藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座

第十章藥品遺傳學主講：羅大極副教授醫(yī)學遺傳學系藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座1/40本章節(jié)重點藥品遺傳學概念與研究范圍異煙肼慢滅活葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥乙醇中毒吸煙與慢性阻塞性肺疾患藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座2/40藥品遺傳學(pharmacogenetics)是遺傳學分支學科，它研究遺傳原因?qū)λ幤反x動力學影響，尤其是在發(fā)生異常藥品反應中作用。臨床醫(yī)生在使用一些藥品時，必須遵照因人而異用藥標準。因在群體中，不一樣個體對某一藥品可能產(chǎn)生不一樣反應，甚至可能出現(xiàn)嚴重不良副作用，現(xiàn)象稱為個體對藥品特應性（idiosyncracy）。特應性產(chǎn)生原因相當部分取決于個體遺傳背景。第一節(jié)藥品代謝遺傳基礎藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座3/40藥品吸收:一些藥品吸收需借助膜蛋白轉(zhuǎn)運，若膜蛋白異常就會影響藥品吸收。藥品分布：許多藥品在血液中與特殊血漿蛋白結(jié)合，輸送至身體各處。血漿蛋白異常會影響藥品在體內(nèi)分布。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座4/40藥品與靶細胞相互作用：主要是經(jīng)過與靶細胞上受體結(jié)合，從而使藥品產(chǎn)生某種效應。受體異常就會使藥品不能產(chǎn)生正常藥效反應。

藥品轉(zhuǎn)化和分解：大部分藥品在肝臟經(jīng)酶分解代謝而失去活性或者被激活，所以酶活性對藥品作用至關主要。酶活性降低，藥品或中間代謝產(chǎn)物貯積，損害正常生物功效；酶活性異常升高，降解速度過快，也可造成毒性物質(zhì)堆積。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座5/40經(jīng)過分析群體用藥后反應便能夠了解控制藥品代謝基因是單基因還是多基因。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座6/40在藥品代謝過程中，每一步反應都受到特定酶、受體或蛋白質(zhì)作用和影響。而蛋白質(zhì)結(jié)構和表示又是由基因控制，一旦基因發(fā)生變異，就會影響蛋白質(zhì)結(jié)構和表示量，從而影響藥品代謝，最終產(chǎn)生藥品反應異常。為何藥品特應性產(chǎn)生原因相當部分取決于個體遺傳背景？藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座7/40一、無過氧化氫酶癥過氧化氫消毒創(chuàng)傷面變成棕黑色，且無泡沫產(chǎn)生，稱為“黑血病”。過氧化氫酶基因定位與11P13.

有五種不一樣過氧化氫酶缺乏癥變異型。正常基因純合體酶活性正常雜合體酶活性中等異?；蚣兒象w無酶活性

第二節(jié)異常藥品反應遺傳基礎藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座8/40二、異煙肼慢滅活

異煙肼

(isoniazid)是一個慣用治療結(jié)核藥品，在體內(nèi)吸收快速，失活后排出。排出快病人稱為快失活者，而排出慢病人稱為慢失活者。研究表明快失活者肝內(nèi)乙?；D(zhuǎn)移酶活性較高，而慢失活者肝內(nèi)該酶活性較低。快滅活者（RR）：半衰期45～110分鐘；慢滅活者（rr）：半衰期2～4.5小時。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座9/40

異煙肼滅活過程藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座10/40人群中有兩種類型：快滅活者(rapidinactivator)：半衰期45—110min

慢滅活者(slowinactivator)：半衰期2—4.5hrs

乙?；溉狈φ邽槁郎缁钫撸簉r

乙?；刚Ｕ邽榭鞙缁钫撸篟R

雜合子：Rr滅活速度中等不一樣種族人慢滅活者發(fā)生率不一樣：埃及人：83%

白種人：50%

黃種人：10%~30%

愛斯基摩人：5%藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座11/40異煙肼+CH3CO~SCoA乙?；悷熾?HSCoA異煙酸+乙酰肼在肝臟中乙?；笇Ω闻K有毒害，能夠造成肝壞死。

異煙肼滅活過程

在體內(nèi)VB6發(fā)生反應，是VB6失活，從而造成VB6缺乏引發(fā)得神經(jīng)損害。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座12/40快失活者(RR)輕易發(fā)生異煙肼肝炎。因為異煙肼在肝臟內(nèi)會被N－乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰成為乙酰異煙肼，再深入被降解為異煙酸和乙酰肼，乙酰肼在肝臟內(nèi)又形成乙酰作用物質(zhì)，進而造成肝組織壞死。而快失活者肝內(nèi)有較多乙酰異煙肼，易產(chǎn)生較多乙酰肼而造成異煙肼肝炎。慢滅活者(rr)體內(nèi)過高異煙肼濃度有兩個效應：

1）異煙肼可與VitB6發(fā)生化學反應生成異煙腙，造成VitB6缺乏；

2）異煙肼能抑制苯妥英鈉羥化酶活性。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座13/40三、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphatedehydrogenease，G6PD)缺乏是一個臨床表現(xiàn)為溶血性貧血遺傳病，平時普通沒有癥狀，不過在吃蠶豆，或者服用伯氨喹啉類藥品后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座14/40藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座15/402GSH+H2O2GSSG+H2OGSSG+NADPH+H+2GSH+NADP+GSH還原酶GSH過氧化物酶

葡萄糖葡萄糖-6-磷酸果糖-6-磷酸乳酸

葡萄糖酸-6-磷酸5-磷酸核酮糖NADPNADPHNADPNADPHGRGSSHGSHGSHPXH2OH2O2戊糖代謝無氧糖酵解G6PD6PGD核酸代謝谷胱甘肽過氧化物酶谷胱甘肽還原酶藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座16/40產(chǎn)生溶血機理G6PD

↓NADPH生成不足GSH↓H2O2

快速分解GSH破壞過多H2O2

氧化Hb

表面-SH基Hb四條鏈接觸不穩(wěn)定而散開Hb內(nèi)部-SH也被氧化造成Hb變性，變性后形成珠蛋白小體附著于紅細胞膜上藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座17/40另外，H2O2還能夠氧化紅細胞表面–SH基，所以這種紅細胞輕易在血管中破壞。最近得研究表明，NADPH降低，本身也降低了紅細胞對H2O2抵抗作用。因為上述原因，紅細胞變形性降低，不易經(jīng)過脾（或者肝）竇，而遭遇阻牛破壞，引發(fā)血管內(nèi)、或者血管外溶血。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座18/40遺傳基礎：

G6PD基因定位于：Xq28，有13個外顯子，18kb長，編碼515個氨基酸。

G6PD缺乏遺傳方式為：XRG6PD缺乏有基因突變產(chǎn)生，其變異型能夠達400各種，我國有300各種。酶活性嚴重缺乏：檢測不到酶活性酶活性中度~嚴重缺乏：10%~60%

酶活性輕度缺乏：﹥60%藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座19/40G6PD變異型分類：Ⅰ類：酶活性嚴重缺乏（活性＜10%），伴有非代償性慢性溶血特點：無誘因，重復出現(xiàn)慢性溶血Ⅱ類：酶活性中度或顯著缺乏（活性＜60%），表當代償性溶血性貧血特點：在誘因作用下，才誘發(fā)急性溶血Ⅲ類：酶活性輕度降低或升高（活性60～150%，或>150%）表型基本正常藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座20/40類型次序(cDAN)堿基改變氨基酸置換Ch11376G→T精→亮Ch21388G→A精→組Ch31311C→T無Ch4392G→T甘→纈Ch51024C→T亮→苯丙Ch695A→G精→組Ch7592C→T精→半胱“chinese1”835A→T蘇→絲“chinese2”1360G→T精→半胱“chinese3”493A→G冬酰→天冬CT2487G→A甘→絲中國人G6PD缺乏者中11種點突變藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座21/40G6PD缺乏癥分布：本病展現(xiàn)世界性分布，不過比較集中于熱帶及亞熱帶。據(jù)預計全球患者達2億人以上。我國主要分布在黃河流域以南各省，尤其是以廣東、廣西、海南、貴州、云南、四川發(fā)生率較高。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座22/40G6PD缺乏癥患者禁用藥品：

抗瘧藥：伯氨喹啉、撲瘧母星、氯喹。

磺胺類：磺胺、乙?；前?、磺胺吡啶、TMP-SMZ等。

砜類藥：氨苯砜、普洛明。

止痛藥：阿司匹林、非拉西丁。

殺蟲藥：萘酚、銻波酚、來銳達唑(nitridazole)

抗菌藥：硝基呋喃類、氯霉素、對氨水楊酸其他：蠶豆、丙磺舒、bal、大量Vk等藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座23/40

生態(tài)遺傳學(ecogenetics)是研究群體中不一樣基因型對各種因子特殊反應方式和適應特點一門遺傳學分制科學。所以毒物遺傳學和藥品遺傳學度能夠歸入生態(tài)遺傳學范圍。第三節(jié)毒物反應遺傳基礎

毒物與藥品之間，沒有嚴格界限，藥品過量能夠引發(fā)中毒，少許毒物也能夠作為藥品使用。環(huán)境中一些誘變劑、致癌劑、或者致畸劑在群體中引發(fā)不一樣個體反應，一些個體對這些有害因子表現(xiàn)出易感傾向。為何？

藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座24/40一、成人低乳糖酶癥成人低乳糖酶癥是指年長]兒童和成人進食牛乳和乳制品后，因為乳糖酶失去活性，乳談不能被水解而貯留在腸內(nèi)，經(jīng)過滲透機理吸收水分，在結(jié)腸內(nèi)被分解為乳酸、氫和CO2,造成腸累集氣、腸鳴、腹脹、稀便和腹瀉等乳糖不耐受癥狀。該病遺傳方式不清楚。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座25/40二、酒精中毒人類對酒精耐受性有種族和個體差異。黃種人敏感者：80%

白種人敏感者：5%敏感者飲酒后反應：攝入0.3~0.5ml/kg體重乙醇時，即能夠表現(xiàn)為面紅耳赤、皮溫升高、脈率加緊等。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座26/40C2H5OH+NAD

CH3CHO

+NADH+H+CH3CHO+NAD+H2OCH3COOH+NADH+H+

ADHALDHADH：乙醇脫氫酶ALDH：乙醛脫氫酶乙醛——能夠刺激腎上腺、去甲腎上腺素分泌，從而引發(fā)面紅耳赤、心律加緊、皮溫升高等癥狀。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座27/40

ADH1ADH

ADH2

ADH3大多數(shù)白種人為：，11

活性為1大多數(shù)黃種人為：，22

活性為100成人主要是鏈二聚體ADH2有多態(tài)性，：由11組成：由22

組成第47位胱氨酸組氨酸藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座28/40

ALDH1活性低ALDHALDH2活性高黃種人有三種表型：普通型ALDH1

與ALDH2

都有。常見非經(jīng)經(jīng)典ALDH1------。罕見非經(jīng)經(jīng)典------ALDH2。白種人全部為：普通型ALDH1

與ALDH2

。含有、ALDH1

對乙醇最敏感、ALDH1

次之、ALDH2

最不敏感藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座29/40ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3成年人：11酶

22酶ADH21ADH22

22酶活性＞11酶

ALDH基因→ALDH同功酶ALDH同功酶ALDH1活性＞ALDH2ALDH1ALDH2藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座30/40

酒精中毒癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加緊-------CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座31/40三、吸煙慢性阻塞性肺疾患

慢性支氣管炎(chronicbronchitis)合并肺氣腫(emphysema)或者支氣管哮喘(bronchialasthma)統(tǒng)稱為慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座32/40慢性阻塞性肺疾患臨床癥狀：肺泡破壞、融合、呼吸面降低造成缺氧，甚至肺心病為其主要特征。大量調(diào)查表明，COPD發(fā)生于吸煙相關。這是因為吸煙刺激巨噬細胞和中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，從而分解肺彈性蛋白緣故。不過，并不是全部吸煙者都會成為COPD患者。這說明COPD產(chǎn)生有一定遺傳基礎。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座33/40遺傳基礎：人類組織中存在一組能夠抑制蛋白酶活性多肽，成為蛋白酶抑制物(proteinaseinhibitor)，廣泛分布于各種組織，以內(nèi)分泌腺和血漿中含量最高。-抗胰蛋白酶(-antitrypsin

，-AT)各種蛋白酶

（－）血清中主要蛋白抑制因子-AT基因定位于14q32·1。長102.26kb，5個外顯子，編碼394個氨基酸。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座34/40-AT是一個急性反應性蛋白。主要功效是保護組織免受蛋白酶分解。正常時-AT反應中心處于暴露位置，當與蛋白酶作用時，第358位甲硫氨酸（反應中心）與359位絲氨酸之間肽鏈發(fā)生斷裂，環(huán)狀結(jié)構被破壞，與蛋白酶形成一穩(wěn)定復合物，從而使其失去活性。藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座35/40PiM

常見基因頻率：0.886~0.996PiS

罕見基因頻率：0.11~0.12PiZ

極為罕見基因頻率：0.01~0.02表型53位131位

MM谷谷

SS纈(T→A)ZZ賴(C→T)患COPD概率為正常人43倍藥物遺傳學醫(yī)學知識專題講座36/40

基因型PiM/PiM

PiM