生物轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化

生物轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化第1頁/共116頁掌握毒物在體內(nèi)的來蹤去路吸收熟悉毒物在體內(nèi)的分布與貯存掌握生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義PhaseI&PhaseIIEnzyme【目的要求】第2頁/共116頁第一節(jié)

基本概念第3頁/共116頁1.毒物（toxicant/poison）指在一定條件下，一定量的某一物質(zhì)，經(jīng)過一定的途徑進(jìn)入機(jī)體后，在組織、器官、細(xì)胞內(nèi)發(fā)生化學(xué)或物理化學(xué)的作用，引起機(jī)體機(jī)能性或器質(zhì)性的病理改變，甚至造成死亡的化學(xué)物質(zhì)。毒物的分類（一）按毒物的用途及分布范圍分類

工業(yè)、環(huán)境、食品、農(nóng)用、日用品（二）按化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)分類

芳香胺、鹵代碳?xì)浠瘜W(xué)物/氣體、液體、粉塵等（三）按毒性級(jí)別分類

劇毒、高毒、低毒（四）按毒作用的生理生化機(jī)制分類

巰基抑制劑、高鐵蛋白形成劑（五）按毒作用性質(zhì)和部位分類按毒作用主要部位肝毒物，腎毒物，神經(jīng)毒物按毒物生物學(xué)效應(yīng)三致第4頁/共116頁毒物-2Thedosemakesthepoison–Paracelsus食鹽水蛋白質(zhì)多糖毒素（toxin）特指由活的生物有機(jī)體產(chǎn)生的一類特殊物質(zhì)植物毒素動(dòng)物毒素真菌毒素細(xì)菌毒素第5頁/共116頁毒物進(jìn)入機(jī)體后，引起相應(yīng)的病理過程。急性:

一次或24h內(nèi)多次

亞急性:

小于或等于1個(gè)月

亞慢性:3個(gè)月左右

慢性:

大于6個(gè)月2.中毒(POISONING)第6頁/共116頁7毒性：某種毒物對(duì)機(jī)體的損害能力。劑量：動(dòng)物機(jī)體每公斤體重接觸毒物的量。表示單位為mg/kgBW.指給予機(jī)體的量或機(jī)體接觸的量接觸劑量（exposuredose）：又稱外劑量，指外源化學(xué)物與機(jī)體（如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng)）的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度一定時(shí)間的接觸吸收劑量（體內(nèi)）到達(dá)劑量（靶器官）3.毒性和劑量（DOSE)第7頁/共116頁84.毒作用，效應(yīng)和反應(yīng)

毒作用(toxiceffect):毒物對(duì)動(dòng)物有機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)損害作用。速發(fā)作用與遲發(fā)作用；局部作用于全身作用可逆作用于不可逆作用一般以毒物引進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)或反應(yīng)來描述毒作用。表達(dá)和描述接觸一定劑量的毒物后所發(fā)生的生物學(xué)作用的強(qiáng)度和發(fā)生率的情況。第8頁/共116頁9效應(yīng)（effect)：表示一定劑量外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后所引起的生物學(xué)變化（計(jì)量資料）。

反應(yīng)（RESPONSE)：指接觸一定化學(xué)物后，表現(xiàn)某種效應(yīng)并達(dá)到一定強(qiáng)度的個(gè)體在群體中所占的比例。一般以百分率或比值表示（計(jì)數(shù)資料）。效應(yīng)僅涉及個(gè)體，即一個(gè)人或動(dòng)物；可以用一定計(jì)量單位來表示其強(qiáng)度

反應(yīng)則涉及群體，如一組動(dòng)物或一群人；其強(qiáng)度用百分率或比值表示，如反應(yīng)率、死亡率第9頁/共116頁5.損害與非損害作用1.非損害作用2.損害作用機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重的影響，壽命亦縮短；機(jī)體的功能容量或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低；機(jī)體維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力下降；機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增加。損害作用與非損害作用的界定統(tǒng)計(jì)學(xué)方法第10頁/共116頁6.聯(lián)合毒性作用相加作用協(xié)同作用拮抗作用獨(dú)立作用加強(qiáng)作用第11頁/共116頁指外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官毒作用的強(qiáng)弱，主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度，但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場所7.靶器官（TARGETORGAN）第12頁/共116頁8.生物標(biāo)志物（Biomarker）是指各種環(huán)境（化學(xué)的，物理的和生物學(xué)的）因子對(duì)生物機(jī)體作用引起的機(jī)體組織器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞水平的生理、生化、免疫和遺傳等任何可測定觀測值的改變，也包括通過生物學(xué)屏障進(jìn)入體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物的可監(jiān)測指標(biāo)。暴露生物標(biāo)志物效應(yīng)生物標(biāo)志物易感生物標(biāo)志物第13頁/共116頁是在人類生活的外界環(huán)境中存在，可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為"外源生物活性物質(zhì)"9.

XENOBIOTICS-外源化學(xué)物第14頁/共116頁10.生物轉(zhuǎn)運(yùn)（BIOTRANSPORT）

指外源化學(xué)物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律，本身不發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn)運(yùn)至組織與臟器、最終轉(zhuǎn)運(yùn)到排泄器官離開機(jī)體的過程。第15頁/共116頁（biotransformation）：指外源化學(xué)物的代謝變化過程，即外源化學(xué)物在代謝器官由一系列酶介入，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變的過程。11.生物轉(zhuǎn)化第16頁/共116頁12.劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）曲線劑量為橫坐標(biāo)，反應(yīng)或效應(yīng)為縱坐標(biāo)。直線型：隨著劑量的增加，反應(yīng)的強(qiáng)度也隨著增強(qiáng)，并成正比例關(guān)系拋物線型：S型曲線–對(duì)稱型和非對(duì)稱型，低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應(yīng)強(qiáng)度增高較為緩慢，劑量較高時(shí)，反應(yīng)強(qiáng)度也隨之急速增加，但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時(shí)，反應(yīng)強(qiáng)度增高又趨于緩慢曲線轉(zhuǎn)換第17頁/共116頁絕對(duì)致死劑量（absolutelethaldose，LD100）是指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。由于個(gè)體差異，受試群體中總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個(gè)體，故LDl00常有很大的波動(dòng)性。13.致死劑量1.絕對(duì)致死劑量第18頁/共116頁指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的個(gè)別成員出現(xiàn)死亡的劑量。低于此劑量即不能引起死亡。2.最小致死劑量（minimallethaldose，MLD或LD01）第19頁/共116頁（maximaltolerancedose，MTD或LD0）

LDO和LD100常作為急性毒性試驗(yàn)中選擇劑量范圍的依據(jù)。3.最大耐受劑量化學(xué)物質(zhì)不引起受試對(duì)象出現(xiàn)死亡的最高劑量。LD0也受個(gè)體差異的影響，存在很大的波動(dòng)性。第20頁/共116頁（medianlethaldose，LD50）4.半數(shù)致死劑量化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對(duì)象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對(duì)不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級(jí)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)第21頁/共116頁

LD50受多種因素影響。對(duì)于同一種化學(xué)物質(zhì)，不同種屬的動(dòng)物敏感性不同。接觸途徑不同也可影響LD50的值。在表示LD50時(shí)，必須注明動(dòng)物種屬、性別和接觸途徑。實(shí)驗(yàn)室環(huán)境、喂飼條件、染毒時(shí)間、受試物濃度、溶劑性質(zhì)、實(shí)驗(yàn)者操作技術(shù)的熟練程度等均可對(duì)LD50產(chǎn)生影響。第22頁/共116頁化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。最大無作用劑量也不能通過試驗(yàn)獲得。只能確定未觀察到損害作用的劑量（no-observedadverseeffectlevel，NOAEL）14.最大無作用劑量（maximalno-effectdose，ED0）第23頁/共116頁（toxiceffectzone）15.毒作用帶表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶第24頁/共116頁半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值Zac＝LD50/Limac1.急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone，Zac）第25頁/共116頁2.慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone，Zch）為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值Zch=Limac/Limch第26頁/共116頁安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，是對(duì)各種環(huán)境介質(zhì)中的化學(xué)、物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求。是國家頒布的衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分，是政府管理部門對(duì)人類生活和生產(chǎn)環(huán)境實(shí)施衛(wèi)生監(jiān)督和管理的依據(jù)，是提出防治要求、評(píng)價(jià)改進(jìn)措施和效果的準(zhǔn)則，對(duì)于保護(hù)人民健康和保障環(huán)境質(zhì)量具有重要意義第27頁/共116頁允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終生每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會(huì)對(duì)人體健康造成任何可測量出的健康危害，mg/(kgbw)1.每日容許攝入量（acceptabledailyintake，ADI）第28頁/共116頁（maximumresiduallevel，MRL）2.最高容許殘留量允許在食物表面或內(nèi)部藥物殘留或化學(xué)物質(zhì)的最高含量。第29頁/共116頁4.參考?xì)埩粝蘖?.暫行允許量5.無關(guān)農(nóng)藥殘留第30頁/共116頁環(huán)境介質(zhì)中化學(xué)物質(zhì)的日平均接觸劑量的估計(jì)值。人群在終生接觸該劑量水平化學(xué)物質(zhì)的條件下，預(yù)期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出的程度4.參考劑量（referencedose，RfD）第31頁/共116頁在制定安全限值時(shí)，最重要的毒性參數(shù)是LOAEL和NOAEL。化學(xué)物質(zhì)的安全限值一般是將LOAEL或NOAEL縮小一定的倍數(shù)來確定的。這個(gè)縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)或不確定系數(shù)在選擇安全系數(shù)或不確定系數(shù)時(shí)要考慮多種因素第32頁/共116頁

第二節(jié)吸收

（Absorption）第33頁/共116頁外源化學(xué)物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程第34頁/共116頁Absorption（吸收）↓Distribution（分布）↓Metabolism（代謝）↓Excretion（排泄）第35頁/共116頁吸收（absorption）：是指外源化學(xué)物經(jīng)過各種途徑透過機(jī)體的生物膜進(jìn)入血液的過程主要途徑：呼吸道

胃腸道皮膚Theprocessbywhichtoxicantscrossbodymembranesandenterthebloodstreamiscalledabsorption

第36頁/共116頁胃腸道吸收

胃腸道是外源化學(xué)物的主要吸收途徑外源化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進(jìn)行，但主要在小腸吸收方式：主要是通過簡單擴(kuò)散，還可以通過濾過、胞飲或吞噬和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)第37頁/共116頁胃腸道的酸堿度外源化學(xué)的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)胃腸道的蠕動(dòng)情況胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢影響胃腸道吸收因素第38頁/共116頁FOODMICROSTRUCTUREAFFECTS

THEBIOAVAILABILITYOFSEVERALNUTRIENTS第39頁/共116頁40毒物通過細(xì)胞膜的方式簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散濾過第40頁/共116頁簡單擴(kuò)散濾過載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散第41頁/共116頁1.簡單擴(kuò)散（simplediffusion)化學(xué)物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即終止生物膜兩側(cè)濃度差叫濃度梯度或濃度差（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）第42頁/共116頁（1）簡單擴(kuò)散的特點(diǎn)順濃度梯度，不需要消耗能量毒物與生物膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生物膜不具有主動(dòng)性，是一個(gè)簡單的物理學(xué)過程（2）毒理學(xué)意義在一般情況下，大部分外源化學(xué)物是通過簡單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)第43頁/共116頁（3）影響簡單擴(kuò)散的因素濃度梯度差外源化學(xué)物在脂質(zhì)中的溶解度脂水分配系數(shù)=脂相中濃度/水相中濃度電離或離解狀態(tài)和體液中的pH生物膜兩側(cè)體液的蛋白質(zhì)濃度和與蛋白質(zhì)結(jié)合的親合力第44頁/共116頁酸性物

(Acidicdrug):HAH++A

堿性物

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)離子障（iontrapping）

分子型極性低，親脂，可通過膜；離子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+第45頁/共116頁外源化學(xué)物透過生物膜上親水性孔道的過程依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和液體靜壓的作用2.濾過(filtration)第46頁/共116頁化學(xué)物分子量的大小:4nm孔道通過>200的分子;70nm孔道通過>60000分子水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)，可通過濾過完成生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程（1）影響因素（2）毒理學(xué)意義第47頁/共116頁外源化學(xué)物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動(dòng)的過程（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（(activetransport)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)

1、可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗一定的代謝能量2、轉(zhuǎn)運(yùn)過程需要載體參加第48頁/共116頁3、載體有一定的容量；當(dāng)化合物濃度達(dá)到一定程度時(shí)，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)即達(dá)到極限4、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有一定的選擇性5、競爭抑制：如果兩種化合物基本結(jié)構(gòu)相似，又需要同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)時(shí)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)

第49頁/共116頁不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物，利用載體由高濃度向低濃度處移動(dòng)的過程由于不能逆濃度遞度由低濃度處向高濃度處移動(dòng)，所以不消耗代謝能量由于利用載體，生物膜具有一定主動(dòng)性或選擇性，但又不能逆濃度梯度，故又屬于擴(kuò)散性質(zhì)，也可稱為促進(jìn)擴(kuò)散4.易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）第50頁/共116頁胞飲和吞噬：液體或固體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬，總稱為胞吞作用

胞吐作用：顆粒物由細(xì)胞內(nèi)運(yùn)出細(xì)胞的過程，稱胞吞作用。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也需要消耗能量。5.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosistransport）

第51頁/共116頁生物膜對(duì)化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響:

阻留和屏障化學(xué)物對(duì)生物膜的影響:

結(jié)構(gòu)和功能第52頁/共116頁

第三節(jié)分布（distribution）第53頁/共116頁分布（distribution）:

指外源化學(xué)物通過吸收進(jìn)入血液或其它體液后，隨血液或淋巴液流動(dòng)分散到全身各組織細(xì)胞的過程器官或組織的血流量和對(duì)外源化學(xué)物的親和力是影響外源化學(xué)物分布的最關(guān)鍵因素

一、外源化學(xué)物分布的毒理學(xué)意義毒物分布的特點(diǎn)：外源化學(xué)物在體內(nèi)的分布屬不均勻分布第54頁/共116頁

影響分布的主要因素1、化學(xué)物與血漿蛋白結(jié)合2、化學(xué)物與其他組織成分結(jié)合3、化學(xué)物在脂肪組織和骨骼中貯存沉積4、體內(nèi)各種屏障的影響第55頁/共116頁

二、毒物在組織中的蓄積第56頁/共116頁貯存庫（storagedepot）：指進(jìn)入血液的化學(xué)毒物在某些器官組織蓄積而濃度較高,如果化學(xué)毒物對(duì)這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫體內(nèi)的主要儲(chǔ)存庫:

(1)血漿蛋白儲(chǔ)存庫；(2)肝、腎貯存庫；(3)脂肪組織貯存庫及(4)骨骼組織貯存庫第57頁/共116頁化學(xué)毒物在體內(nèi)的貯存具有雙重意義對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶器官中的化學(xué)毒物的量可能成為一種游離型化學(xué)毒物的來源，具有潛在的危害第58頁/共116頁血液中的分布外源化合物和血漿球蛋白可逆性結(jié)合結(jié)合態(tài)–游離態(tài)的相互轉(zhuǎn)變外源濃度低競爭性結(jié)合外源化合物與組織細(xì)胞的親和力大于血漿蛋白第59頁/共116頁肝腎中分布肝腎和外源化合物的親和力較強(qiáng)重金屬的濃度超過血漿中的100-700倍第60頁/共116頁在脂肪組織中存儲(chǔ)脂溶性較高的外源化合物保護(hù)作用慢性中毒第61頁/共116頁在骨骼中沉積重金屬和四環(huán)素等有機(jī)藥物釋放和體液pH值相關(guān)磷酸三鉛在酸性–高度水溶第62頁/共116頁體內(nèi)屏障某些外來化合物在組織器官中的分布過程，有可能與其理化性質(zhì)不符合屏障：組織或減緩組織中不需要的物質(zhì)或具有損害作用的外來化合物進(jìn)入一定的組織。第63頁/共116頁血腦屏障(blood-brainbarrier)：是指由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和聚集包圍毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)構(gòu)。血腦屏障的重要性:

在于保障血液和腦組織之間的正常代謝物質(zhì)的交換，阻止非需要物質(zhì)的進(jìn)入，從而維持腦的正常功能特殊的屏障第64頁/共116頁65血腦屏障

(Blood-brainbarrier,BBB)第65頁/共116頁66血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成微弱未解離的脂溶性化合物和未于蛋白質(zhì)結(jié)合的小分子化合物才可能透過新生兒第66頁/共116頁67胎盤屏障

第67頁/共116頁

胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。藥物和毒物通過胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要是簡單擴(kuò)散。大多數(shù)藥物和毒物均能進(jìn)入胎兒！胎盤屏障（Placentalbarrier）第68頁/共116頁至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體進(jìn)入胚胎的特殊作用。如致畸物可經(jīng)過胎盤引起胚胎畸形，有些致癌物也具有經(jīng)胎盤致癌作用。第69頁/共116頁大部分外源化學(xué)物透過胎盤的機(jī)理是簡單擴(kuò)散，而胚胎發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，則通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而進(jìn)入胚胎血睪屏障（blood-testisbarrier）血胸腺屏障(blood-thymusbarrier)血房水屏障(blood-aqueousbarrier)其他屏障第70頁/共116頁第四節(jié)排泄（excretion)第71頁/共116頁排泄（excretion):

外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程生物半減期(biologicalhalftime):

簡寫為t1/2，指外源化學(xué)物減少一半的時(shí)間即濃度或數(shù)量減少一半的時(shí)間第72頁/共116頁排泄的主要途徑

經(jīng)腎臟隨尿液排出經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出

第73頁/共116頁主要排泄機(jī)理腎小球?yàn)V過腎小球簡單擴(kuò)散腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)其中簡單擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)更為重要

一、經(jīng)腎臟隨尿液排泄

第74頁/共116頁二、經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄

外源性化學(xué)物由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入膽汁而排泄外源性化學(xué)物從膽汁進(jìn)入小腸后，可能有兩條去路：

1)直接排出體外

2)腸肝循環(huán)膽汁酸為兩性分子第75頁/共116頁76LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(Biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct肝腸循環(huán)第76頁/共116頁腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculation)

指部分外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外源化學(xué)物又重新被吸收的過程毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長生物半減期延長、毒作用持續(xù)時(shí)間延長第77頁/共116頁其排泄速度與血/氣分配系數(shù)成反比，即血?dú)夥峙湎禂?shù)越大，排泄越慢與吸收速度相反三、經(jīng)肺隨呼出氣排泄第78頁/共116頁79隨各種分泌物，如汗，唾液、淚水和乳汁等排出。四、其他排泄途徑乳汁排泄具有特殊毒理學(xué)意義----即一些方面由于嬰兒對(duì)毒物的敏感性遠(yuǎn)高于成人；另一方面，嬰兒可通過母乳或牛奶的濃縮攝入高濃度毒物。如：有機(jī)氯殺蟲劑、乙醚、多氯聯(lián)苯類、咖啡堿和某些重金屬。第79頁/共116頁80第80頁/共116頁生物轉(zhuǎn)運(yùn)的毒理學(xué)意義1.吸收與毒性：進(jìn)入體內(nèi)毒物的量吸收途徑吸收部位第81頁/共116頁2.分布與毒性:器官組織中毒物的量毒物不均勻分布，濃集點(diǎn)可能就是靶器官蓄積作用對(duì)急性中毒有保護(hù)作用，但又是慢性中毒的一個(gè)重要條件3.排泄與毒性:第82頁/共116頁

第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化(BiotransformationofToxicants)

第83頁/共116頁生物轉(zhuǎn)化(biotransformation):

又稱代謝轉(zhuǎn)化，指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過一系列化學(xué)變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過程一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶第84頁/共116頁

代謝位點(diǎn):化學(xué)毒物代謝過程主要在肝臟進(jìn)行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等第85頁/共116頁86首過消除(Firstpasseliminaiton)

代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物第86頁/共116頁肝臟的首過作用（firstpasseffect）：指經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物首先進(jìn)人肝臟、并可在肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化作用第87頁/共116頁代謝解毒（metabolicdetoxication)：----外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)化使其毒性降低，易于排出體外的過程生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果代謝活化（metabolicactivation）：---外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使其毒性增強(qiáng)，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的過程第88頁/共116頁代謝轉(zhuǎn)化的結(jié)局具有代謝解毒和代謝活化的正（有利）負(fù)（有害）兩面性，掌握其正負(fù)兩重性，特別是負(fù)面作用對(duì)于了解中毒機(jī)制十分重要。第89頁/共116頁第一階段：亦稱I相反應(yīng)，包括氧化、還原和水解等反應(yīng)。I相反應(yīng)涉及暴露或引入一個(gè)功能基團(tuán)

生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)分為兩種類型第二階段：亦稱II相反應(yīng)，結(jié)合反應(yīng)。大多數(shù)II相反應(yīng)可導(dǎo)致外源化學(xué)物的水溶性顯著增加，且加速排泄第90頁/共116頁I相反應(yīng)的類型氧化作用還原作用水解作用硝基和偶氮還原羰基還原含硫基團(tuán)還原醌還原脫鹵還原酯酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶I相反應(yīng)類型第91頁/共116頁氧化作用P-450催化氧化脂肪族和芳香族羥化:八甲磷雙鍵的環(huán)氧化：雜原子(S-,N-,I-)氧化和N-羥化雜原子(O-,S-,N-)脫烷基氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移

(氧化脫氨、脫硫、脫鹵素)酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)脫氫微粒體含黃素加單氧酶醇、醛、酮氧化和胺類氧化第92頁/共116頁二、I相反應(yīng)

（phaseIbiotransformation）

(一）氧化作用微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶前列腺素生物合成過程中共氧化反應(yīng)第93頁/共116頁微粒體混合功能氧化酶催化氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶(micrososmalmixedfunctionoxidase,MFO)，又稱微粒體單加氧酶系或細(xì)胞色素P-450酶系第94頁/共116頁

基本組成血紅素蛋白類：cytP-450、cytb5均含有鐵卟啉的結(jié)構(gòu)，具有傳遞電子功能黃素蛋白類：NADPH-cytP-450還原酶和NADH-cytb5還原酶，主要是傳遞電子并供電子磷脂類：促進(jìn)上述兩類酶相互作用，具體功能是對(duì)膜上各蛋白酶起固定作用，促進(jìn)底物的羥化反應(yīng)或增強(qiáng)外源性化學(xué)物與cytp450的結(jié)合作用第95頁/共116頁P(yáng)-450催化的總反應(yīng)為：

底物(RH)+O2+NADPH+H+

產(chǎn)物（ROH）+H2O+NADP+

P-450的催化機(jī)制共分七步，詳見下圖P-450的催化反應(yīng)過程第96頁/共116頁第97頁/共116頁CytP450催化下面幾類氧化反應(yīng)

脂肪族或芳香族碳的羥基化雙鍵的環(huán)氧化作用雜原子（S-、N-、I-）氧化和N－羥基化雜原子（O-、S-、N-和Si-）脫烷基作用氧化基團(tuán)的轉(zhuǎn)運(yùn)酯的裂解脫氫作用第98頁/共116頁非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)肝組織胞液、血漿和線粒體中，有一些專一性不太強(qiáng)的酶，可催化某些外來化合物的氧化與還原，例如醇脫氫酶，醛脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等第99頁/共116頁前列腺素生物合成過程中共氧化反應(yīng)在外源化學(xué)物的氧化反應(yīng)中，除前述微粒體混合功能氧化酶和非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)外，近年來又觀察到一種氧化反應(yīng)，是在前列腺素生物合成過程中有一些外來化合物可同時(shí)被氧化，稱為共氧化反應(yīng)

第100頁/共116頁親電子劑的形成苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]7,8-環(huán)氧苯并(a)芘7,8-二羥-BaP7,8-二羥基-9,10-環(huán)氧BaP細(xì)胞色素P-450環(huán)氧化物水解酶(終致癌物)第101頁/共116頁（二）還原反應(yīng)還原反應(yīng)類型：

硝基和偶氮還原羰基還原反應(yīng)二硫化物、硫氧化物和N-氧化物還原醌還原脫鹵還原毒物在體內(nèi)可被還原酶催化還原，在哺乳動(dòng)物組織還原反應(yīng)不活躍，但在腸道細(xì)胞內(nèi)很活躍。第102頁/共116頁（三）水解作用許多外源化學(xué)物，例如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水解血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶，微粒體中也存在第103頁/共116頁酯酶和酰胺酶肽酶環(huán)氧水化酶水解反應(yīng)是許多有機(jī)磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式水解酶類型第104頁/共116頁

II相反應(yīng)

（phaseIIbiotransformation）結(jié)合反應(yīng)(conjugation):進(jìn)入機(jī)體的外源性化學(xué)物在代謝過程中與某些其它內(nèi)源性化學(xué)物或基團(tuán)