs在胃酸低pH情況下呈非離子型狀態(tài)，自由透過胃上皮細胞膜彌散入胞漿內。當進入中性環(huán)境的胃粘膜細胞而解離成離子型，離子型不易跨膜，因此在細胞內聚成高濃度而使細胞受損。高濃度的水楊酸離子在細胞中積聚產生刺激就是其中之一。對前列腺素合成的影響；炎癥反應；對細胞增生和凋亡的影響第56頁/共117頁抑制環(huán)氧化酶(COX)活性，干擾花生四烯酸代謝，阻斷前列腺素（PG）的生物合成。PG具有多種生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向彌散，增加胃粘液及碳酸氫鹽分泌，維護粘膜微血管系統(tǒng)及正常的毛細血管通透性和粘膜的良好血流狀態(tài)，從而提供有利于粘膜復原的環(huán)境；PG還能穩(wěn)定溶酶體膜，減少溶酶體釋放，保持內皮細胞的完整性。由于NSAIDs抑制了COX而使PG減少，結果使胃粘膜失去保護屏障而造成了胃腸道的損害。另一方面，由于COX被抑制而產生白三烯，促進中性粒細胞脫顆粒，損傷粘膜細胞。白三烯還是強平滑肌收縮劑，能引起胃粘膜血管收縮從而形成局部缺血造成粘膜損傷。近年來研究表明，COX有兩種亞型，即COX-1和COX-2。COX-1為結構酶，通過促進某些PG的生物合成而發(fā)揮各種內環(huán)境的平衡作用，保護胃粘膜層及抑制胃酸分泌，調節(jié)腎血流動力學和水電解質平衡，維持胃粘膜的完整性。由COX-1引發(fā)的另一個花生四烯酸代謝產物血栓素A2(TXA2)還能刺激血小板聚集以維持體內正常的凝血機制。COX-2是誘導酶，存在于白細胞中，炎癥和疼痛時合成PG。傳統(tǒng)的NSAIDs對COX-1和COX-2的抑制無選擇性，因此在發(fā)揮治療作用的同時會對消化道產生不同程度的毒副作用。第57頁/共117頁不同NSAID對胃粘膜的損傷布洛芬、雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利對胃粘膜的損傷較輕；阿斯匹林、吡羅昔康、酮洛芬對胃粘膜的損傷較強；而萘普生、吲哚美辛、舒林酸則介于兩者之間。選擇性的COX-2抑制劑如塞布西來、羅非昔布可以只抑制COX-2而不抑制COX-1，不影響正常PG的合成，可以減少胃黏膜受損傷，又可抑制炎癥疼痛的作用。

H.pylori陰性的潰瘍大多為阿斯匹林或非阿斯匹林的非甾體抗炎藥（NSAIDs）引起，稱NSAIDs潰瘍。NSAIDs可以引起潰瘍已成定論。第58頁/共117頁NSAIDs的胃腸道安全性比較

DavidHenry等對7種NSAIDs的胃腸道副作用相關文獻進行薈萃分析。結果表明，不同的NSAIDs對胃腸道并發(fā)癥的危險性有很大的差別。在常規(guī)劑量下，如將布洛芬對胃腸道相對危險度定為1.0，那么其余6種藥則在1.63～3.21之間，它們依次為：阿司匹林(1.63)，雙氯芬酸(1.73)，萘普生(1.78)，吲哚美辛(1.88)，酮洛芬(2.45)，吡羅昔康(3.21)。GarciaRodriguez等人的流行病學資料則將常用的NSAIDs胃腸道副作用的相對危險度進行排序，結果顯示：布洛芬始終如一地保持它的低胃腸道風險性，而吡羅昔康風險性最高。各類藥物常用的NSAIDs胃腸道副作用的相對危險度的排序為：布洛芬、阿司匹林、雙氯芬酸、萘普生、吲哚美辛、酮洛芬、吡羅昔康。第59頁/共117頁NSAIDs潰瘍臨床特點

胃潰瘍多于十二指腸潰瘍，潰瘍較大、多發(fā)，多見于胃體大彎側和胃竇部，可有食管潰瘍或復合潰瘍，多為難治性，易發(fā)生并發(fā)癥。常為無痛性，多以嚴重出血或穿孔首發(fā)（50%-80%）。由于NSAID具有鎮(zhèn)痛作用，故常為無痛性潰瘍。第60頁/共117頁NSAIDs潰瘍的高危因素

多種因素可增加NSAID潰瘍及并發(fā)癥發(fā)生的危險性,下列幾項為應用NSAID的高危人群,臨床上要予以重視①有消化性潰瘍病史者，無論此時是否正在服用NSAID；②老年人尤其是70歲以上者；③大劑量NSAID的應用，或聯合使用兩種NSAID；包括NSAID和小劑量阿司匹林聯用；④療程過長；⑤同時服用抗凝劑華法林；⑥同時服用糖皮質激素；⑦嚴重伴隨??；⑧高酸分泌；⑨H.pylori感染第61頁/共117頁應注意的幾點:①近年來小劑量的阿斯匹林常用于預防血管病變，劑量雖小，但可以引起潰瘍和出血。

阿斯匹林發(fā)生潰瘍和出血與使用的劑量和用藥時間長短有關，阿斯匹林抑制COX-1的時間可延續(xù)很長。

阿斯匹林抑制COX的持續(xù)時間：325mg為7-8天，80mg約為5天；有H.pylori感染時，持續(xù)的時間更長。

②阿斯匹林引起的潰瘍出血，血小板抑制似為引致出血的重要原因，在發(fā)生出血時，應用PPI可使胃內pH大于6，對血小板凝聚和血漿凝結有利，同時，蛋白酶水解纖維凝塊的作用處于不活動狀態(tài)。而H2受體拮抗劑達不到pH大于6的水平。(英國消化內鏡學會)

第62頁/共117頁NSAIDs所致消化性潰瘍的防治重視高危因素對NSAIDs的選擇應盡可能停用NSAIDs或減少NSAIDs劑量NSAIDs引起的胃黏膜可被胃內升高的pH所抑制用PPI治療，胃或十二指腸潰瘍的愈合可能不受或較少受到繼續(xù)服用NSAIDs的影響，故當未能中止NSAIDs治療時，應選用PPI進行治療，高劑量H2受體拮抗劑一般為常規(guī)劑量的2倍.第63頁/共117頁

診斷潰瘍

建議停用NSAID或阿司匹林停用NSAID維持NSAID

任何抗?jié)兯幬颬PI4~8周（H2-RA或PPI）內鏡復查胃潰瘍的內鏡復查胃潰瘍的愈合情況愈合情況

未愈合愈合

如果潰瘍愈合，可考慮停用NSAID維持治療可考應用高選擇性COX-2抑制劑慮COX-2抑制劑的應用說明：有關NSAID潰瘍的治療總結見圖，由于H.pylori在NSAID潰瘍中的作用尚不確定，故圖中未列入H.pylori

檢測和根除。第64頁/共117頁非H.pylori非NSAIDs潰瘍病因和發(fā)病機制此型潰瘍罕見，可能與應激等因素有關。ICU的重癥患者常合并應激性潰瘍，是引起消化道出血的危險因素。

應激性潰瘍:如失血、休克等發(fā)生的病理生理是胃十二指腸黏膜的血流減少，黏膜缺血、低血流以及缺血再灌注后的自由基損傷（最基本條件）；胃腔內H+向粘膜內的反向彌散（必要條件）應用抑酸劑使胃內保持pH大于4，可以預防應激性潰瘍的發(fā)生。

情緒因素:恐懼、焦慮、緊張導致迷走神經興奮,Ach釋放增加,胃腸道分泌增加,K+和H+分泌增加。第65頁/共117頁H.pylori和NSAID已被公認為PU兩個主要病因，但并非所有潰瘍均為H.pylori和NSAID所致。有證據表明，隨著H.pylori感染率的下降，非H.pylori和NSAID相關潰瘍的比例正逐漸增加。由于目前檢測H.pylori的許多方面敏感性均未達到100%，容易漏診，而NSAID或阿司匹林又是患者可隨意獲得的非處方藥，患者常遺忘或隱瞞NSAID服用史，因此，對于這類潰瘍的病因仍應首先考慮H.pylori和NSAID。此外還應考慮一些少見的高酸分泌、高胃泌素分泌綜合征以及克羅恩病、甲狀旁腺功能亢進癥等膽汁反流也可能是非H.pylori和非NSAID潰瘍的病因。第66頁/共117頁治療在非H.pylori和非NSAID潰瘍中，對于Zollinger-Ellison綜合征的治療；當難以找到潰瘍的病因時的治療在以膽汁反流為主要病因的患者的治療卓-艾綜合征：胃竇G細胞增生或分泌胃泌素的腫瘤引起的高胃泌素血癥伴大量胃酸分泌，引起的多發(fā)性，難治性消化性潰瘍。第67頁/共117頁質量泵抑制劑在消化性潰瘍中的應用和進展第68頁/共117頁1、質子泵的結構、功能和作用機制結構功能作用機制第69頁/共117頁2、幾種PPI介紹奧美拉唑（OM）①由人體小腸吸收，95%與血漿蛋白結合，平均半衰期為60min；②人體研究，OM80%代謝產物由腎臟排出，20%由糞便排出，由尿內排出的原藥小于1%；③其代謝產物排出受腎功能影響，但由于其代謝產物不具備OM的藥理作用，所以腎功能不者不必減量；④腎透析液中不能測出OM，所以透析患者也不需加量；⑤不易透過血腦屏障，對中樞神經系統(tǒng)無影響；⑥首次服用F為35%，多次服用可提高F；⑦OM劑型不可隨意破壞，否則影響療效，如膠囊在pH6時才溶解；⑧宜空腹服用，食物可明顯影響吸收速度第70頁/共117頁蘭索拉唑（Lan）

①人體研究，Lan的血液中半衰期為1.3-1.7h；②老年人半衰期為2h左右，嚴重肝病半衰期為7h；③約14%-23%藥物以羥基化和非羥基化形式排出，尿中不能排出原型藥物；④口服Lan后抑酸作用與劑量呈正相關，口服Lan30mg第一天的酸排量為50%；⑤胃蛋白酶原分泌也受抑制，但當劑量大于60mg/d，其抑酸作用不再加強。第71頁/共117頁泮托拉唑（Pan）

①平均半衰期為1.3h；②藥物的98%與血漿蛋白結合，主要在肝內代謝，代謝產物由腎排出，極少的原型藥物由腎排出；③腎功能受損者老年人對藥物代謝的影響不太明顯；④嚴重肝病會影響本藥代謝，由于Cmax僅增高50%左右，因此一般不需改變劑量。第72頁/共117頁埃索美拉唑（Eso）

①OM是R型和S型兩種光學異構體的混合物（1：1），而Eso是單一的S型異構體。S型異構體其F和血濃度較OM的R型為高，所以藥效也高而持久；

②Eso全部由肝細胞色素P450酶代謝，由于S型在肝內的內生清除率較R型為低，所以其血濃度高而持久；

③本品口服吸收比較一致，個體差異較小，；

④腎功能不全與輕中度肝損害不需減量，嚴重肝損患者酌情減量；

⑤本品治療酸相關性疾病療效優(yōu)于OM。

第73頁/共117頁雷貝拉唑（Rab）①作用強，抑酸作用比OM強3倍；②作用快：因本藥的解離系數最大；（Rab5.0OM4.0Lan3.8Pan3.0）實驗證明：應用PPI后幾乎完全抑制H+-K+-ATP酶，所需時間Rab5min;OM30minLan30minPan45min③Rab的代謝以非肝細胞細胞色素P450酶代謝為主，因此藥物間的相互作用影響極??；④個體差異小。第74頁/共117頁藥代動力學比較藥代動力學呈線性F受抗酸藥影響受食物影響個體差異OM否漸增不知否大Lan否穩(wěn)定是是大Pan是穩(wěn)定否輕度小第75頁/共117頁藥物間相互作用華法令苯妥英鈉地高辛安定避孕藥茶堿OM血濃度半衰期F半衰期無無Lan血濃度血濃度無無血濃度血濃度Pan無無無無無無有報道OM代謝受酮康唑的抑制，因酮康唑可明顯抑制OM磺基化合物的形成。

第76頁/共117頁3、關于PPI在臨床應用中的幾點看法一般講，消化性潰瘍的治療要求pH＞3，GERD治療要求pH＞4，H.pylori感染治療要求pH＞5，消化道出血的要求pH＞6，按上述要求，合理使用PPI均能達到治療要求，因此療效均較好。但Rab及Eso的癥狀緩解速度優(yōu)于其他3類。第77頁/共117頁不良反應與PPI的選擇

①總的看來，PPI的ADR較少，患者在短療程或長療程中對藥物的耐受性均較好。一般不良反應以便秘、腹瀉、嘔吐、頭暈等多見，發(fā)生率為0.5%~3%，且程度較輕，大多不需停藥或減量；

②對老年人及腎功能不全患者一般不需減量使用；

③對肝功能中度損害者，一般不需減量，由于多種PPI均通過肝臟細胞色素P450（CYP）代謝。OM主要經過CYP2C19代謝，Lan主要經過CYP2C19和CYP3A4代謝，Pan主要經過CYP2C19代謝。因此在重度肝損害患者使用PPI時，應適當注意觀察或選用Rab，因為后者代謝主要途徑為非細胞色素P450酶。第78頁/共117頁④在酸相關性疾病疼痛明顯，為迅速緩解癥狀時可選項用抑酸作用迅速的Rab或Eso；⑤與有關藥物合用時應合理選藥、避免引起藥物相互干擾，由于Rab是非酶代謝，所以無藥物間相互干擾；⑥若臨床上出現療效不佳，應考慮受CYP的基因多態(tài)性造成的個體差異，Rab最少受此基因多態(tài)性的影響；⑦大量實驗與臨床資料證實PPI與類癌無必然聯系。應用PPI后胃液中細菌數量增加，但亞硝胺含量并未見增加。第79頁/共117頁PPI與H.pylori治療：目前臨床上PPI已用作H.pylori根除治療并作為三聯或四聯療法中的主要藥物之一。使用PPI的H.pylori根治方案多為7-10天療法，根除率達85%-90%。第80頁/共117頁自學內容

①

抗酸藥

上世紀70年代前主要依賴抗酸藥和抗膽堿藥

抗酸藥代表藥物（均少用）:胃舒平

(含氫氧化鋁、三硅酸鎂、氧化鎂)

第81頁/共117頁鋁碳酸鎂藥理作用：中和胃酸；吸附和結合；粘膜保護；促進胃粘膜內表皮生子釋放。藥物相互作用：與酸性藥物合用，抗酸活性下降；影響或干擾其它藥物的吸收如四環(huán)素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、含鐵藥物、抗凝藥、地高辛、H2RA

等。第82頁/共117頁抗酸藥不能有效緩解胃炎癥狀抗酸藥（如鋁鎂制劑）主要作用是中和吸附胃酸，僅適用于胃酸分泌增加的患者抗酸藥（如鋁鎂制劑）無促進胃腸動力作用，對動力障礙無效有些抗酸藥(阿托品)通過阻斷乙酰膽堿與受體的結合而減少胃酸的分泌，但胃酸減少過多不利食物的正常消化；同時會松弛消化道平滑肌，減弱胃腸運動，因此對動力障礙性的疾病不利

1.莫劍忠等上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院消化科

2.杭州醫(yī)學高等專科學校校報，2001，22（6）：313第83頁/共117頁②抗膽堿藥代表藥物：阿托品、普魯苯辛。壁細胞和外分泌腺體以M1受體為主，抑制胃酸分泌，抑制胃腸運動等。第84頁/共117頁③H2RAH2RA

是消化性潰瘍病治療中的一個里程碑。代表藥物西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和尼扎替丁。與組胺選擇性競爭結合壁細胞上的H2

受體，抑制食物，組胺及胃泌素引起的胃酸分泌。西米替?。?00mg，早、中、晚餐時服用，400mg睡前再服用雷尼替?。?50mg，每日2次。法莫替?。?0mg，每日2次。第85頁/共117頁近有認為：晚間一次服用一日量，白天不服藥，仍可達到相同療效。即西800mg，雷300mg，法40mg。由于夜間胃酸較多，白天進食可稀釋胃酸故胃酸酸度不會很高。第86頁/共117頁H2RA均經肝代謝，主要由腎排。阻斷心肌的H2受體，可引起心動過緩、傳導阻滯和房室分離；藥物通過血腦屏障過多時，阻斷中樞CNS的H2而出現乏力、頭痛、煩躁、定向障礙、肌肉抽搐等。第87頁/共117頁西米替丁第一個進入臨床。其不良反應：①惡心、嘔吐、便秘、或腹瀉；②可逆性腎毒性；③肝毒性；④對骨髓的抑制用；⑤抗雄激素作用；⑥可透過血腦屏障，出現精神錯亂、語言不清、乏力、頭痛等中樞作用。本品為肝藥酶抑制劑，合用心得安、苯妥英鈉、苯二氮卓類、茶堿類、華法林，可使后者的血藥濃度升高。第88頁/共117頁西米替丁的抗雄性激素的作用，可引起男子乳房發(fā)育、陽痿、性欲減退、精子減少、停藥后可恢復。第89頁/共117頁雷尼替?。ㄟ秽醢罚簽殚L效的H2RA作用強于西米替丁5-8倍，本品與西米替丁不同點：①對內分泌激素幾乎無影響，②分子量大，不易通過血腦屏障，很少引起精神癥狀，③與肝細胞色素P450的親和力小，因而不干擾華法林、安定、茶堿等在肝中的代謝。第90頁/共117頁法莫替?。鹤饔脧娪诶啄崽娑?-10倍。對胃酸的抑制作用能維持12h以上，不抑制雄激素不影響肝功不抑制肝藥酶第91頁/共117頁羅沙替丁和尼扎替丁是兩種新的H2RA，對肝藥酶幾乎無作用，因此與大多數藥物無相互作用。(注意混淆于替扎尼定-中樞性肌松藥)第92頁/共117頁④丙谷胺：為胃泌素受體拮抗劑，少用。⑤

80年代，H+-k+-ATP酶抑制劑（PPI）問世，抑酸作用強大持久。代表藥物：奧美拉唑、蘭索拉唑，雷貝拉唑，泮托拉唑第93頁/共117頁奧美拉唑本藥呈弱堿性，由血液吸收進入壁細胞后，特異性濃集于分泌管和管泡內；在酸性條件下，該藥分為次磺酰胺，后者與H+-k+-ATP酶（質子泵）的-SH結合，不可逆抑制于壁細胞分泌胃酸終末步驟中的關鍵酶的活性，壁細胞內的H+不能轉移至胃腔，胃酸合成受阻，作用長達72小時。新酶生成后，壁細胞才恢復泌酸功能。（該酶4天即完成更新1次，故副作用少）F為35%第94頁/共117頁此外：顯著抑制基礎胃酸分泌以及組胺和食物等

刺激引起的胃酸分泌。血藥濃度已檢測不出時仍能發(fā)揮作用。奧美拉唑最早應用于臨床，是治療胃、食

管反流性疾病的首選藥物。本品有酶抑作用，如雙香豆素、安定、苯妥英鈉、華法林、硝苯地平、茶堿，其T1/2可延長。

第95頁/共117頁臨床應用十二指腸潰瘍卓-艾綜合征胃潰瘍反流性食管炎靜注可用于消化性潰瘍的急性出血第96頁/共117頁

新品種：蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑

不直接作用于質子泵，活性代謝物發(fā)揮

作用，生物利用度進一步提高。

蘭索拉唑在壁細胞微管的酸性環(huán)境中，

形成亞磺酸胺，泮托拉唑被激活為環(huán)次

磺胺。

第97頁/共117頁蘭索拉唑繼奧美拉唑后一種新的PPI；結構很相似，均為苯并咪唑環(huán)，本藥在吡啶環(huán)上多了一個氟，親脂性強，親和力強。抑酸作用顯著，本藥對乙醇性胃粘膜損傷及酸分泌亢進為主要原因的十二指腸潰瘍優(yōu)于法莫替丁或奧美拉唑。第98頁/共117頁雷貝拉唑苯并咪唑類；抑酶作用具有可逆性；抑酸作用強于奧美拉唑；與奧相比：本藥更快地更徹底地與酶分離，從而更快地實現胃酸分泌抑制作用的恢復。第99頁/共117頁泮托拉唑該藥在酸性環(huán)境中比同類藥更為穩(wěn)定；與質子泵高度的選擇性：該藥被激活后僅與質子泵上活化部位的兩個點結合，（而奧和蘭則顯示更多的與活化無關的結合位點）；F為80%；對P450的抑制作用弱，不易與其它藥物發(fā)生相互作用。第100頁/共117頁綜上所述

抑酸劑

H2RA和PPI

是最主要藥物。

抗膽堿能藥和促胃泌素受體阻斷藥療效不理想，已很少應用。

第101頁/共117頁

特別指出：PPI

對持續(xù)服用NSAID的胃潰瘍、難治性潰瘍

及十二指腸潰瘍的治療效果優(yōu)于H2RA。

是目前抑制胃泌素瘤病人胃酸分泌和潰瘍

愈合最有效的藥物。

控制胃、十二指腸潰瘍出血，作用需在

pH＞6時才發(fā)揮。第102頁/共117頁H2RA的最長作用為4h，而奧美拉唑的持續(xù)時間2-3天，英國消化內鏡學會制定的出血診療指南：推薦PPI，快速升高pH＞6.0，并能持續(xù)維持（而H2RA不能可靠和恒定升高pH＞6.0）第103頁/共117頁⑥增強粘膜防御力的藥物（胃粘膜保護藥）：目前主要有：前列腺素E類；硫糖鋁鉍劑：膠體次枸椽酸鉍、膠體果膠鉍；氨基酸類藥物谷氨酰胺。第104頁/共117頁

硫糖鋁

硫糖鋁是硫酸蔗糖和氫氧化鋁的復合物，無抗酸作用。

機制：

酸性條件下分解，八硫酸蔗糖分子帶陰電荷，凝聚成糊狀粘稠物，粘附在粘膜表面；

與炎性組織的蛋白質結合形成大分子復合物，覆蓋潰瘍面，阻止胃酸、胃蛋白酶和膽汁酸對潰瘍的滲透。

第105頁/共117頁

促進胃黏膜液和碳酸氫鹽的分泌，促使前

列腺素的合成

激活巨噬細胞，刺激