胰島素的分類和臨床使用

胰島素的分類和臨床使用第1頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二主要內(nèi)容1.胰島素的種類及其特點(diǎn)2.空腹血糖的重要性3.來得時(shí)的特點(diǎn)和優(yōu)勢4.來得時(shí)預(yù)填充第2頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二1.胰島素的種類及其特點(diǎn)2.空腹血糖的重要性3.來得時(shí)的特點(diǎn)和優(yōu)勢4.來得時(shí)預(yù)填充的使用方法第3頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢第4頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二動(dòng)物胰島素與人胰島素的區(qū)別第5頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二人胰島素制劑分類

根據(jù)起始、持續(xù)作用時(shí)間分類短效：中性可溶性胰島素（瓶裝、筆芯）（諾和靈R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R）

中效：魚精蛋白鋅胰島素（瓶裝、筆芯）（諾和靈N、優(yōu)泌林N、甘舒霖N）

預(yù)混：30R（瓶裝、筆芯）（諾和靈30R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R)(30％短效與70％中效的混合液）

50R（筆芯）（諾和靈50R----50％短效與50％中效的混合液）

第6頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二（基因重組）人胰島素的特點(diǎn)

與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全一致以酵母細(xì)胞為宿主基因合成免疫原性最低副反應(yīng)最低使用劑量少：由動(dòng)物胰島素轉(zhuǎn)換為人胰島素，平均劑量減少15％－30％安全，不具有動(dòng)物傳媒感染的危險(xiǎn)性第7頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二正常人胰島素分泌模式胰島素分泌(pmol/min)0600100014001800時(shí)間第8頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二人胰島素臨床應(yīng)用中的局限性生理胰島素曲線常規(guī)人胰島素人胰島素30R生理性胰島素分泌曲線:基礎(chǔ)胰島素分泌餐時(shí)相關(guān)的峰值可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值人胰島素30R不能滿足正常胰島素的需要中效胰島素可以提供基礎(chǔ)的胰島素NPH第9頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二

BSLHS胰島素的作用B2型糖尿病患者健康對(duì)照第10頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二每天二次胰島素方案RegularNPHBSLHS胰島素的作用B第11頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二每天多次胰島素治療方案(MDI)短效NPH二短二中三短一中BSLHSB胰島素的作用BSLHSB短效NPH第12頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二

02 4681012141618202224 血漿胰島素濃度NPH胰島素時(shí)間（小時(shí)）第13頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌

(基礎(chǔ)＋餐時(shí)胰島素)McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰島素水平(mU/L)時(shí)間(h)餐時(shí)餐時(shí)餐時(shí)基礎(chǔ)胰島素需求餐時(shí)胰島素需求01020304050024681012141618202224第14頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二速效胰島素－更好的模擬餐時(shí)胰島素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰島素(mU/l)Timeofday晚餐早餐午餐正常人胰島素皮下注射速效胰島素+長效進(jìn)餐第15頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二胰島素類似物－－

對(duì)人胰島素的個(gè)別基因進(jìn)行修飾就得到胰島素類似物第16頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二胰島素類似物制劑分類：速效：門冬胰島素、賴脯胰島素（諾和銳、優(yōu)泌樂）長效：甘精胰島素（來得時(shí)）預(yù)混：預(yù)混門冬胰島素（諾和銳30）

(30％門冬胰島素與70％精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素混合液)

預(yù)混賴脯胰島素（優(yōu)泌樂25）

(25％賴脯胰島素與75％精蛋白結(jié)合結(jié)晶賴脯胰島素混合液)－－根據(jù)起始時(shí)間和作用持續(xù)時(shí)間分類第17頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二各種胰島素制劑藥代學(xué)特點(diǎn)短效胰島素中效胰島素

速效胰島素類似物

長效胰島素類似物(甘精胰島素)起效時(shí)間30-60分1-3小時(shí)10-15分1.5-3小時(shí)峰值2-4小時(shí)5-8小時(shí)60-90分無峰值有效時(shí)間5-8小時(shí)16-18小時(shí)4-5小時(shí)24小時(shí)臨床應(yīng)用餐前半小時(shí)注射，促進(jìn)葡萄糖的利用和儲(chǔ)存，控制餐后高血糖，每餐劑量占全天總量的10％－20％早餐前及睡前注射，抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；控制空腹血糖，全天約占胰島素總量的50％餐時(shí)或餐前、餐后立即注射，促進(jìn)葡萄糖的利用和儲(chǔ)存，控制餐后高血糖，每餐劑量占全天總量的10％－20％每天任一時(shí)間注射一次，提供全天所需要的基礎(chǔ)胰島素，控制空腹血糖第18頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二1.胰島素的種類及其特點(diǎn)2.空腹血糖的重要性3.來得時(shí)的特點(diǎn)和優(yōu)勢4.來得時(shí)預(yù)填充的使用方法第19頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二權(quán)威指南推薦的血糖控制目標(biāo)

空腹血糖（FPG）餐后血糖（PPG）A1Cmg/dl(mmol/L)mg/dl(mmol/L)（%）中國2004糖尿病防治指南180-110(4.4-6.1)80-145（4.4-8.0）<6.5ADA2007糖尿病治療指南2<90-130（<5.0-7.2）<180（<10.0）<7.0IDF2005亞太地區(qū)2型糖尿病指南3<110（<6.0）<145（<8.0）≤6.51.中國糖尿病防治指南2004.2.AmericanDiabetesAssociation.StandardsofMedicalCareinDiabetes—20073.IDFWestPacific.Type2diabetes:practicaltargetsandtreatments,Fourthedition.各權(quán)威指南均明確了以“空腹血糖，餐后血糖和A1C”作為血糖控制目標(biāo)第20頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.時(shí)間(h)4003002001000661014182224血漿葡萄糖(mg/dL)糖尿病(未治療)正常進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐20151050血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高

餐后血糖在高的空腹血糖基礎(chǔ)上疊加：“水漲船高”與2型糖尿病患者相比，對(duì)照組24小時(shí)血糖譜(P<0.001).

第21頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.降低空腹血糖

餐后血糖的絕對(duì)值隨空腹血糖的降低而下降：“水落船低”

200100時(shí)間(h)400300066101418222糖尿病

(治療后)

正常進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐血漿葡萄糖(mg/dL)2015105

0血漿葡萄糖(mmol/L)第22頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二Yki-jarvinenHetal.theLANMETstudy.Diabetologia.2006;49(3)442-51實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)A1C<7%,控制空腹血糖<5.6mmol/L至關(guān)重要第23頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二與糖尿病相關(guān)的死亡21%心臟病14%截肢或致命性外周血管疾病43%12%卒中HbA1c1%微血管并發(fā)癥，如腎病和失明37%降低HbA1C，減少并發(fā)癥StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.第24頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二治療糖尿病，首先控制空腹血糖“應(yīng)該堅(jiān)持監(jiān)測空腹血糖，并以此作為血糖控制的初始目標(biāo)”

—美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）及歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）2006年共識(shí)首先達(dá)到空腹血糖的目標(biāo)，如果空腹血糖達(dá)標(biāo)而A1C未達(dá)標(biāo)時(shí)，才考慮針對(duì)餐后血糖的調(diào)整治療

—2007ADA指南治療糖尿病,首先控制空腹血糖第25頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二胰島素制劑概況1.胰島素的種類及其特點(diǎn)2.空腹血糖的重要性

3.來得時(shí)的特點(diǎn)和優(yōu)勢4.來得時(shí)預(yù)填充的使用方法第26頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二來得時(shí)?（甘精胰島素）的結(jié)構(gòu)1.Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.取代延伸A鏈B鏈1015Asn30GlyArgArgA21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B鏈的C端加了兩個(gè)精氨酸因此稱為“甘精胰島素”第一個(gè)，也是唯一一個(gè)真正的基礎(chǔ)胰島素類似物第27頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二

來得時(shí)?的作用機(jī)制來得時(shí)?注射后緩慢釋放，平穩(wěn)吸收，作用維持24小時(shí)

澄清溶液（pH4.0）在皮下組織（pH7.4）形成來得時(shí)微細(xì)沉淀

微細(xì)沉淀中游離的來得時(shí)六聚體緩慢釋放緩慢作用

持續(xù)釋放的機(jī)制1

來得時(shí)?

（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微細(xì)沉淀六聚體二聚體單體毛細(xì)血管來得時(shí)緩慢釋放血液中胰島素1.McKeageK,GoaKL.Drugs.2001;61(11):1599-624.第28頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二皮下注射后的時(shí)間（小時(shí)）= 觀察期終點(diǎn)

葡萄糖輸注率(mg/kg/min)302010來得時(shí)(n=20)NPH(n=20)來得時(shí)?—

唯一提供24小時(shí)無峰值的基礎(chǔ)胰島素LeporeM,etal.Diabetes,2000,49:2142-2148葡萄糖鉗夾試驗(yàn)(24h)65432100來得時(shí)?:注射后提供平穩(wěn)、無峰值，維持24小時(shí)的作用，模擬生理性基礎(chǔ)胰島素的分泌第29頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二甘精胰島素（來得時(shí)）的優(yōu)勢KateMcKeageetal.Drugs2001;61(11)1599-1624NPH甘精胰島素達(dá)峰時(shí)間4-6h達(dá)峰平穩(wěn)，無峰值夜間低血糖有少空腹血糖高好作用時(shí)間12-16h24小時(shí)每天注射2次1次血糖波動(dòng)大小、穩(wěn)定“個(gè)體間”和“個(gè)體內(nèi)”變異很大很小具體操作需再次混勻以及一定的注射技巧無需再次混勻，注射方便第30頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二更多患者“安全達(dá)標(biāo)”

──“治療達(dá)標(biāo)”研究

Thetreat-to-targettrialRiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.“安全達(dá)標(biāo)”：即終點(diǎn)時(shí)的HbA1C<7%，且沒有證實(shí)的夜間低血糖。2025303533.2%26.7%患者

(%)NPHP<0.05+25%甘精胰島素33.2%n=756第31頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二P=0.0013JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-945%29%01020304050甘精胰島素+OAD患者

(%)預(yù)混胰島素

更多患者“安全達(dá)標(biāo)”

──LAPTOP研究+55%

“安全達(dá)標(biāo)”：即終點(diǎn)時(shí)的HbA1C<7%，且沒有證實(shí)的夜間低血糖。n=364第32頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二甘精胰島素顯著減少低血糖事件──LANMET研究NPH胰島素劑量(U/d)體重的增加(kg)癥狀性低血糖(事件/患者-年)2060804010070068134253.52.6NS02684108.05.50NS―44%p<0.05Yki-JarvinenH,etal.Diabetes2004;53(suppl2).Abstract2181-PO.n=110第33頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二更少發(fā)生低血糖事件

（薈萃分析）RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9EberhardS.,etc.DiabetesCare,Vol28,No2,Feb2005;419-420低血糖(事件/患者-年)LAPTOPLANMET治療達(dá)標(biāo)研究NPH甘精胰島素預(yù)混胰島素癥狀性低血糖*P=0.0009癥狀性低血糖*P<0.05所有低血糖事件*P<0.0001證實(shí)的低血糖事件4.0mmol/LP<0.005癥狀性低血糖*P<0.02*確診低血糖：PG<3.3mmol/L第34頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二來得時(shí)?－

最符合指南推薦的基礎(chǔ)胰島素中國糖尿病防治指南認(rèn)可：

甘精胰島素是唯一平穩(wěn)無峰、作用時(shí)間長達(dá)24小時(shí)的胰島素1IDF2005全球2型糖尿病指南推薦：在口服降糖藥不能有效控制血糖情況下，應(yīng)該盡早啟用基礎(chǔ)胰島素（如甘精胰島素）的治療2

1、中國糖尿病防治指南2004.2、IDFWestPacific.Type2diabetes:practicaltargetsandtreatments,Fourthedition

第35頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二當(dāng)OAD控制不佳時(shí),

盡早啟動(dòng)基礎(chǔ)胰島素治療，更有效對(duì)于A1C>8.5%或有癥狀性高血糖的患者，應(yīng)該首選基礎(chǔ)胰島素

在啟始和調(diào)整胰島素