表觀遺傳蛋白修飾與天然免疫

表觀遺傳蛋白修飾與天然免疫第1頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二固有免疫（innate

immunity）亦稱非特異性免疫（

non-specific

immunity）或天然免疫（natural

immunity）生物體在長期種系進(jìn)化過程中形成的一系列防御機(jī)制，在個體出生時就具備；可對侵入的病原體迅速應(yīng)答，產(chǎn)生非特異抗感染免疫作用；亦可參與對體內(nèi)損傷衰老或畸變細(xì)胞的清除，同時固有免疫在特異性免疫應(yīng)答過程中也起重要作用。InnateImmunity第2頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二InnateImmunityandAdaptiveImmunity第3頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二HowdoesInnateImmunitywork?Pathogencomponents:

Pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP2.Recognitionbyinnateimmunity:

Patternrecognitionreceptors,PRR3.Innateimmunitysignaling:ActivatedSignalingCascades4.Inducedeffectorsagainstpathogens:ProductionofAntiviralproteins,Cytokines

第4頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二1.InnateImmunity--PAMPPathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP:

病原體相關(guān)模式分子：病原體生存所必須的、同時又是人體宿主中沒有的結(jié)構(gòu)恒定且進(jìn)化保守的分子結(jié)構(gòu)，而且是病原體中變化較少的主要部分，比如病毒的雙鏈RNA和細(xì)菌的脂多糖。PAMPs細(xì)菌胞壁中的糖類和脂類；（G+的脂多糖LPS，酵母菌的甘露糖，等）病毒、細(xì)菌的核酸成分;（ssRNA,dsRNA,CpGDNA等）第5頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二Pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP第6頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二2.InnateImmunity--PRRPatternrecognitionreceptors,PRRPRR是一類與PAMP相結(jié)合的人體受體。它們能激活各種與機(jī)體抵抗微生物有關(guān)的信號通路，從而產(chǎn)生促炎癥和抗感染相關(guān)的細(xì)胞因子等。第7頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二TLR,toll-likereceptors；

CLR,C-typelectinreceptors;RLR,RIG-I-likereceotors;NLR,NOD-likereceptors;Patternrecognitionreceptors,PRR第8頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二3.InnateImmunitySignalingInnateImmunitySignaling1.TLR:TLR-mediatedSignaling;2.RLR:RIG-mediatedsignaling;3.NLR:Inflammasomesignaling;4.Effectors:TNFαsignaling;IFNssignaling,etc.5.Otherimportantsignaling:NF-kBsignaling，etc.第9頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二TLRsignaling第10頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二4.InducedeffectorsagainstpathogensProteinsagainstpathogens:

pro-inflammation:NF-kB;antiviralproteins,ISGs,etc.2.Cytokines:TNF-α這類細(xì)胞因子可以觸發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，限制病原體的生長，同時招募免疫細(xì)胞到機(jī)體感染部位。I型干擾素（IFN-I）不僅能激活抑制病毒復(fù)制、組裝的信號通路，還能激活獲得性免疫機(jī)制，清除感染病原體。

第11頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二RNAvirusesandInnateimmunitysignaling第12頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二Howisinnateimmunityregulated?Toomanythings…PartI.EpigeneticsPartII.ProteinmodificationsPartIII.Innateimmunitysignalingregulatedbyepigeneticsandproteinmodifications.第13頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二FromgDNA

toProteins第14頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二PartIEpigenetics第15頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二Epigenetics表觀遺傳學(xué)研究不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)和調(diào)控的可遺傳變化的，或者說是研究從基因演繹為表型的過程和機(jī)制的一門新興的遺傳學(xué)分支。表觀遺傳所謂表觀遺傳就是不基于DNA差異的核酸遺傳。即細(xì)胞分裂過程中，DNA序列不變的前提下，全基因組的基因表達(dá)調(diào)控所決定的表型遺傳。第16頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二遺傳與表觀遺傳第17頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二表觀遺傳學(xué)與生物學(xué)表型第18頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因組中非編碼RNA微小RNA（miRNA）反義RNA內(nèi)含子、核糖開關(guān)等基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控DNA甲基化基因印記組蛋白共價修飾染色質(zhì)重塑第19頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二DNAmethylation

&Histonemodification第20頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二DNMT1SAM胞嘧啶5-甲基胞嘧啶胞嘧啶甲基化反應(yīng)

DNA甲基化(DNAmethylation)是研究得最清楚、也是最重要的表觀遺傳修飾形式?；蚪MDNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基間的共價結(jié)合，胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。1.DNAmethylationS-腺苷甲硫氨酸第21頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二基因調(diào)控元件(如啟動子)所含CpG島中的5mC會阻礙轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體與DNA的結(jié)合。啟動子區(qū)域的CpG島一般是非甲基化狀態(tài)的，非甲基化狀態(tài)對相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄是必須的。DNA甲基化一般與基因沉默相關(guān)聯(lián)；

非甲基化一般與基因的活化相關(guān)聯(lián)；而去甲基化往往與一個沉默基因的重新激活相關(guān)聯(lián)。DNA甲基化與基因表達(dá)第22頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二2.HistoneModificationHistone:H2A,H2B,H3,H4,H1/5第23頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二1.組蛋白修飾是表觀遺傳研究的重要內(nèi)容。2.組蛋白的N端是不穩(wěn)定的，其延伸至核小體以外，會受到不同的化學(xué)修飾，這種修飾往往與基因的表達(dá)調(diào)控密切相關(guān)。3.被組蛋白覆蓋的基因如果要表達(dá)，首先要改變組蛋白的修飾狀態(tài)，使其與DNA的結(jié)合由緊變松，這樣靶基因才能與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互作用。因此，組蛋白是重要的染色體結(jié)構(gòu)維持單元和基因表達(dá)的負(fù)控制因子。HistoneModification的功能和意義第24頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二HistoneModification類型第25頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二

1.乙酰化--一般與活化的染色質(zhì)構(gòu)型相關(guān)聯(lián)，乙?；揎棿蠖喟l(fā)生在H3、H4的Lys殘基上。2.甲基化--發(fā)生在H3、H4的Lys和Asp殘基上，可以與基因抑制有關(guān)，也可以與基因的激活相關(guān)，這往往取決于被修飾的位置和程度。3.磷酸化--發(fā)生與Ser殘基，一般與基因活化相關(guān)。4.泛素化--一般是C端Lys修飾，啟動基因表達(dá)。5.SUMO（一種類泛素蛋白）化--可穩(wěn)定異染色質(zhì)。6.其他修飾HistoneModification類型第26頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二PartIIProteinmodifications第27頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二ProteinModificationsProtein第28頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二磷酸化甲基化乙?；核鼗Ｒ姷牡鞍踪|(zhì)修飾形式第29頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二蛋白質(zhì)磷酸化：指由蛋白激酶催化的把ATP或GTPγ位的磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白質(zhì)氨基酸殘基（絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸）上的過程，是生物體內(nèi)一種普遍的調(diào)節(jié)方式，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程中起重要作用。

蛋白質(zhì)磷酸化第30頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二蛋白激酶，Proteinkinases1.蛋白激酶誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化，導(dǎo)致蛋白活化；2.人類基因組內(nèi)共含有約500個蛋白激酶，占人類基因的約2%。3.可分為：絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶；酪氨酸(Tyr)蛋白激酶；組氨酸蛋白激酶；色氨酸蛋白激酶；天冬氨酰基/谷氨?；鞍准っ浮５?1頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）

第32頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二鑒定蛋白激酶第33頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二蛋白泛素化修飾，ubiquitination

6112729334863

1).76AA,8.5kDa;2).7Lysines(K);Ubiquitin第34頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二Substrate酰胺鍵HowUbiquitinbindstoProteins?第35頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二HowUbiquitinlinkstoUbiquitin?bK6,K11,K27,K29,K33,K48,K63第36頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二第37頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二第38頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二FunctionofdifferentUb-linkedtypes第39頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二E1E2E3SubstrateSubstrateUbUbUbUbUbUbUbUbUbUbATPAMP+PPiDUBUbK48/K63LysosomeUbiquitinProteasomeSystem(UPS)DUB:deubiquitinatingenzymeE1:ubiquitin-activatingenzymeE2:ubiquitin-conjugatingenzymeE3:ubiquitin-proteinligaseProteasome第40頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二PartIIIInnateimmunitysignalingregulatedbyepigeneticsandproteinmodifications.第41頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二Epigeneticsandinnateimmunity第42頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二HistoneH2Bwasinvolvedintherecognitionofbothvirus-andhost-derivedDNA,modificationofhistoneH2Bmayalsoaffectimmuneresponses.

Inthecaseofherpesviruses,chromatinmodulationisaregulatoryfactorofvirallatencyandreactivationcycles.InfectionofcellswithherpesvirusresultsinthedepositionofnucleosomesbearingrepressiveK9methylationofhistoneH3(H3-K9)ontheviralgenome.Epigeneticsandinnateimmunity第43頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二EpigeneticsandinnateimmunityIncasesofviralinfection,histoneH2Brecognizesaberrantself-ornon-self-deriveddsDNAandformsanH2B-CIAO-IPS-1interactioncomplexinthecytoplasm,whichinturnactivatesTBK1andinducesIRF3phosphorylationtoproducetypeIIFN.第44頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二Epigeneticsandinnateimmunity第45頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二Phosphorylation/ubiquitinaionandinnateimmunity第46頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二NF-κBsignalingNF-κB:核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體。幾乎存在于所有類型的動物細(xì)胞中并參與細(xì)胞對諸多刺激的響應(yīng)。該信號參與了許多生理病理過程：炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞存活等。在針對感染的免疫反應(yīng)中，NF-κB起到了重要的調(diào)節(jié)作用。第47頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二NFκB

activationIκB

phosphorylationIκB

ubiquitination第48頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二3.E3介導(dǎo)的IκB的降解：βTrcp1.Ub介導(dǎo)的蛋白激酶活化：TRAF6-K63Ub2.DUB阻止蛋白激酶活化:A20,CYLDNFκB信號中的E3s和DUBs第49頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二I.Toll-likereceptor,TLRTLRsignaling第50頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二TLR,Toll-likeReceptors第51頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二LocationofToll-likereceptors,TLR第52頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二I.TLRmediatedsignalingpathways1.NF-kBpathway2.MAPKpathwayTRAF6-K63-Ub;IκBTRAF6-K63-Ub第53頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二II.RIG-I-likereceptor,RLRRLRsignaling第54頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二RIG-I-likereceptor,RLRFamily第55頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二RIG-Imediatedsignalingpathways第56頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二dsRNARIG-IactivationanddeactivationRIG-IK63UbiquitinationfacilitatesthebindingoftheMAVS.第57頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二WeilinChen,etal.Cell,2013;152:467-478RNAvirusesinduceSiglec-GexpressionandpromoteRIG-Idegradation,andthereforeinhibittheinnateimmuneresponse.第58頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二III.NOD-likereceptor,NLRNLRsignaling第59頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二NACHT/NBD:nucleotide-bindingdomainNOD-likereceptor,NLRFamily第60頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二NLRsignalingandfunctions第61頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二InflammasomeNLRPASCPro-caspase-1Inflammasome炎癥小體第62頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二NLRmediatedsignalingpathwaysRLRmediatedsignalingpathways第63頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二IV.Cytokinessignaling第64頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二TNF-αsignalingpathwaysTNF-α蛋白是PRR受體激活天然免疫系統(tǒng)后機(jī)體產(chǎn)生的主要效應(yīng)分子之一。第65頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二TNF-αsignalingpathways1.NF-κBpathway2.ApoptosispathwayE3s:c-IAP1/2TRAF

βTrcpDUBs:A20CYLD第66頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二IFNssignalingpathwaysIFNs是innateimmunity的重要成分，也是機(jī)體抵抗病原感染第一道防線中最重要的細(xì)胞因子。第67頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二IFN/IFNAR1Tyk2JAK1IFNAR2CytoplasmSTAT1STAT2PPNucleusSTAT2STAT1PPIFNstimulatedgenesAnti-viral,Anti-tumor,ImmunomodulatoryIRF-9ISGsIFNssignalingpathways臨床抗病毒治療、抗腫瘤治療：IFNs與IFNs信號什么調(diào)控機(jī)制限制了IFNs信號及其功能？第68頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二IFN/IFNAR1Tyk2JAK1IFNAR2CytoplasmSTAT1STAT2PPNucleusSTAT2STAT1PPIFNstimulatedgenesAnti-viral,Anti-tumor,ImmunomodulatoryIRF-9UβTrcpUUPIFNAR1kKKIFN/S535ISGsPKD21.

PKD2抑制IFNs信號的重要調(diào)控機(jī)制。第69頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二IFN/IFNAR1Tyk2JAK1IFNAR2STAT1STAT2PPSTAT2STAT1PPUβTrcpUUPKD2PkKKIFN/S535IFNAR1PPPY4382.抑制IFNs信號的完整的負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路：IFNs-Tyk2-PKD2—IFNAR1.IRF-9第70頁，共77頁，2023年，2月20日，星期二IFN/IFNAR1Tyk2JAK1KIAA0157MERIT40BRCC45SHMTBRCC36CytoplasmK63-Ub3.鑒定了一個抑制IFNs信號的去泛素化調(diào)控機(jī)制?！璻eportsfindingsthatarenovel,