(27)-阿爾茲海默病的核心病理改變

阿爾茲海默病的核心病理改變1、2、3同學(xué)們，大家好。我們都知道9月21日是“世界阿爾茨海默病日”。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)阿爾茨海默病，也就是AD，的患病人數(shù)已居世界第一位。然而，很多人對(duì)于這個(gè)疾病的認(rèn)識(shí)仍存在大量誤區(qū)，導(dǎo)致我國(guó)AD就診率和治療率非常低。今天我們就來(lái)談一談，AD這個(gè)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中究竟出現(xiàn)了哪些核心的病理改變。4、5講到這里我們就不得不提到AD疾病被發(fā)現(xiàn)的歷程。在1906年，德國(guó)醫(yī)生阿爾茨海默爾接到了一個(gè)剛剛?cè)ナ赖呐颊叩牟∪藰?biāo)本。大家看，這么瘦弱而愁苦的女病人，在去世的5年前被她的丈夫送到了精神病院，她表現(xiàn)出了嚴(yán)重的智能和記憶力衰退，答非所問(wèn)，找不到回家的路，最終死于敗血癥。那個(gè)時(shí)候人們都認(rèn)為這種記憶力的衰退就是衰老的正?，F(xiàn)象，但是這個(gè)女病人死亡的時(shí)候僅僅才51歲，正是這種不尋常的年齡，讓阿爾茨海默對(duì)她的大腦標(biāo)本產(chǎn)生了濃厚的興趣。他將這個(gè)女患者的病理標(biāo)本放到了顯微鏡下，出現(xiàn)在阿爾茨海默面前的是這種令人吃驚的具有異常顯著特征的病理改變。6同學(xué)們請(qǐng)看，這種棕色的斑塊在患者大腦的皮層隨處可見，斑塊表面布滿的短而彎的線段，仿佛是一個(gè)吸鐵石上面亂七八糟的吸滿了大頭針，同時(shí)在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部我們可以看到像亂線團(tuán)一樣的結(jié)構(gòu)，充滿著神經(jīng)細(xì)胞。7我們對(duì)這個(gè)疾病的認(rèn)識(shí)從阿爾茨海默發(fā)現(xiàn)開始，至今已經(jīng)過(guò)去了100多年的歷史，對(duì)這一疾病本質(zhì)特征的認(rèn)識(shí)，也從最初對(duì)患者痛苦癥狀的關(guān)注，發(fā)展到大體病理標(biāo)本的水平，又發(fā)展到現(xiàn)在的細(xì)胞分子生物學(xué)水平，接下來(lái)讓我們隨著前人的足跡，從更為微觀的細(xì)胞和分子學(xué)機(jī)制，來(lái)看看AD這一疾病核心的病理改變到底是什么。8左側(cè)是正常人的神經(jīng)細(xì)胞，右側(cè)是ad患者的神經(jīng)細(xì)胞，我們都對(duì)其進(jìn)行硝酸銀染色，通過(guò)對(duì)比，請(qǐng)注意看藍(lán)色和紅色標(biāo)記的部位，正是阿爾茨海默在鏡下所看到的兩種病理性標(biāo)志性變化。這種藍(lán)色標(biāo)記的部位，位于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部的，我們稱之為神經(jīng)纖維纏結(jié)；紅色標(biāo)記的，位于細(xì)胞之間的棕色斑塊，我們稱之為β淀粉樣斑塊，由于其多發(fā)生在老年人，所以也可以叫做老年斑。9為了便于同學(xué)們更好的理解，我們轉(zhuǎn)化到這張細(xì)胞模式圖。左圖是正常的神經(jīng)細(xì)胞，周圍充滿著神經(jīng)膠質(zhì)；右側(cè)是ad患者的神經(jīng)細(xì)胞，我們依然用藍(lán)色和紅色予以標(biāo)記，藍(lán)色標(biāo)記的為神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部的，我們叫做神經(jīng)纖維纏結(jié)。紅色標(biāo)記的，位于細(xì)胞外部的我們叫做老年斑。10在這里，我們可以將這個(gè)患者的大腦比喻成一個(gè)生銹的機(jī)器，那這種棕色的斑塊就好像是機(jī)器上一塊塊銹斑，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部纏繞在一起的神經(jīng)纖維就像是老化的電路。隨著時(shí)間的發(fā)展，可想而知，這部老化的、生銹的機(jī)器勢(shì)必要停止運(yùn)轉(zhuǎn)。以上發(fā)生在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)、外的兩種病理改變正是ad這一疾病最為核心的病理變化。11接著，我們看看ad這兩種核心的病理變化，由哪種蛋白質(zhì)來(lái)介導(dǎo)呢？依然是這個(gè)病理模式圖，依然用藍(lán)色來(lái)標(biāo)記神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部的改變，這兒發(fā)生了什么病理變化呀，就是我們剛才說(shuō)的神經(jīng)纖維纏結(jié)，同學(xué)們注意看，現(xiàn)在我要將這局部的區(qū)域進(jìn)行放大，這是位于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部的、排列整齊的分子結(jié)構(gòu)，我們將它稱之為Tau蛋白。在正常狀態(tài)下Tau蛋白必須經(jīng)過(guò)磷酸化的過(guò)程才能發(fā)揮它的作用，而一旦這種磷酸化的環(huán)節(jié)被破壞，原有的分子結(jié)構(gòu)就被破壞，結(jié)構(gòu)紊亂的Tau蛋白相互連接在一起，就形成了我們?cè)阽R下所看到的神經(jīng)纖維纏結(jié)。12而另一種細(xì)胞外部的老年斑又來(lái)自于哪種蛋白質(zhì)的介導(dǎo)呢？還是這個(gè)病理模式圖，依然用紅色來(lái)標(biāo)記細(xì)胞外部的改變，現(xiàn)在我們要將這局部的區(qū)域進(jìn)行放大，同學(xué)們請(qǐng)看，這些神經(jīng)細(xì)胞表面的、維持細(xì)胞正常功能的一種蛋白質(zhì)分子，我們稱之為APP蛋白。APP蛋白表面這個(gè)黃色的片段我們稱之為aβ片段。在正常代謝過(guò)程中，aβ蛋白會(huì)被β及r兩種分泌酶，酶切并清除，但是在阿爾茨海默病人身上，這種酶切過(guò)程發(fā)生的過(guò)于頻繁，導(dǎo)致aβ蛋白會(huì)不斷的被切割并堆積，形成了這種不能溶解的復(fù)合物。同學(xué)們可以想象一下，家里久而不掃的灰塵聚集成絮狀的情形，13而這個(gè)不能溶解的復(fù)合物就是我們?cè)阽R下所看到的細(xì)胞外部的，老年斑。上述由Tau和aβ蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)、外兩個(gè)部位發(fā)生的神經(jīng)纖維纏結(jié)，老年斑兩種病理改變，正是ad這一疾病最為核心的病理變化。14講到這里，我們對(duì)所有的內(nèi)容進(jìn)行一下梳理總結(jié)，這節(jié)課我們從阿爾茨海默病病名的由來(lái)作為切入點(diǎn)，深入了解了這個(gè)疾病大體細(xì)胞及分子病理學(xué)的改變，為了方便大家記憶，可以概括為“三個(gè)2”，即兩個(gè)部位，一內(nèi)一外；兩種改變