他汀類(lèi)藥物的安全性及對(duì)策詳解演示文稿

他汀類(lèi)藥物的安全性及對(duì)策詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三（優(yōu)選）他汀類(lèi)藥物的安全性及對(duì)策現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三他汀類(lèi)藥物的主要副反應(yīng)肌肉肝臟腎臟現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三他汀類(lèi)藥物的主要副反應(yīng)肌肉肝臟腎臟現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測(cè)7.應(yīng)對(duì)措施現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測(cè)7.應(yīng)對(duì)措施泛指應(yīng)用他汀類(lèi)藥物后發(fā)生的肌肉組織疾病。有3種表現(xiàn)形式：肌痛：表現(xiàn)為肌肉疼痛或無(wú)力，不伴有肌酸激酶（CK）增高；肌炎：有肌肉癥狀，同時(shí)伴有CK輕中度增高；橫紋肌溶解：有肌肉癥狀，同時(shí)伴有CK顯著增高，（超過(guò)正常值上限（ULNupperlimltsofnormal）的10倍以上），其特征為常有褐色尿及肌紅蛋白尿，甚至引發(fā)急性腎功能衰竭，為肌病最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式。現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測(cè)7.應(yīng)對(duì)措施目前可得到的所有他汀類(lèi)藥物（除了辛伐他汀在最大劑量80mg中肌病的風(fēng)險(xiǎn)）肌病不良反應(yīng)似乎沒(méi)有顯著差別。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類(lèi)藥物治療（即阿托伐他汀10-20mg，氟伐他汀40-80mg，洛伐他汀20-40mg，普伐他汀40mg，瑞舒伐他汀員10mg和辛伐他汀20-40mg），發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)非常低（<0.01%），肌病的發(fā)生率與安慰劑相似?，F(xiàn)在是7頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測(cè)7.應(yīng)對(duì)措施肌肉不良事件高于安慰劑的發(fā)生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎(肌肉癥狀+CK升高)0.005%橫紋肌溶解(肌肉癥狀+CK>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿)0.0016%現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測(cè)7.應(yīng)對(duì)措施1.膽固醇缺乏論2.輔酶Q10缺乏3.介導(dǎo)細(xì)胞凋亡4.硒蛋白減少現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測(cè)7.應(yīng)對(duì)措施1.高齡（尤其大于80歲）患者，女性多見(jiàn)；2.體型瘦小、虛弱者；3.多系統(tǒng)疾病，如慢性腎功能不全，尤其糖尿病腎?。?.多種藥物合用（貝特類(lèi)、煙酸、環(huán)孢霉素、紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素）；5.特殊狀態(tài)：如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng)；6.不當(dāng)飲食習(xí)慣（如酗酒）；7.治療劑量相關(guān)；8.特殊人群：如甲減、曾有CK升高史、有肌肉癥狀家族史?，F(xiàn)在是10頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測(cè)7.應(yīng)對(duì)措施約25%的患者有全身性肌痛，局部肌痛則主要位于大腿、小腿（或兩者兼有）；肌痛呈間斷性無(wú)力、僵硬、痙攣或緊束感，可伴有肌腱或關(guān)節(jié)疼痛；可伴有或不伴有CK增高；出現(xiàn)橫紋肌溶解可有Bun、Cr水平急驟升高?，F(xiàn)在是11頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測(cè)7.應(yīng)對(duì)措施1.無(wú)癥狀CK增高臨床常見(jiàn)，可在接受他汀藥物治療前檢測(cè)CK基礎(chǔ)值；2.若患者在接受他汀治療后出現(xiàn)可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測(cè)CK值并同治療前基礎(chǔ)值相比較，同時(shí)尋找可能引起肌肉癥狀的其他原因，如測(cè)量促甲狀腺激素水平。3.一旦治療中出現(xiàn)不能耐受的肌肉觸痛、壓痛、疼痛或CK升至10倍ULN以上(或大于10000IU/L)時(shí)，應(yīng)立即停用他汀治療；現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測(cè)7.應(yīng)對(duì)措施4.當(dāng)患者有肌肉癥狀，伴血漿CK水平不升高或輕中度升高（CK升至3-10倍ULN）時(shí)，建議每周監(jiān)測(cè)患者血漿CK水平及臨床隨訪，直至排除了藥物作用或癥狀?lèi)夯另毩⒓赐Ｋ幍臓顟B(tài)；5.CK升高的無(wú)癥狀患者，若他汀治療前、治療中或治療后CK有輕到中度升高（3-10倍ULN），應(yīng)嚴(yán)密觀察，密切監(jiān)測(cè)CK變化，他汀治療仍可繼續(xù)；現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測(cè)7.應(yīng)對(duì)措施6.若無(wú)癥狀患者CK高于10倍ULN，盡管NLA（美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)）不以CK值高低或是否發(fā)生橫紋肌溶解為停藥標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)該停藥。停藥后隨訪，直至CK恢復(fù)正常，再選用一種他汀，從小劑量開(kāi)始治療?，F(xiàn)在是14頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測(cè)7.應(yīng)對(duì)措施1.改用他汀種類(lèi)2.減少藥物劑量3.間斷給藥4.聯(lián)用其他藥物5.補(bǔ)充輔酶Q10現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三他汀類(lèi)藥物的主要副反應(yīng)肌肉肝臟腎臟現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肝臟損害1.定義：在應(yīng)用他汀類(lèi)藥物后連續(xù)2次檢測(cè)ALT和AST升高3倍以上；絕大多數(shù)病人表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高而沒(méi)有任何癥狀。2.發(fā)生時(shí)間：多發(fā)生于最初用藥的4個(gè)月內(nèi)；3.影響因素：

飲酒體重增長(zhǎng)服藥前肝功能異常他汀類(lèi)藥物使用劑量?，F(xiàn)在是17頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肝臟損害4.發(fā)生率：各家報(bào)道發(fā)生的幾率約0.5%-2%。最新資料顯示，接受初劑量和中等劑量他汀類(lèi)藥物治療，肝酶升高超過(guò)3倍正常上限發(fā)生率在1%以下，但使用高劑量(80mg/d)時(shí)發(fā)生率則達(dá)2%一3%。轉(zhuǎn)氨酶的升高多為一過(guò)性，即使繼續(xù)沿用原劑量他汀類(lèi)藥治療，70%患者的轉(zhuǎn)氨酶將自然恢復(fù)。持續(xù)性升高者不超過(guò)1.2%，導(dǎo)致停藥的僅為0.7%。他汀類(lèi)藥引起肝衰竭非常罕見(jiàn)，未見(jiàn)因肝衰竭而死亡的病例報(bào)道?，F(xiàn)在是18頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肝臟損害5.應(yīng)對(duì)措施：如果病人以前沒(méi)有肝炎等肝臟疾病的病史，同時(shí)沒(méi)有癥狀，轉(zhuǎn)氨酶的升高幅度在3倍正常高值以下（120U）。這時(shí)，不應(yīng)該停用他汀類(lèi)藥物，正確的做法是密切觀察。如果轉(zhuǎn)氨酶水平一直在120U以下，那么就繼續(xù)服藥，不用管它。現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肝臟損害5.應(yīng)對(duì)措施：

如果轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，超過(guò)三倍正常高值，可以減量或者停藥，因?yàn)樗〉母闻K損害是和劑量相關(guān)的，劑量越大，發(fā)生幾率就越大，減量可以減少風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)服用護(hù)肝藥物，待轉(zhuǎn)氨酶正常后，可以考慮換用其他一種他汀藥物。臨床研究發(fā)現(xiàn)，此時(shí)再次服用這種他汀或者換用其他他汀經(jīng)常不會(huì)再次升高?，F(xiàn)在是20頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三肝臟損害5.應(yīng)對(duì)措施：臨床回顧發(fā)現(xiàn)，這些轉(zhuǎn)氨酶明顯升高的患者，之前一般都有活動(dòng)的肝臟疾病，例如乙型肝炎活動(dòng)期，或者長(zhǎng)期酗酒導(dǎo)致的酒精性肝病等。對(duì)于正常人群，使用常規(guī)劑量是非常安全的。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，他汀對(duì)乙型肝炎，丙型肝炎引起的慢性轉(zhuǎn)氨酶升高的預(yù)后并沒(méi)有影響,只要不是處于活動(dòng)期，是安全的?，F(xiàn)在是21頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三他汀類(lèi)藥物的主要副反應(yīng)肌肉肝臟腎臟現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三腎臟損害1.一般不將急性腎功能衰竭列入他汀相關(guān)的不良事件。2.他汀類(lèi)藥物能夠安全地應(yīng)用于慢性腎臟疾病的患者。藥代動(dòng)力學(xué)的研究表明慢性腎臟疾病患者血液中，他汀類(lèi)藥物的濃度有可能上升，因此需要考慮調(diào)整劑量。3.他汀類(lèi)藥物不會(huì)導(dǎo)致與肌病無(wú)關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全。他汀所致的急性腎功能衰竭常常與橫紋肌溶解導(dǎo)致急性腎小管壞死密切相關(guān)。4.慢性腎臟疾病尤其伴有明顯的蛋白尿時(shí)，會(huì)引起血脂的異常，后者又可加速腎臟疾病的進(jìn)展。他汀類(lèi)藥物可保護(hù)腎病患者的腎小球?yàn)V過(guò)率，減少蛋白尿，可能具有延緩腎功能受損進(jìn)程的療效?，F(xiàn)在是23頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三

其他方面現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三1.胃腸道他汀類(lèi)胃腸道反應(yīng)常表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等。據(jù)報(bào)道在接受氟伐他汀用量不超過(guò)40mg／d的情況下，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹痛。現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三2.周?chē)窠?jīng)發(fā)生率他汀類(lèi)藥物使用2年以上的患者，周?chē)窠?jīng)損害發(fā)病率明顯升高。國(guó)外醫(yī)學(xué)家報(bào)道了阿伐他汀導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)損害的臨床病例，停藥后周?chē)窠?jīng)病變明顯好轉(zhuǎn)。丹麥科學(xué)家報(bào)道，服用他汀類(lèi)藥物的人群比一般人發(fā)生周?chē)窠?jīng)損害的幾率高2.5倍。現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三2.周?chē)窠?jīng)發(fā)病機(jī)制（可能）1.他汀類(lèi)藥物阻斷膽固醇的合成，影響細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。2.他汀類(lèi)藥物亦通過(guò)抑制泛醌（輔酶Q）的合成，從而干擾了細(xì)胞的能量代謝，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞微管微絲的合成減少，軸漿運(yùn)輸障礙，進(jìn)而繼發(fā)軸索變性或神經(jīng)細(xì)胞凋亡；3.他汀類(lèi)藥物誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡蛋白-3(CPP-3）活性增高，CPP-3可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。4.對(duì)于他汀類(lèi)藥物引起的急性神經(jīng)病變，其臨床癥狀類(lèi)似吉蘭-巴雷綜合征，可能是硒蛋白激發(fā)的超敏反應(yīng)引起神經(jīng)近端的脫髓鞘改變，繼發(fā)神經(jīng)遠(yuǎn)端的軸索變性?，F(xiàn)在是27頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三2.周?chē)窠?jīng)臨床表現(xiàn)

他汀類(lèi)藥物引起的周?chē)窠?jīng)病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為肌無(wú)力、肢體的感覺(jué)異常、肌萎縮以及肌束震顫。病情嚴(yán)重者可以影響日常生活能力。查體可發(fā)現(xiàn)肌力的降低、痛溫覺(jué)、觸覺(jué)及深淺反射減退或消失。發(fā)病時(shí)間

從使用他汀類(lèi)藥物開(kāi)始24h至6年不等。肌電圖

表現(xiàn)為失神經(jīng)支配、纖顫電位和正銳波；神經(jīng)傳導(dǎo)示復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（CMAPs）的減低或消失、可伴有傳導(dǎo)速度的輕度異?！，F(xiàn)在是28頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三2.周?chē)窠?jīng)診斷由于他汀類(lèi)藥物引起的周?chē)窠?jīng)病缺乏臨床特異性，在診斷時(shí)需考慮以下幾點(diǎn)：（1）正在服用他汀類(lèi)藥物；（2）出現(xiàn)了無(wú)力、感覺(jué)異常、自主神經(jīng)功能紊亂或類(lèi)似吉蘭-巴雷綜合征的表現(xiàn)；（3）神經(jīng)電生理檢查符合周?chē)窠?jīng)病變，主要累及軸索（軸索變性），并可波及脊髓前角或后根神經(jīng)節(jié)；（4）排除糖尿病、結(jié)締組織疾病和酒精及其他藥物中毒等繼發(fā)的周?chē)窠?jīng)?。唬?）停用藥物后可恢復(fù)?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三3.中樞神經(jīng)頭痛、失眠、視神經(jīng)障礙他汀類(lèi)藥物可通過(guò)血腦屏障并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積，高度提示了睡眠障礙的癥狀與降脂治療有關(guān)。不同類(lèi)型他汀類(lèi)藥物透過(guò)血腦屏障的能力不同，對(duì)睡眠質(zhì)量影響的程度也不同。據(jù)報(bào)道辛伐他汀很大程度上會(huì)引起睡眠障礙，以辛伐他汀報(bào)道居多。服用他汀類(lèi)藥物患者偶見(jiàn)視物模糊，但報(bào)道極少，且關(guān)于他汀類(lèi)藥物視神經(jīng)系統(tǒng)毒性尚未有確切證據(jù)?，F(xiàn)在是30頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三4.腦出血不同人群中曾報(bào)道膽固醇水平和出血性腦卒中間相反的相互關(guān)系，有些隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)用他汀類(lèi)治療出血性腦卒中發(fā)生率略微增加。這項(xiàng)研究的析因分析顯示這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的增加主要觀察到在有出血性腦卒中史老年男性，與基線或LDL-C治療水平及出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)間無(wú)相關(guān)性。最近一項(xiàng)大樣本研究顯示，急性缺血性腦卒中存活的老年患者，沒(méi)有證據(jù)證明他汀類(lèi)藥物選擇性地增加腦出血的危險(xiǎn)。其它主要的他汀藥物試驗(yàn)提示，在無(wú)腦血管病患者中降低膽固醇，沒(méi)有顯示出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加。現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三4.腦出血建議以前出血性腦卒中患者中用他汀類(lèi)藥物前，將謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益，給予強(qiáng)化他汀治療前確保血壓充分控制以避免任何出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加?，F(xiàn)在是32頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三5.腫瘤他汀類(lèi)藥物是否可能引發(fā)腫瘤的問(wèn)題，目前看法不一。國(guó)外許多大型研究機(jī)構(gòu)證實(shí)隨著年齡增加，普伐他汀與癌癥發(fā)病危險(xiǎn)的相關(guān)性顯著增加。但也有相反的觀點(diǎn)認(rèn)為，他汀類(lèi)藥物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有抑制增殖，誘導(dǎo)分化或凋亡，抑制血管發(fā)生、降低侵襲轉(zhuǎn)移等作用。指出他汀類(lèi)藥物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制作用，可以考慮應(yīng)用于抗腫瘤的治療|?，F(xiàn)在是33頁(yè)\一共有36頁(yè)\編輯于星期三5.腫瘤Lutski等回顧性研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)使用他汀類(lèi)藥物與總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)下降尤其造血系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。該隊(duì)列研究結(jié)果表明，校正各種混雜因素后，持續(xù)他汀類(lèi)藥物治療與所有部位和特異部位癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間呈負(fù)相關(guān)。與非持續(xù)使用者比較，持續(xù)使用他汀