自身免疫性肝病及其檢查

自身免疫性肝病及其檢查第1頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝病自身免疫性肝病（autoimmuneliverdiseases，AILD）系指引起肝臟損害的直接原因為自身免疫反應(yīng)，而非病毒感染的一組肝臟疾病。第2頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝病主要包括：

〉自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）

〉原發(fā)性膽汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，PBC）

〉原發(fā)性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitis，PSC）。第3頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二概述自身免疫性肝病的發(fā)病率有逐年增高趨勢。慢性肝病患者中有相當比例的自身免疫性肝病。且自身免疫性肝病的患者常伴有其他自身免疫性疾病，一些病毒性肝炎患者，也會合并自身免疫性肝病。第4頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝病

1、自身免疫性肝炎（AIH）---是肝細胞炎癥壞死，IgG升高為主；2、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）---是肝內(nèi)小膽管膽汁淤積，IgM升高為主;3、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）---是中大膽管;進行性的炎癥；4、重疊綜合癥---是兩種或兩種以上結(jié)締組織病或近緣病的重疊。第5頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝炎（AIH）概述

自身免疫性肝炎（AIH）是由自身免疫反應(yīng)介導的肝實質(zhì)炎癥性病變。不治療可發(fā)展為肝硬化和終末期肝病。多種臨床表現(xiàn)，以高丙種球蛋白血癥，血清自身抗體陽性和對免疫抑制治療應(yīng)答為特點。

第6頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二

1.多種因素相互作用：環(huán)境因素、免疫耐受機制受損及遺傳易感狀態(tài)2.自身抗原和外部蛋白

3.免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)的紊亂

病因第7頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二約有30％的患者突然起病，波動性黃疸，肝脾腫大，逐漸發(fā)展為AIH；

70％的患者發(fā)病較為隱匿，這些患者往往有一些慢性肝病的表現(xiàn)；合并其他自身免疫性疾?。卓骸⒆陨砻庖咝匀苎载氀??！蹬R床表現(xiàn)第8頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝炎(AIH)

﹡自身抗體陽性，常伴有ANA及SMA陽性，﹡女性多見，各種族和各年齡段；

﹡高r-球蛋白血癥；

﹡以往稱之為“狼瘡樣肝炎”

，

有時可見LE細胞；

﹡界面性炎癥，呈慢性炎性壞死的肝臟疾病；第9頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝炎根據(jù)自身抗體分型1型：ANA（抗核抗體）、SMA（抗平滑肌抗體）、SLA/LP(抗可溶性肝抗原/肝胰抗原)---對激素敏感。2型：LKM-1(肝腎微粒體抗體)，LC-1（抗肝細胞溶質(zhì)抗原）---病情發(fā)展快，治療效果差。第10頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝炎（AIH）患者若能及時接受恰當?shù)拿庖咭种苿┲委熅蜁姓５钠谕麎勖土己玫纳钯|(zhì)量，否則預(yù)后很差，5年死亡率竟過50%，因此早期診斷十分重要。第11頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二病毒性肝炎和自身免疫性肝炎同時存在的患者,若使用干擾素治療，會導致爆發(fā)性自身免疫性肝炎，因此，在用干擾素治療前應(yīng)排除自身免疫性（AIH）。第12頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二二、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）

1.多發(fā)于中年婦女；2.慢性膽汁淤積表現(xiàn)：ALP和r-GT升高；3.AMA陽性是早期臨床指標，患者可早于臨

床癥狀出現(xiàn)前數(shù)年發(fā)現(xiàn)AMA陽性。4.黃疸是預(yù)后的主要指標，重度黃疸患者壽命可能小于兩年，最終肝硬化死亡。第13頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二肝功能試驗都有異常，血清膽固醇和脂蛋白增高，血清結(jié)合珠蛋白增高和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性增高。肝活檢內(nèi)鏡逆行性膽胰管造影異常。該病免疫抑制劑治療基本無效，可采用對癥治療并防止并發(fā)癥，某些病人在該病發(fā)展為肝功能衰竭前進行肝移植可成功。預(yù)后及病程因人而異，進展緩慢者生存較久，不作治療者會因肝硬化而致死亡。本病的并發(fā)癥有進行性的肝硬化，能導致食道出血、門靜脈高壓和腦病。目前對此病還沒有預(yù)防措施。診療第14頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二三、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）

﹡男性多見于女性；

﹡膽管進行性炎癥、纖維化和多發(fā)性狹窄；

﹡慢性膽汁淤積；

﹡70%合并炎癥性腸病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。

第15頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二

該病與炎癥性腸病有關(guān)，遺傳因子可能起關(guān)鍵作用。此病呈進行性發(fā)展，多數(shù)患者發(fā)展為膽汁性肝硬化、持續(xù)黃疸和肝衰竭。部分病例需要通過排除膽道的其他疾?。ɡ缒懩一蚰懙赖慕Y(jié)石）來診斷。內(nèi)鏡球囊擴張術(shù)可減輕癥狀，肝衰竭前可選擇做肝移植。此病預(yù)后不良，多數(shù)患者在癥狀出現(xiàn)后只能活幾年。常見并發(fā)癥為肝功能衰竭。診療第16頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二實驗室檢查第17頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝病的治療方案與病毒性肝炎及其他肝膽疾病完全不同，而且早期診治的效果較好。但早期AILD的癥狀并不明顯，普通肝功能檢查結(jié)果又容易與其他肝臟疾患混淆。因此，加強自身免疫性肝病的實驗診斷有重要的臨床意義。第18頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二一、自身抗體檢測：患者的血清中一些特征性的自身抗體對自身免疫性肝?。?/p>

AILD）與其他各種肝炎鑒別診斷是極為重要的。其中ANA、SMA、LKM最為常用，常用的測定方法有間接免疫熒光法（IFT）、免疫印跡法和放射免疫測定法（RIN）。第19頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝炎相關(guān)自身抗體靶抗原陽性率抗核抗體(ANA)40-90%抗平滑肌抗體（SMA）30-40%肝腎微粒體（LKM-1）7%肝細胞溶質(zhì)抗原（LC-1）1-2%可溶性肝抗原/肝胰抗原（SLA/LP）10-30%去唾液酸糖蛋白受體80-90%第20頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二自身免疫性肝炎相關(guān)自身抗體概括第21頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二采用HEp－2細胞為基質(zhì)的間接免疫熒光試驗分析，AIH患者為陽性，其熒光模式多為均質(zhì)型，成人患者滴度一般＞1：80．而小兒患者的滴度只要＞1：20即可認作陽性。尚未鑒定出AIH特異性的ANA靶抗原。出現(xiàn)多核點（MND）型或核輪圈型的熒光模式則為PBC的特征。Sm抗體和抗SS－B抗體等抗ENA抗體也會在某些1型AIH患者中出現(xiàn)。1、抗核抗體（ANA）第22頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二可分為針對不同靶抗原（LKM－1、LKM－2和LKM－3等）的亞型，這些靶抗原為一組細胞色素P450分子，抗LKM－1抗體的靶抗原為細胞色素P450db1（ⅡD6），抗LKM－1抗體與Ⅱ型AIH有關(guān)。2、抗肝腎微粒體（LKM）抗體第23頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二

1965年Johnson首先用免疫熒光法在慢性活動性肝炎患者中發(fā)現(xiàn)該抗體，主要的靶抗原為肌動蛋白（F、G），用該法測定若滴度＞1：40即可判斷為陽性。高滴度（＞1：1000）為抗F－肌動蛋白自身抗體對于診斷Ⅰ型AIH的特異性幾達100%，低滴度見于抗G－肌動蛋白抗體（與酒精性肝硬化有關(guān)）或抗非肌動蛋白抗體（與病毒性肝炎有關(guān)）。3、抗平滑肌抗體（SMA）第24頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二最早在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中用免疫熒光法（滴度＞1：80）發(fā)現(xiàn)，有9種靶抗原（系含氧脫氫酶多酶復(fù)合體的成分）M1－M9，抗M2抗體的特異性最好（PBC達96%，其他慢性肝炎30%，系統(tǒng)性硬化15%），抗M4和M8的抗體在PBC中為55%，抗M9抗體在早期PBC患者（M2陰性）中陽性率達到82%，針對M1（梅毒100%，SLE50%，其他風濕病5%＝15%）、M3（藥物性狼瘡100%）、M5（膠原?。?、M6（藥物性肝炎100%）和M7（急性心肌炎60%，心肌病30%）的抗體特異性更差。4、抗線粒體抗體（AMA）第25頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二

是Ⅲ型AIH的標志性抗體，也是HIA唯一特異的自身抗體。用標準的間接免疫熒光法不能檢測抗SLA自身抗體，將靶抗原克隆出來，建立ELISA和免疫印跡法就能可靠檢測該抗體，并能進行分型。5、抗可溶性肝抗原抗體（SLA）第26頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二常用酒精固定的人中性粒細胞作為基質(zhì)片，通過間接免疫熒光法測定ANCA，主要表現(xiàn)三種熒光圖形（核仁形、核周型、斑點型），有報道此抗體在AILD中有一定的陽性率，但特異性不高，AIH為36%＝83%，PBC為26%＝39%，PSC為44%＝67%。以核周型為主。盡管對于PSC也只有中等的敏感性和特異性，但至今仍然是此病的唯一血清標志。6、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA）第27頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二以從人或動物肝組織提取的ASGPR為靶抗原，用ELISA或RIA法進行檢測，也可用免疫印記法，ASGPR為AIH特異性抗體。7、抗去唾液酸糖蛋白抗體（ASGPR）第28頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二二．肝功能檢測

1、酶類的檢測:ALT持續(xù)反復(fù)增高,為正常的3-5倍以上，且ALT＞AST，GGT、ADA亦有不同程度的增高；2、蛋白類檢測:白蛋白正常，球蛋白增高（γ－球蛋白），以IgG增高最為明顯，其次為IgM、IgA；

3、血清膽紅素明顯增高。第29頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二AILD的臨床實驗室診斷應(yīng)當包括1.免疫球蛋白測定；2.肝功能測定；3.自身抗體測定；4.肝活檢。

所有這些病人的血清免疫球蛋白都明顯增高，都可有肝功能異常，對于原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者多有膽紅素和膽汁酸的增高。第30頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二1、、自身免疫性肝炎的實驗室診斷要點

血清轉(zhuǎn)氨酶增高明顯；存在相關(guān)的自身抗體及高丙種球蛋白血癥（初期主要表現(xiàn)為血清中IgG升高），血沉增高；患者有遺傳傾向；免疫抑制治療后癥狀減輕，應(yīng)排除藥物性肝病、酒精性肝病、代謝性肝病，以及PBC和PSC，但需注意它們的重疊綜合征；

第31頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二AIH診療指南?首先除外：遺傳代謝性疾病、活動性病毒性肝炎、酒精性或中毒性肝病?血清ALT、AST、r球蛋白、IgG明顯升高?自身抗體陽性?肝臟病理：界面性肝炎、無膽管損傷、肉芽腫等第32頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二2、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的實驗室診斷要點存在多核點型的抗核抗體（ANA）以及抗線粒體抗體（AMA）為其最重要的特征，高滴度的AMA－M2自身抗體通常具有重要診斷價值；同樣也存在高丙種球蛋白血癥；此外，血清膽固醇和脂蛋白、血清結(jié)合珠蛋白和血清膽紅素濃度增高以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性增高都是該病的特有表現(xiàn)。第33頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二PBC診療指南ALP等反應(yīng)膽汁淤積的生化指標升高；抗線粒體抗體或抗線粒體抗體M2亞型陽性；肝臟病理：符合PBC病理改變；

符合兩項即可診斷原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)美國肝病學會診療指南第34頁，共38頁，2023年，2月20日，星期二3.原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）的實驗室診斷要點高丙種球蛋白血癥，成年患者以IgM為主，但兒患者卻多為IgG升高。該病患者相當比例并發(fā)潰