毒理學(xué)基礎(chǔ)第一章緒論演示文稿

毒理學(xué)基礎(chǔ)第一章緒論演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有36頁\編輯于星期四優(yōu)選毒理學(xué)基礎(chǔ)第一章緒論現(xiàn)在是2頁\一共有36頁\編輯于星期四第一節(jié)概述

毒理學(xué)（toxicology）是研究外源性因素(化學(xué)、物理、生物因素)對生物體和環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)的損害效應(yīng)、作用機制以及防治措施的綜合性學(xué)科，其具有涉及多個學(xué)科，多元與集成、基礎(chǔ)與應(yīng)用、學(xué)術(shù)研究與管理服務(wù)并重的特點。毒理學(xué)的基本任務(wù)是發(fā)現(xiàn)毒性,研究機制,科學(xué)管理，以達到預(yù)防的目的。

現(xiàn)在是3頁\一共有36頁\編輯于星期四一、毒理學(xué)研究領(lǐng)域（一）描述毒理學(xué)描述毒理學(xué)是利用毒理學(xué)基本原理和方法，探討外源化學(xué)物對生物體損害作用，且描述和鑒定其毒性。其主要任務(wù)是毒性鑒定，發(fā)現(xiàn)和描述毒性，它通過觀察和識別外源化學(xué)物對人體和環(huán)境的影響，包括用動物實驗預(yù)測外源化學(xué)物的潛在危害和對接觸人群的直接觀察，為外源化學(xué)物的安全性評價和管理提供科學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)在是4頁\一共有36頁\編輯于星期四（二）機制毒理學(xué)機制毒理學(xué)是在描述毒理學(xué)的基礎(chǔ)上，采用細胞或分子生物學(xué)、生物化學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、藥理學(xué)、毒理基因組學(xué)（基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、生物信息學(xué)）等方法或技術(shù)平臺，從生物體整體、器官、細胞、亞細胞和分子水平揭示外源性因素損害生物體的作用機制。

現(xiàn)在是5頁\一共有36頁\編輯于星期四

機制毒理學(xué)的主要應(yīng)用：

1.研制解毒劑

2.驗證在人類、實驗動物都發(fā)現(xiàn)的毒效應(yīng)

3.排除發(fā)生在實驗動物而與人類可能無關(guān)的毒效應(yīng)

4.研發(fā)、生產(chǎn)較為安全的藥物，指導(dǎo)臨床合理治療疾病

5.老藥新用治療中毒

6.促進基礎(chǔ)學(xué)科研究的發(fā)展現(xiàn)在是6頁\一共有36頁\編輯于星期四（三）管理毒理學(xué)管理毒理學(xué)是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)的管理，以期達到保障人類健康和保護生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。描述或機制毒理學(xué)工作者的任務(wù)主要是給管理毒理學(xué)工作者提供有關(guān)化學(xué)品的毒理學(xué)資料和危險度評定，管理毒理學(xué)工作者則以此為依據(jù)，結(jié)合其它有關(guān)因素和實際情況，制訂有關(guān)管理毒理學(xué)的法規(guī)，對化學(xué)品進行衛(wèi)生管理。

現(xiàn)在是7頁\一共有36頁\編輯于星期四

例：1956年，美國FDA對沙利度胺是否可以進入市場進行了冗長、繁瑣的準入調(diào)查。FDA官員認為，沙利度胺動物實驗獲得的藥理活性與人體實驗結(jié)果差異太大，動物實驗的毒理學(xué)數(shù)據(jù)不可靠，因此不同意沙利度胺進入美國市場。美國官方應(yīng)用管理毒理學(xué)成功地防止“沙利度胺”事件殃及美國?，F(xiàn)在是8頁\一共有36頁\編輯于星期四二、研究方法

毒理學(xué)研究方法包括實驗研究和人群調(diào)查。（一）實驗研究

1.體內(nèi)試驗又稱整體動物試驗，是以整體實驗動物為模型來觀察實驗動物接觸外源化學(xué)物后產(chǎn)生的毒效應(yīng)，試驗的結(jié)果可外推至人。

2.體外試驗利用游離器官、培養(yǎng)的細胞、細胞器進行毒理學(xué)研究，在外源化學(xué)物毒性篩選、毒作用機制和代謝轉(zhuǎn)化研究方面優(yōu)越性較大，可嚴格控制實驗條件，減少實驗動物的使用，實驗簡便和易于利用人體細胞等?，F(xiàn)在是9頁\一共有36頁\編輯于星期四

例：體外染錳使原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元存活率和線粒體膜電位下降，神經(jīng)元凋亡率升高，提示錳的體外海馬神經(jīng)元毒性明顯。但是，觀察不到PAS-Na對錳的體外海馬神經(jīng)元毒性有干預(yù)作用，其原因可能與體內(nèi)外作用環(huán)境不一有關(guān)。

現(xiàn)在是10頁\一共有36頁\編輯于星期四

（二）人群調(diào)查

1.流行病學(xué)調(diào)查采用流行病學(xué)方法調(diào)查環(huán)境、職業(yè)外源化學(xué)物或偶然發(fā)生的意外事故對人群的影響，對確定人體受損程度有十分重要的價值。其缺點是：①觀察外源化學(xué)、物理及生物因素暴露人群的毒性效應(yīng)大多數(shù)為慢性毒性效應(yīng)，尤其是人類致癌物質(zhì)其致癌效應(yīng)所需的時間較長；②暴露人群的觀察指標大多是非特異性的，需要足夠的樣本量與對照人群比較：③外源性因素復(fù)雜，種類繁多，多種因素可能有聯(lián)合作用，難以確定特定的毒性效應(yīng)及其因果關(guān)系。

現(xiàn)在是11頁\一共有36頁\編輯于星期四

例：20世紀60年代，湖北省漢川、污陽、鄂城等產(chǎn)棉區(qū)發(fā)生一種原因不明、以皮膚燒熱、無汗和生殖系統(tǒng)受損為主要臨床表現(xiàn)的疾病，俗稱“燒熱病”。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，食用未經(jīng)妥善處理的粗制棉子油或榨油后的棉餅粕可引起中毒，而吃精制棉油（經(jīng)加堿處理）的人沒有患病。令人感興趣的是，病區(qū)嫁到外地的姑娘多能生育，外地嫁到病區(qū)的姑娘大多不能生育，說明棉子有抗男性生育成分。動物實驗顯示棉酚是主要有毒成分,在這基礎(chǔ)上成功地研制出一種口服男用避孕藥?，F(xiàn)在是12頁\一共有36頁\編輯于星期四2.受控的臨床研究又稱志愿者試驗，是在志愿者知情同意、不損害健康和不違背醫(yī)學(xué)倫理前提下進行的臨床研究。例：2007年，美國默克制藥公司組織數(shù)千來自美國、秘魯、巴西、多米尼加共和國、海地、牙買加、澳大利亞和南非等地志愿者參加的艾滋病疫苗臨床試驗，結(jié)果顯示該疫苗不能阻止艾滋病的傳播。受控的臨床研究可獲得動物實驗難以獲得的資料，使動物實驗結(jié)果外推到人的不確定性降低?，F(xiàn)在是13頁\一共有36頁\編輯于星期四3.中毒的臨床觀察指在毒物、藥物中毒救治或新藥研發(fā)過程中出現(xiàn)中毒的臨床觀察。常見于偶然發(fā)生的事故，如誤服、自殺、毒性災(zāi)害等，通過急性中毒事故的處理和治療，可直接觀察到中毒癥狀、毒效應(yīng)的可能靶器官?，F(xiàn)在是14頁\一共有36頁\編輯于星期四第二節(jié)毒理學(xué)與其他醫(yī)藥學(xué)分支學(xué)科的關(guān)系

一、毒理學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

1.作為臨床診斷的參考

2.加深對毒物危害的認識

3.提高臨床診療水平（1）化學(xué)中毒病因分析（2）化學(xué)中毒事故救治現(xiàn)在是15頁\一共有36頁\編輯于星期四二、毒理學(xué)在預(yù)防醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

（一）毒理學(xué)在環(huán)境衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用

1.闡明肺癌高發(fā)病因

2.監(jiān)測和評價環(huán)境質(zhì)量

3.毒性評定和安全性評價

4.制訂環(huán)境衛(wèi)生標準的重要手段（二）毒理學(xué)在職業(yè)衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用

1.識別職業(yè)有害因素

2.職業(yè)有害因素的評價、預(yù)測與控制現(xiàn)在是16頁\一共有36頁\編輯于星期四（三）毒理學(xué)在食品衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用利用食品毒理學(xué)實驗方法，研究食品中外源化學(xué)物的來源、性質(zhì)、不良或有益作用及其機制，確定其安全限量和評價食品的安全性，確保人類健康。綜上，衛(wèi)生毒理學(xué)分支的研究對象、手段基本相同，只是危險度管理的暴露人群特征不同而已。現(xiàn)在是17頁\一共有36頁\編輯于星期四三、毒理學(xué)在法醫(yī)學(xué)、放射醫(yī)學(xué)、藥物學(xué)中的應(yīng)用

1.法醫(yī)毒理學(xué)是主要應(yīng)用毒理學(xué)和有關(guān)學(xué)科的理論及其技術(shù)，研究與法律有關(guān)的自殺、他殺、意外或災(zāi)害事故、藥物濫用、環(huán)境污染和醫(yī)源性藥物引起中毒的一門學(xué)科。

2.放射毒理學(xué)是應(yīng)用毒理學(xué)方法研究放射性核素對人體健康的影響及其機制的學(xué)科。主要通過核試驗及動物試驗來研究核污染的毒作用。

3.藥物毒理學(xué)是研究藥物在一定條件下，可能對機體造成的損害作用及其機制的一門科學(xué)，是毒理學(xué)的一個分支學(xué)科，在新藥臨床前安全性評價、臨床試驗、及臨床合理用藥方面有廣泛的應(yīng)用。

現(xiàn)在是18頁\一共有36頁\編輯于星期四第三節(jié)毒理學(xué)基本概念一、毒物、毒性及毒效應(yīng)（一）毒物毒物（poison）指在一定條件下，較少的劑量可損傷機體的物質(zhì)。常見的毒物分為：①工業(yè)毒物；②環(huán)境污染物；③食品中有毒成分；④日用品的有害成分；⑤農(nóng)用化學(xué)物；⑥醫(yī)用藥物；⑦生物毒素（toxin）；⑧軍事毒物；⑨放射性核素。現(xiàn)在是19頁\一共有36頁\編輯于星期四（二）毒性毒性（toxicity）指化學(xué)物能夠損害機體的固有能力?；瘜W(xué)物的毒性取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)不同毒性不同。在同等劑量下，一種化學(xué)物對機體的損害能力越大，其毒性越高?；瘜W(xué)物的毒性大小也是相對的。（三）毒效應(yīng)毒效應(yīng)（toxiceffect，又稱為毒作用）指毒物或藥物使機體產(chǎn)生的有害生物學(xué)變化，如機體負荷增加、微小的生理和生化改變，亞臨床改變現(xiàn)、臨床中毒甚至死亡等效應(yīng)。現(xiàn)在是20頁\一共有36頁\編輯于星期四

化學(xué)物毒效應(yīng)可按其作用特點、時間、部位和中毒表現(xiàn)分類。

1.局部與全身毒效應(yīng)

2.速發(fā)性與遲發(fā)性效應(yīng)

3.可逆與不可逆效應(yīng)

4.過敏性反應(yīng)

5.特異體質(zhì)反應(yīng)現(xiàn)在是21頁\一共有36頁\編輯于星期四

（四）非損害效應(yīng)與損害效應(yīng)

1.非損害效應(yīng)指機體發(fā)生的生物學(xué)變化在適應(yīng)代償能力范圍內(nèi)，對其他外界不良因素的易感性也不增高。

2.損害效應(yīng)指影響機體行為的生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理性損害，或?qū)ν饨绛h(huán)境應(yīng)激反應(yīng)的能力降低。損害效應(yīng)是外源化學(xué)物毒性的具體表現(xiàn)，是毒理學(xué)的主要研究對象?，F(xiàn)在是22頁\一共有36頁\編輯于星期四（五）毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜（spectrumoftoxiceffects）指機體接觸外源化學(xué)物后，隨著劑量增加而出現(xiàn)的一系列生物學(xué)效應(yīng)，包括：①機體對外源化學(xué)物的負荷增加；②意義不明的生理和生化改變；③亞臨床改變；④臨床中毒；⑤甚至死亡?，F(xiàn)在是23頁\一共有36頁\編輯于星期四二、生物學(xué)標志生物學(xué)標志（biomarker）指對通過生物學(xué)屏障進入組織或體液的外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的檢測指標，可分為暴露生物學(xué)標志、效應(yīng)生物學(xué)標志和易感性生物學(xué)標志。

生物學(xué)標志包括暴露生物學(xué)標志、效應(yīng)生物學(xué)標志、易感性生物學(xué)標志三種?，F(xiàn)在是24頁\一共有36頁\編輯于星期四1.暴露生物學(xué)標志（biomarkerofexposure）指組織、體液或排泄物的外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，或與內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)的產(chǎn)物檢測值，作為內(nèi)劑量（吸收劑量）、靶劑量或生物效應(yīng)劑量的指標，提供與外源化學(xué)物暴露有關(guān)的信息。

2.效應(yīng)生物學(xué)標志（biomarkerofeffect）指反映機體生理、生化、行為或其它改變的指標，包括反映早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和（或）功能改變標志、疾病等三類標志，提示與不同靶劑量外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)的健康有害效應(yīng)信息。

3.易感性生物學(xué)標志（biomarkerofsusceptibility）指反映個體對外源化學(xué)物的生物易感性指標，或反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標。

現(xiàn)在是25頁\一共有36頁\編輯于星期四三、劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系（一）劑量是決定外源化學(xué)物對機體損害作用的重要因素。指機體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在試驗中給予機體受試物的量（外劑量），也可指外源化學(xué)物被吸收入血的量（內(nèi)劑量）或到達靶器官并與其相互作用的量（靶劑量、生物有效劑量）。（二）效應(yīng)與反應(yīng)效應(yīng)（effect）指機體接觸一定劑量外源化學(xué)物引起的生物學(xué)效應(yīng)，又稱量化效應(yīng)（gradedeffect）。該變化程度用計量單位表示，如某種有機磷農(nóng)藥抑制血膽堿酯酶活性，可用酶活性單位的測定值表示。反應(yīng)（response）指接觸一定劑量的外源化學(xué)物后，出現(xiàn)某種生物學(xué)效應(yīng)及達到一定強度的個體在群體中所占的比例，通常以%或比值表示?，F(xiàn)在是26頁\一共有36頁\編輯于星期四（三）劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量-量反應(yīng)關(guān)系（gradeddose-responserelationship）表示化學(xué)物劑量與個體發(fā)生的量化效應(yīng)-強度關(guān)系。如紅細胞中碳氧血紅蛋白含量隨空氣CO濃度增加而升高。劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantaldose-responserelationship）表示化學(xué)物劑量與某一群體中質(zhì)化效應(yīng)-發(fā)生率的關(guān)系。劑量-效應(yīng)或反應(yīng)有直線型、S-形、拋物線型、指數(shù)型、雙型、干擾型等6種類型曲線?，F(xiàn)在是27頁\一共有36頁\編輯于星期四1.直線型效應(yīng)或反應(yīng)強度與劑量呈直線或正比例關(guān)系（圖1-1）。

圖1-1直線型

現(xiàn)在是28頁\一共有36頁\編輯于星期四2.S-形曲線低劑量的效應(yīng)或反應(yīng)強度隨著劑量增加而緩慢增高，較高劑量的效應(yīng)或反應(yīng)強度隨著劑量增加而快速增加，但繼續(xù)增加劑量時，效應(yīng)或反應(yīng)強度增高則趨向緩慢，呈“S”形曲線（圖1-2、1-3）。。

圖1-2對稱S形曲線圖1-3非對稱S形曲線

現(xiàn)在是29頁\一共有36頁\編輯于星期四3.干擾曲線毒物致死作用或?qū)毎L抑制作用有時可干擾曲線，中途改變其形態(tài)甚至中斷（圖1-4）。

圖1-4受干擾的曲線

現(xiàn)在是30頁\一共有36頁\編輯于星期四（四）劑量-反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換為通過數(shù)學(xué)的方法更加準確地計算LD50等重要的毒理學(xué)參數(shù)，得出曲線的斜率，有必要將S形曲線轉(zhuǎn)換為直線。圖1-5S形曲線向直線的轉(zhuǎn)換現(xiàn)在是31頁\一共有36頁\編輯于星期四

轉(zhuǎn)換而來的直線可以建立數(shù)學(xué)方程，計算出各劑量對應(yīng)的反應(yīng)率及曲線斜率。LD50、TD50、ED50等是引起50％反應(yīng)率的一個點劑量，不能全面反映化學(xué)物質(zhì)的毒性特征，而曲線斜率可反映這方面的情況。如A、B化學(xué)物的LD50一樣，其曲線斜率不同（圖1-6）。圖1-6兩種化學(xué)物毒性的比較A曲線斜率小，較大的劑量才引起較高的死亡率；B曲線斜率大，較小劑量的改變化可引起較高的死亡率。在較低劑量時，A物質(zhì)的危險性較大；在較高劑量時，B物質(zhì)的危險性較大。

現(xiàn)在是32頁\一共有36頁\編輯于星期四四、時間－反應(yīng)關(guān)系毒物對機體的毒作用除劑量-反應(yīng)關(guān)系外，還與毒物引起某種反應(yīng)的時間有關(guān)，即時間反應(yīng)關(guān)系。一般情況下，機體接觸毒物后快速出現(xiàn)毒作用，提示毒物被快速吸收、分布，產(chǎn)生直接作用；相反，則說明吸收或分布緩慢，或產(chǎn)生毒作用前被代謝活化?，F(xiàn)在是33頁\一共有36頁\編輯于星期四五、選擇性毒性選擇毒性（selectivetox