非甾類抗炎藥

非甾類抗炎藥第1頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二炎癥機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛等2第2頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二抗炎藥物的作用治療膠原組織疾病如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病解熱鎮(zhèn)痛藥除苯胺類外，多具有抗炎作用3第3頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二甾體抗炎藥地塞米松氫化可的松4第4頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二作用機(jī)制：抑制前列腺素的生物合成

磷脂

花生四烯酸前列腺素內(nèi)過氧化物前列環(huán)素

前列腺素(PGE,PGF)

血栓素(TXA2)磷脂酶A2環(huán)氧化酶（COX）非甾體抗炎藥甾體抗炎藥白三烯脂加氧酶5第5頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二非甾體抗炎藥分類吡唑酮類保泰松，羥布宗鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸，甲氯芬那酸芳基烷酸類吲哚乙酸吲哚美辛；苯乙酸雙氯酚酸鈉；芳基丙酸布洛芬，萘普生1，2苯并噻嗪（昔康）類吡羅昔康，美洛昔康6第6頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二7第7頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二一、吡唑酮類

羥布宗Oxyphenbutazone羥基保泰松8第8頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione9第9頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二2、發(fā)現(xiàn)1884年合成安替比林研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物在安替比林分子中引入二甲氨基得到氨基比林受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)二者都可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥，各國相繼淘汰安替比林氨基比林10第10頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二2、發(fā)現(xiàn)在氨基比林的分子中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到安乃近，水溶性大，可以制成注射劑

-毒性較低，但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥安乃近11第11頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二2、發(fā)現(xiàn)1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強(qiáng)，毒副作用較大胃腸道副作用及過敏反應(yīng)，對肝臟及血象有不良的影響1961年發(fā)現(xiàn)保泰松體內(nèi)的代謝物羥布宗具有消炎抗風(fēng)濕作用毒性低，副作用小羥布宗保泰松12第12頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二3、理化性質(zhì)酸性鑒別13第13頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二1）酸性3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系

二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液14第14頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二2）鑒別酸水解后重排，呈芳伯氨反應(yīng)（重氮化偶合反應(yīng)）15第15頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二4、保泰松的體內(nèi)代謝16第16頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二5、作用消炎抗風(fēng)濕促進(jìn)尿酸排泄用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)17第17頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二18第18頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二6、同類藥物保泰松γ-酮保泰松磺吡酮磺吡酮具有較強(qiáng)的排尿酸作用19第19頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二二、鄰氨基苯甲酸類

（滅酸類）

甲芬那酸

MefenamicAcid20第20頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二21第21頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二1、發(fā)現(xiàn)采用生物電子等排原理設(shè)計(jì)以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無明顯的優(yōu)點(diǎn)22第22頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二生物電子等排代換傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”

在很多方面存在相似性分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）構(gòu)象、電子分布脂水分配系數(shù)、pKa化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等等23第23頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二2、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更適合于抗炎藥物受體的要求24第24頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二25第25頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二26第26頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二3、同類藥物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸27第27頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二4、作用用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

抗炎活性約保泰松的1.5倍甲氯芬那酸作用為甲芬那酸的25倍抗炎作用：甲氯芬那酸〉甲芬那酸〉氟芬那酸28第28頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二三、吲哚乙酸類

吲哚美辛Indometacin消炎痛29第29頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）30第30頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二2、發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（5-HT）為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)5-HT的體內(nèi)生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關(guān)對吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行了研究約300多個吲哚類衍生物中得到Indometacin不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝，而是抑制PG的生物合成31第31頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二3、合成32第32頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二4、理化性質(zhì)酸性水解性鑒別反應(yīng)33第33頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二1）酸性

含有羧基顯酸性幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液34第34頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二2）水解性酰胺鍵可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解

水溶液在pH2~8時較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，對光敏感水解產(chǎn)物可進(jìn)一步脫羧，氧化為有色產(chǎn)物35第35頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二36第36頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二37第37頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二38第38頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二6、作用強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥

解熱作用強(qiáng)于Aspirin和Paracetamol治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重39第39頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二7、同類藥物齊多美辛（Zidometacin）為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物動物實(shí)驗(yàn)顯示比Indometacin的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低40第40頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二四、苯乙酸類雙氯芬酸鈉

DiclofenacSodium雙氯滅痛

41第41頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二1、作用較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用解熱、鎮(zhèn)痛作用均強(qiáng)于吲哚美辛和阿司匹林42第42頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二2、作用機(jī)制抑制COX，導(dǎo)致PG和血小板生成減少抑制脂加氧酶，使白三烯生成減少抑制花生四烯酸的釋放和刺激花生四烯酸的再攝入，導(dǎo)致花生四烯酸的數(shù)量減少43第43頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二五、芳基丙酸類

布洛芬Ibuprofen異丁苯丙酸44第44頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸

α-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaciticacid45第45頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二2、發(fā)現(xiàn)研究某些植物生長刺激素時發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)4-異丁基苯乙酸（Ibufenac）首先應(yīng)用于臨床大劑量服用4-異丁基苯乙酸時，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即Ibuprofen

46第46頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二3、合成47第47頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二4、理化性質(zhì)酸性（羧基）易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液光學(xué)活性S(+)異構(gòu)體活性強(qiáng)，藥用外消旋體*48第48頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二5、代謝主要發(fā)生在異丙基的-1和-2氧化首先氧化為醇，再氧化為酸所有的代謝物都失活49第49頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二代謝：體內(nèi)消旋R（-）體在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為S（+）體無論服用Ibuprofen的哪種異構(gòu)體，其主要代謝產(chǎn)物為S（+）-構(gòu)型兩種異構(gòu)體生物活性等價(jià)在其它芳基丙酸中也能被觀測50第50頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二6、作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎，咽喉炎及支氣管炎51第51頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二7、同類藥物

萘普生酮洛芬氟比洛芬吲哚洛芬52第52頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二萘普酮非酸性非甾體抗炎藥

它的胃腸道刺激作用最小前藥：體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而激活53第53頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二8、芳基丙酸構(gòu)效關(guān)系54第54頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二六、1，2-苯并噻嗪類（昔康類）

吡羅昔康

Piroxicam#炎痛昔康55第55頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名2-甲基-4-羥基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物56第56頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二2、理化性質(zhì)1）鑒別反應(yīng)：

Piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應(yīng)，顯玫瑰紅色。2）酸性57第57頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二酸性的解釋58第58頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二3、作用具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、抗炎作用抗炎活性比保泰松和萘普生強(qiáng)，與吲哚美辛相似鎮(zhèn)痛作用比布洛芬、萘普生、非諾洛芬、保泰松強(qiáng)。與阿司匹林相似，低于吲哚美辛59第59頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二4、作用機(jī)制Piroxicam能抑制多核白細(xì)胞向炎癥部位遷移和抑制這些細(xì)胞中溶酶體酶的釋放也能抑制誘導(dǎo)血小板聚集和抑制花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，從而抑制PG的生物合成60第60頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二5、類似藥物61第61頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二小結(jié)和展望前列腺素（PG）已被公認(rèn)是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì)當(dāng)細(xì)胞膜受到損傷時，便可釋放Prostaglandins。體內(nèi)的花生四烯酸（AA）經(jīng)環(huán)氧化酶（COX）的作用轉(zhuǎn)化為Prostaglandins。62第62頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用機(jī)制主要是抑制COX減少了Prostaglandins的合成起到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用主要不良反應(yīng)是對胃腸道的刺激63第63頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二對胃腸道刺激作用的認(rèn)識藥物本身具有酸性基團(tuán)，有刺激性對COX-1的抑制64第64頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二環(huán)氧化酶亞型1991年發(fā)現(xiàn)，COX至少有兩種亞型存在，即COX-1和COX-2而現(xiàn)有的非甾體抗炎藥的抗炎作用是抑制了COX-2不良反應(yīng)則是抑制了COX-1。65第65頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二COX-1與COX-2COX-1功能是合成前列腺素來維持機(jī)體的正常功能保持胃粘膜的完整性和穩(wěn)定性

COX-2是一個誘導(dǎo)酶在正常生理狀態(tài)下，COX-2的水平很低或無；在炎癥細(xì)胞中，受炎癥因子的誘導(dǎo)，COX-2可大量產(chǎn)生表達(dá)水平可升高10-80倍，引起炎癥部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)和組織損傷。66第66頁，共72頁，2023年，2月20日，星期二研究選擇性COX-2抑制劑為炎癥的治