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文檔簡介
2021年認識IgG4相關(guān)性疾病肝損傷類別診斷(全文)摘要:IgG4相關(guān)性疾病(immunoglobulinG4-relateddisease,IgG4-RD)是一種可累及多個臟器,以血清IgG4水平升高和組織中大量IgG4陽性漿細胞浸潤為主要特征的全身系統(tǒng)性自身免疫疾病。近年研究發(fā)現(xiàn),IgG4-RD可導(dǎo)致相應(yīng)肝損傷表現(xiàn),目前IgG4-RD領(lǐng)域中涉及肝實質(zhì)損傷的疾病類型主要有IgG4相關(guān)性自身免疫性肝炎(IgG4-relatedautoimmunehepatitis,IgG4-relatedAIH)和IgG4相關(guān)性肝病(IgG4-relatedhepatopathy)。IgG4相關(guān)性肝病的組織學(xué)表現(xiàn)包括門管區(qū)炎癥、大膽管損傷、門管區(qū)硬化、小葉內(nèi)炎癥和膽汁淤積,同時也為IgG4相關(guān)性膽管及胰腺損傷提供了病理學(xué)診斷的參考依據(jù)。IgG4-AIH與經(jīng)典AIH的臨床表現(xiàn)及組織病理學(xué)特點相似而又有不同,IgG4-AIH診斷標準的統(tǒng)一化,以及與經(jīng)典AIH之間的關(guān)系探討,是目前學(xué)術(shù)及臨床上仍需繼續(xù)努力的方向。關(guān)鍵詞:IgG4相關(guān)性疾??;IgG4相關(guān)性自身免疫性肝炎;IgG4相關(guān)性肝病IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-relateddisease,IgG4-RD)是一種慢性、進行性炎癥伴纖維化的疾病。IgG4-RD可累及多個臟器,且具有相似的免疫病理改變,病變部位有大量淋巴細胞和漿細胞浸潤,炎癥反應(yīng)局部有分泌IgG4的漿細胞生成,因此這類疾病被統(tǒng)稱為IgG4相關(guān)性疾病。目前臨床上發(fā)現(xiàn),IgG4-RD可發(fā)生于人體幾乎所有的器官,但這種疾病優(yōu)先累及胰腺、唾液腺、膽道、腎臟和肺,然而近年有部分研究陸續(xù)報道了肝臟受累的相關(guān)IgG4-RD。已知IgG4硬化性膽管炎(IgG4-SC)、自身免疫性胰腺炎(AIP)等屬于IgG4-RD在肝膽胰系統(tǒng)的范疇,活檢病理結(jié)果提示大量的淋巴漿細胞浸潤,可引起膽管受累、胰腺炎發(fā)作,繼發(fā)引起肝臟損傷、肝酶改變,且不能簡單地歸屬于某種肝病,因而被新定義為IgG4相關(guān)性肝病,根據(jù)肝臟受損的不同表現(xiàn)形式人為分型。但是,越來越多研究發(fā)現(xiàn)此類肝病不僅僅單獨發(fā)生在AIP患者當(dāng)中,研究認為AIP與自身免疫性肝炎(AIH)的發(fā)病機制類型相似,部分AIH患者中同樣可以出現(xiàn)肝臟損害?;谛掳l(fā)現(xiàn)的涉及肝損傷的AIH與經(jīng)典AIH均存在相似的肝酶學(xué)異常、組織學(xué)上表現(xiàn)類型相同以及對激素治療同樣敏感等方面考慮,有新的觀點產(chǎn)生,認為IgG4相關(guān)性AIH,不同于在AIP患者中所發(fā)現(xiàn)的IgG4肝病,其本質(zhì)是AIH的一種亞型。究竟IgG4相關(guān)性AIH是AIH的一個亞型還是IgG4-RD的肝臟表現(xiàn),這個問題至今仍存在爭議性。中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院對自2013年1月至今于我院門診或住院部就診的考慮診斷為IgG4-RD的病例進行了初步的收集與統(tǒng)計。目前已收集總病例數(shù)242例。其中男性133例(55.0%),女性109例(45.0%),年齡為18?84(59.4±1.7)歲。IgG4-RD可同時累及多器官,其中存在多臟器(Z3個)受累的患者數(shù)175例(72.3%);考慮存在肝損傷病例92例(38.0%),其中主要來自于IgG4-SC和AIP伴發(fā)的肝損傷,少數(shù)(2?3例)考慮診斷IgG4相關(guān)性AIH的可能性大,但大多缺乏活檢病理的支持。目前IgG4-RD領(lǐng)域中涉及肝實質(zhì)損傷的主要2類別分別是IgG4相關(guān)性自身免疫性肝炎(IgG4-relatedautoimmunehepatitis,IgG4-relatedAIH)和IgG4相關(guān)性肝?。↖gG4-relatedhepatopathy)。當(dāng)然,仍有與其他IgG4-RD相關(guān)的肝臟病變,例如原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等。本文對IgG4-RD的相關(guān)肝損傷的研究進展進行闡述。igG4相關(guān)性自身免疫性肝炎1.1臨床特點Umemura等最早通過一份組織病理改變與AIH相似,但免疫組化染色提示豐富IgG4淋巴漿細胞浸潤的肝活檢樣本,首次提出〃IgG4相關(guān)性自身免疫性肝炎(IgG4-relatedAIH)"這一概念。研究發(fā)現(xiàn),IgG4相關(guān)性AIH類似于經(jīng)典AIH,均好發(fā)于中老年女性,文獻中該名中老年患者因慢性膽囊炎及異常肝功表現(xiàn),不僅完善肝活檢,并且行膽囊切除術(shù),取得的膽囊標本中可見膽囊壁漿膜下纖維化;初次的肝活檢結(jié)果提示嚴重的小葉性肝炎,但纖維化不嚴重,由于長期肝功異常,于6個月后再次完善肝活檢提示顯著的與經(jīng)典AIH相似的病理表現(xiàn),包括:界面性肝炎,匯管區(qū)及小葉內(nèi)淋巴-漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰樣花環(huán)形成和多核巨細胞改變,但病理學(xué)上同時發(fā)現(xiàn)膽囊壁及肝臟中均可見豐富的IgG4陽性淋巴漿細胞浸潤,這是經(jīng)典AIH病理改變中所缺少的表現(xiàn)。另一個臨床特點則是常伴有另一器官的先后受累,其中的2例患者均在后來隨訪期中分別出現(xiàn)了IgG4-SC和AIP。如今,越來越多關(guān)于IgG4相關(guān)性AIH與經(jīng)典AIH的臨床比較研究在開展中。主要集中在以下幾個方面:①血清學(xué)方面,??梢姼蚊府惓I?,提示肝臟損傷。Minaga等通過搜索文獻,檢索了5篇IgG4相關(guān)性AIH與經(jīng)典AIH的臨床比較研究,并且進行橫向比較。在肝酶學(xué)方面,無充分證據(jù)證明血生化改變可作為二者的鑒別要點(研究發(fā)現(xiàn)除了其中一個研究當(dāng)中存在組間丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平顯著差異外,其余4個研究均未體現(xiàn)顯著差異);在免疫指標表現(xiàn)上,盡管有研究表示抗核抗體(ANA)滴度和血清IgG水平的升高是AIH的兩大特點,但無論是以IgG4淋巴漿細胞浸潤>5個/高倍視野(HPF),還是>10個/HPF為分組標準,均未能說明2組間的ANA滴度的差異存在統(tǒng)計學(xué)差異性,但血清IgG水平的組間比較則提示具有鑒別診斷意義。血清IgG4水平比較則在不同的研究當(dāng)中得出矛盾的結(jié)論,部分研究認為血清lgG4水平在組間比較具有顯著差異,而某些個例研究持反對意見,可能受到診斷標準不統(tǒng)一、分組異常因素影響。②病理學(xué)方面,IgG4相關(guān)性AIH與經(jīng)典AIH在臨床病理學(xué)上相似,同樣可以在肝臟發(fā)現(xiàn)高度的壞死性炎癥活動,包括門靜脈炎癥、界面性肝炎以及局灶、橋接性壞死等,但程度而言前者較重,而膽管的損傷與嗜酸性粒細胞浸潤則較少見。盡管IgG4-RD一般在病理學(xué)上常表現(xiàn)受累臟器中大量的淋巴細胞浸潤、閉塞性靜脈炎、淀粉樣纖維化以及腫瘤性病變,有研究表示,IgG4相關(guān)性AIH與IgG4肝病是此類缺乏典型IgG4-RD病理改變的代表,有3例IgG4相關(guān)性AIH的病例報道顯示組織學(xué)表現(xiàn)缺乏典型的IgG4-RD的病理改變。此外,盡管膽汁淤積不是IgG4相關(guān)性AIH的常見特征,但也有研究表示,伴有膽汁淤積表現(xiàn)的IgG4相關(guān)性AIH的IgG4漿細胞浸潤程度較重,且預(yù)后較差。然而,目前關(guān)于IgG4相關(guān)性AIH的病例報告或多中心臨床研究較少,對該類型疾病的臨床和組織學(xué)特點的了解依然是欠缺的。有研究認為IgG4相關(guān)性AIH是AIH的一個亞型,而其他研究則持有不同意見,認為這類似于AIP、IgG-SC,是IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)。有人認為,目前認為結(jié)果的差異可能是由于診斷標準的不一致所造成的:單純以活檢結(jié)果提示富含IgG4漿細胞浸潤為依據(jù)即考慮診斷,較同時滿足血清學(xué)和組織學(xué)特點的標準而言,缺少了IgG4-RD的主要臨床特點,因此臨床表現(xiàn)上更貼近AIHOIgG4相關(guān)性AIH的本質(zhì)究竟是什么,至今仍未有準確的定論,仍需要一個規(guī)范的診斷標準及大樣本數(shù)據(jù)研究比較。1.2診斷與鑒別診斷1.2.1診斷標準由于IgG4-RD的臨床特點以血清IgG4水平升高以及組織病理學(xué)上可見豐富的IgG4漿細胞浸潤為主,Zhang等也肯定了在IgG4肝病的診斷中IgG4漿細胞浸潤數(shù)目的診斷價值,有研究認為可在AIH診斷基礎(chǔ)上,將組織學(xué)上改變(包括IgG4細胞浸潤程度)作為IgG4相關(guān)性AIH的診斷標準。Chung等以>5個/HPF為診斷標準將AIH患者分為IgG4相關(guān)性AIH和非相關(guān)性AIH,發(fā)現(xiàn)7例IgG4相關(guān)性AIH的血清IgG4水平卻在正常范圍值內(nèi),這和Umemura等提出的"IgG4浸潤數(shù)目和血清水平成正比,提示疾病活動度”的觀點相矛盾。即便2項研究當(dāng)中患者所患疾病不同(分別是AIH和AIP),究竟血清IgG4水平是否應(yīng)當(dāng)納入IgG4相關(guān)性AIH的診斷要點之一仍需討論。另一項研究發(fā)現(xiàn),在63例AIH患者的肝活檢樣本中,有7例IgG4陽性漿細胞>10個/HPF,但其IgG4/IgG比例均小于40%,且血清IgG4水平也沒有升高,提示組織中IgG4細胞數(shù)目的增加,更多考慮是由于慢性炎癥繼發(fā)而來,而不是IgG4-RD原發(fā)病所致。鑒于IgG4陽性漿細胞可以在部分慢性炎癥區(qū)中發(fā)展而來,有研究發(fā)現(xiàn)AIP患者的肝臟IgG4陽性漿細胞浸潤數(shù)目遠高于其他自身免疫性疾病,且通過研究分析發(fā)現(xiàn)IgG4漿細胞浸潤數(shù)與血清IgG4水平、膽管厚度有關(guān),提示相當(dāng)一部分累及胰腺和(或)膽管的IgG4-RD(即AIP、IgG4-SC)可在肝臟中表現(xiàn)出IgG4+漿細胞浸潤。因此,Nakanuna等認為,應(yīng)該暫時將IgG4漿細胞>10個/HPF和IgG4/IgG比例>40%作為IgG4-RD的診斷依據(jù),提高診斷標準以便于除外伴IgG4細胞浸潤的經(jīng)典AIH,提高診斷特異度。而Nakanuma等同樣認為IgG4相關(guān)性AIH是一種獨立的IgG4-RD,且常與其他受累臟器先后發(fā)病,因此進一步補充診斷標準:①血清IgG4水平>135mg/dL;②肝組織樣本IgG4+漿細胞>10個/HPF;③臨床表現(xiàn)為慢性肝炎伴帶狀、橋接性壞死或廣泛塌陷;④同時或先后并發(fā)其他相關(guān)IgG4-RD。通過對該4種情況是否滿足而進行評分:確診IgG4-relatedAIH:①+②+③+④;很可能診斷:①+②+③;可能診斷:滿足任意2條。但是,Nakanuma等對于新診斷標準的制定多是建立在原有IgG4-RD的診斷標準基礎(chǔ)上,以此標準為依據(jù)診斷的IgG4-AIH的臨床特點更貼切于IgG4-RD,有側(cè)重地將其歸入IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)當(dāng)中。此外,Koyabu等發(fā)現(xiàn),肝臟組織中IgG4/IgG1比率>1對IgG4相關(guān)性疾病的診斷具有特異性,但是目前所能收集到的IgG4-RD病例關(guān)于這方面的基線數(shù)據(jù)缺失嚴重,觀點的可信度需要更多相關(guān)病例研究分析去求證。1.2.2鑒別診斷目前在臨床上,有部分肝移植后出現(xiàn)豐富IgG4陽性漿細胞浸潤的肝損傷病例被報道。在同種異體肝移植中,由于富含漿細胞浸潤所致肝損傷被稱為新發(fā)的“自身免疫性"肝炎或漿細胞肝炎(plasmacellhepatitis,PCH),羅碧芬等檢索相關(guān)PCH的文獻發(fā)現(xiàn),PCH平均發(fā)病率約為3.14%。盡管肝移植后PCH與IgG4-AIH在病理表現(xiàn)上均可見豐富的淋巴漿細胞浸潤,但有研究表明,小葉中心型炎癥壞死和漿細胞浸潤是肝移植后PCH的關(guān)鍵組織學(xué)特點,常不合并界面性肝炎或顯著的漿細胞浸潤,缺乏特異性。肝移植后PCH通常在肝移植前存在基礎(chǔ)肝臟疾病,成人以丙型肝炎病毒(HCV)感染、PBC、酒精性肝病多見,兒童以膽道閉鎖、膽汁淤積性肝病為主。Nakanuma等認為,PCH和AIH之間顯著的人口統(tǒng)計學(xué)特點和漿細胞表型差異表明IgG4陽性PCH亞群有不同的致病機制,這可能是自身免疫異?;A(chǔ)上,同時受到排斥反應(yīng)影響所致,有研究表示,在兒童患者中,移植排斥反應(yīng)可能是移植后PCH的危險因素之一。IgG4相關(guān)性肝病2.1定義及臨床特點“IgG4相關(guān)性肝病"并不是一個獨立的疾病,而是指在1型AIP和(或)IgG4-SC患者肝實質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)的多樣化損害的統(tǒng)稱。研究表示,50%?70%的1型AIP可出現(xiàn)不同程度的肝功能異常,臨床組織學(xué)方面,可在超過一半的AIP患者的活檢樣本中發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)IgG4漿細胞浸潤數(shù)目>5個/HPF,程度與血清IgG4水平有關(guān)。腹部臟器疾病(包括癌癥和非腫瘤疾?。┏3?芍禄颊吒闻K發(fā)生某些非特異性反應(yīng)性變化(nonspecificreactivechangesorhepatitis,NSRH),這些變化通常涉及較小的門靜脈束和較小程度的肝實質(zhì),包括輕微的門靜脈纖維化伴有淋巴細胞和漿細胞浸潤、Kupffer細胞增生和竇周中性粒細胞浸潤,盡管NSRH可表現(xiàn)出輕微門脈纖維化,但一般不引起肝硬化。IgG4相關(guān)性肝病與IgG4-SC或AIP相關(guān),除了常出現(xiàn)的NSRH表現(xiàn)以外,還有其他不同類型、不同程度的損傷表現(xiàn),包括門靜脈炎(匯管區(qū)炎癥,常與界面性肝炎發(fā)生相關(guān))、大膽管損傷、門靜脈硬化、小葉性肝炎和膽汁淤積。幾種病理類型同時并存于肝臟當(dāng)中,往往提示疾病的嚴重程度。盡管實質(zhì)性炎癥(即小葉性肝炎)和門脈炎癥合并界面性肝炎可能反映了IgG4-RD的原發(fā)性肝臟表現(xiàn),但是上述的幾種肝臟損傷病理結(jié)果均可解釋為繼發(fā)于SC或肝外膽道梗阻,因此,它們可能與IgG4-RD的組織病理學(xué)無關(guān)。Harada等對IgG4-SC伴或不伴AIP的患者的肝組織學(xué)改變進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn),所有樣本中都可見小葉性肝炎、門脈炎癥及纖維化,但是幾乎不出現(xiàn)嚴重的實質(zhì)性炎癥。而IgG4相關(guān)性肝病主要累及的是肝外膽管,偶有累及肝門部膽管,因此在臨床上多表現(xiàn)為膽道損傷和嗜酸性細胞浸潤;對肝臟的損傷類似于慢性活動性肝炎,偶可見門靜脈及其周圍炎癥、小葉性肝炎,沒有實質(zhì)性壞死炎癥改變:如帶狀、橋接壞死和廣泛塌陷。實質(zhì)性病變可被視為區(qū)分IgG4相關(guān)AIH和IgG4肝病的標準。由此可見,IgG4相關(guān)性肝病包括一些與IgG4-SC或1型AIP相關(guān)的原發(fā)或繼發(fā)性肝臟損害。2.2IgG4相關(guān)性肝病的診斷要點眾多研究發(fā)現(xiàn)血清IgG4水平和組織學(xué)上IgG4+漿細胞浸潤數(shù)目方面,AIP均遠高于其他自身免疫性肝病(p<0.05)。IgG4相關(guān)性肝病的幾個類型中,都直接或間接與IgG4-SC或1型AIP有著密切關(guān)系:大的膽管損傷和膽汁淤積,可能是繼發(fā)于IgG4-SC或1型AIP的膽道梗阻性病變;門脈炎癥和硬化可能是IgG4-SC直接延伸到小的門脈或膽管所致;小葉性肝炎和門靜脈炎還可能是系統(tǒng)性IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)。因此,除了直接了解到相關(guān)的IgG4-RD可能對肝臟造成上述的損傷以外,間接通過肝活檢檢出IgG4相關(guān)性肝損害,為臨床考慮診斷IgG4-SC或1型AIP提供重要依據(jù)。對于無胰腺病變的IgG4-SC,IgG4肝病的發(fā)現(xiàn)可能有助于鑒別原發(fā)性SC和膽管癌等疾病。與其他IgG4-RD相關(guān)的肝臟病變3.1PBC合并IgG4-SC既往的研究中,PBC少有血清IgG4水平升高的生化學(xué)表現(xiàn)。但Takemoto等曾報道1例特殊的PBC。一位老年男性確診PBC后予以熊去氧膽酸和苯扎貝特治療,效果較差。5年后患者的血清IgG4水平無誘因增加,完善肝活檢提示部分匯管區(qū)出現(xiàn)非化膿性破壞性膽管炎表現(xiàn)以及IgG4禪胞的密集浸潤。類似相關(guān)病例的報道罕見,臨床特點研究相對不足,但PBC合并IgG4-RD的出現(xiàn)對于部分難以治愈的PBC治療查因可增添新的思路。對于常規(guī)治療不理想的PBC患者可考慮完善血清IgG4檢測明確是否合并IgG4-RD。3.2NASH合并IgG4-AIHMatsumoto等報道了1例被診斷為IgG4相關(guān)性AIH合并NASH的罕見病例。即便既往有部分NASH合并AIH的病例報道,有研究表示,超過半數(shù)的NASH
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