麻醉藥理學(xué)阿片類鎮(zhèn)痛藥

麻醉藥理學(xué)阿片類鎮(zhèn)痛藥第1頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)概述疼痛軀體痛（Somaticpain)：

快痛、慢痛,對機(jī)械性、化學(xué)性、炎癥性、溫度性刺激均敏感。內(nèi)臟痛（Visceralpain)：

對牽張、炎癥刺激敏感。神經(jīng)痛(Neuropathicpain)：

多由神經(jīng)損傷或興奮性增高引起，呈發(fā)作性或持續(xù)性，一般鎮(zhèn)痛藥無效。第2頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二第3頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)神經(jīng)肽類:P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKA、NKB)經(jīng)典遞質(zhì)類：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤阿片肽類（opioidpeptides）：亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽、β－內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽等。

第4頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二一、阿片受體阿片受體廣泛分布，在神經(jīng)系統(tǒng)的分布不均勻且作用影響也不相同。阿片受體體內(nèi)至少存在8種亞型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)至少存在4種亞型：μ、κ、δ、σ。OpioidReceptors:μ(μ1,μ2)?(?1,?2,?3)δ(δ1,δ2)第5頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二痛覺的整合及感覺在腦內(nèi)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體密度高胃腸道活動（惡心、嘔吐反射咳嗽反射、呼吸中樞邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核阿片受體的密度最高情緒及精神活動縮瞳中腦蓋前核延腦束核腦干極后區(qū)阿片受體分布分布廣泛，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布不均勻在脊髓膠質(zhì)區(qū)、三叉神經(jīng)脊束尾端核的膠質(zhì)區(qū)也有阿片受體分布，這些結(jié)構(gòu)是痛覺沖動傳入中樞的重要轉(zhuǎn)換站，影響著痛覺沖動的傳入。腸肌本身也有阿片受體存在。第6頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二內(nèi)源性阿片肽存在于體內(nèi)的具有阿片樣作用的多肽物質(zhì)，1970年代初期才發(fā)現(xiàn)。1974年，英國人從豬腦組織中分離得到兩種5肽,用生物學(xué)分析法證明這兩種小分子肽具有和嗎啡相似的生物效應(yīng)，

這種效應(yīng)可以被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)，于是命名為腦啡肽，意思是腦內(nèi)的嗎啡肽，又稱內(nèi)源性阿片樣肽，簡稱EOP。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)近20種與阿片生物堿類似的肽類第7頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二①腦啡肽包括甲啡肽和亮啡肽。②內(nèi)啡肽研究證明,β促脂素(β-LPH)的第61～91位是一個獨(dú)立的多肽,具

有比甲啡肽強(qiáng)得多的阿片樣生物活性，這個31個氨基酸的多

肽就是β-內(nèi)啡肽(β-EP)。③強(qiáng)啡肽和新啡肽

分別為13肽和15肽,它們氨基端的頭5個氨基酸和亮啡肽完全

一致。

強(qiáng)啡肽是目前已知的活力最強(qiáng)的EOP,它的生物活性比亮啡肽大700倍。目前已知的EOP,大致分為三類:第8頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二除了上述三大家族外，還發(fā)現(xiàn)了新的內(nèi)源性肽——內(nèi)嗎啡肽內(nèi)嗎啡肽1

內(nèi)嗎啡肽2

對μ受體具有極高的親和力和選擇性——內(nèi)源性μ受體的配體

σ受體的內(nèi)液性配體尚未明確

孤兒阿片受體內(nèi)源性配體——孤啡肽（FQ或OFQ）OFQ與強(qiáng)啡肽A的結(jié)構(gòu)極似但與經(jīng)典的阿片受體無親和力，而與

孤兒阿片受體親和力很強(qiáng)第9頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二三、阿片受體的功能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，內(nèi)阿片受體與其他神經(jīng)肽或神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)共存?？赡茏鳛樯窠?jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)激素與阿片受體構(gòu)成強(qiáng)大的內(nèi)源性痛覺調(diào)節(jié)系統(tǒng)，并對心血管活動、胃腸功能、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌功能亦具有雙重作用μ受體激動劑——鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)κ受體——內(nèi)臟化學(xué)刺激疼痛有關(guān)

δ受體——參與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用OFQ——對痛覺調(diào)制有雙重作用

即引起痛覺過敏（hyperalgesia）

又在脊髓具有鎮(zhèn)痛作用

并參與嗎啡耐受和電針耐受

第10頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二第11頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二OFQ在下丘腦、腦干（特別是導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、藍(lán)斑核）、海馬、杏仁核復(fù)合體、丘腦含量較高，提示：疼痛調(diào)制、學(xué)習(xí)記憶、運(yùn)動調(diào)控等功能。疼痛時外周神經(jīng)阿片受體數(shù)目上調(diào)，內(nèi)源性阿片肽可由免疫細(xì)胞（T/B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞0）釋放而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，由于不能進(jìn)入血腦屏障，可避免不良反應(yīng)，可為新型鎮(zhèn)痛藥提供了想象空間第12頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二A.Effectsduetoμ-receptorstimulation:Supraspinal,spinal&peripheralanalgesiaEuphoriaRespiratorydepressionMiosisDecreasedGITmotility,SedationPhysicaldependence..B.Effectsdueto?-receptorstimulation:Spinalandperipheralanalgesia,DysphoriaSedationRespiratorydepression(less)Miosis(less)DecreaseGITmotilityPhysicaldependence第13頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)阿片受體激動藥阿片受體激動藥（opioidagonists）

是只作用于μ受體的激動藥嗎啡

哌替啶

芬太尼目前臨床應(yīng)用最為廣泛的麻醉性鎮(zhèn)痛藥第14頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)阿片受體激動藥嗎啡（morphine）是阿片（opium）的重要組成部分，在阿片中的含量為4%-21%，平均10%左右。1806年德國化學(xué)家澤爾蒂納首次將其從阿片中分離出來，并使用希臘夢神Morpheus的名字將其命名為嗎啡。其衍生物鹽酸嗎啡是臨床上常用的麻醉劑，有極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，多用于創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等引起的劇痛，也用于心肌梗死引起的心絞痛，還可作為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和止瀉劑；第15頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二阿片受體激動藥嗎啡—OH基A環(huán)3位C環(huán)6位-OH被甲基取代——蒂巴因經(jīng)修飾——埃托啡鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大氧橋失去氧橋?qū)⑹ユ?zhèn)痛作用，產(chǎn)生很強(qiáng)的催吐作用——阿撲嗎啡B環(huán)上的9位和13位構(gòu)成乙撐胺鏈，失去則無鎮(zhèn)痛作用第16頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二體內(nèi)過程口服后易自胃腸道吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度低。注射給藥，皮下注射后30分鐘已有60%吸收，但不恒定。Im吸收良好，15~30min出現(xiàn)作用，45~90min達(dá)高峰，作用維持時間4~6h。約1/3與血漿蛋白結(jié)合。未結(jié)合型嗎啡迅速分布于全身，僅有少量通過血腦屏障，但已足以發(fā)揮中樞性藥理作用。主要在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效，其結(jié)合物及小量未結(jié)合的嗎啡于24小時內(nèi)大部分自腎排泄。血漿t1/22.5～3小時。嗎啡有小量經(jīng)乳腺排泄，也可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。第17頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二1.CNS系統(tǒng)⑴鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜：選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。激動邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，并可伴有欣快感。對多種疼痛有效（對鈍痛的作用>銳痛）。

藥理作用第18頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二⑵鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。⑶抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性和抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增強(qiáng)。急性中毒時呼吸頻率可減至3-4次/分，最后呼吸停止，是嗎啡急性中毒致死的主要原因。

藥理作用第19頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二⑷縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。中毒時瞳孔縮小，針尖樣為其中毒特征。(5)其他:

興奮延腦CTZ→惡心、嘔吐。抑制丘腦下部釋放：促性腺釋放激素促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子

藥理作用第20頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二2.平滑?、排d奮胃腸平滑肌，提高肌張力，減緩?fù)七M(jìn)性蠕動,引起便秘，用于止瀉。⑵收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，導(dǎo)致上腹部不適甚至引起膽絞痛。膽絞痛時合用阿托品。(3)大劑量時收縮支氣管平滑肌，故支氣管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4)提高膀胱括約肌張力，致排尿困難，尿潴留。(5)降低子宮張力，對抗催產(chǎn)素對子宮的收縮作用，延長產(chǎn)程，產(chǎn)婦禁用。藥理作用第21頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二3.心血管系統(tǒng)⑴擴(kuò)張阻力血管及容量血管，引起體位性低血壓。這與嗎啡抑制延腦血管運(yùn)動中樞、促組胺釋放和擴(kuò)張外周血管等作用有關(guān)。(2)間接擴(kuò)張腦血管而使顱內(nèi)壓升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使腦血管擴(kuò)張的結(jié)果。顱腦損傷，顱內(nèi)壓高者禁用。4.其他抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。藥理作用第22頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二1.鎮(zhèn)痛：作用強(qiáng)、中樞性鎮(zhèn)痛作用。用于各種原因的疼痛。因易成癮，一般僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無效。急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)后傷口痛、骨折、晚期腫瘤等。對心肌梗塞性心前區(qū)劇痛（血壓正常者）有效。臨床用途第23頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二2.心源性哮喘輔助治療:①嗎啡擴(kuò)張血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)擔(dān)。②鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。③抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3.止瀉阿片酊——單純性腹瀉臨床用途第24頁，共26頁，2023年，2月20日，星期二1.治療量：惡心、嘔吐、便秘等。2.用量過大，急性中毒:表現(xiàn)昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。

搶救：人工呼吸、給氧、納洛酮。3.耐受性及成癮性：可耐受