病原微生物細菌的耐藥性

病原微生物細菌的耐藥性第1頁/共30頁2【目的要求】掌握細菌耐藥性的概念；固有耐藥和獲得性耐藥的概念；細菌耐藥性產(chǎn)生的主要機制；細菌生物被膜的概念。

熟悉細菌耐藥性的分類。了解細菌耐藥性的控制策略。第2頁/共30頁第3頁/共30頁在發(fā)達國家，抗生素院內使用率在20%左右；而我國在60%以上，絕大部分地區(qū)的人已經(jīng)出現(xiàn)對青霉素耐藥。在我國75%的季節(jié)性流感，被誤用抗生素治療。我國醫(yī)院內感染的致病菌有40%為耐藥菌,耐藥菌的增長率達26%，居世界首位。我國每年有8萬人直接或間接死于濫用抗生素。第4頁/共30頁常見耐藥菌株第5頁/共30頁6第一節(jié)

抗菌藥物的種類及其作用機制第6頁/共30頁7一、抗菌藥物的種類分類代表藥物β-內酰胺類青霉素類、頭孢菌素類等大環(huán)內酯類紅霉素、螺旋霉素等氨基糖苷類鏈霉素、慶大霉素等四環(huán)素類四環(huán)素、多西環(huán)素等氯霉素類氯霉素、甲砜霉素等化學合成藥物喹諾酮類（氟哌酸、環(huán)丙沙星）抗結核藥物利福平、異煙肼多肽類抗生素多粘菌素類、萬古霉素按抗菌藥物化學結構和性質分類第7頁/共30頁8一、抗菌藥物的種類※按生物來源分類細菌產(chǎn)生的抗生素：多粘菌素、桿菌肽等真菌產(chǎn)生的抗生素：青霉素、頭孢菌素等放線菌產(chǎn)生的抗生素：鏈霉素、卡那霉素等第8頁/共30頁細菌胞質膜上有青霉素結合蛋白（penicillinbindingproteins，PBP），PBP既是青霉素受體，又具有酶活性（轉肽酶）。青霉素β-內酰胺環(huán)的酰胺鍵打開，競爭性地與轉肽酶結合，阻止了轉肽酶在合成肽聚糖中的作用，而不能合成菌細胞壁，導致細菌死亡。（1）干擾細菌細胞壁的合成（二）抗菌藥物的作用機制第9頁/共30頁多粘菌素使類脂質膜的分子排列改變，胞膜被分層裂開，胞質外漏，細菌死亡；

兩性霉素B可與真菌胞膜上固醇類結合，破壞膜結構而殺菌但對細菌無效（細菌無固醇成分）。（2）損傷細胞膜的功能第10頁/共30頁（3）影響蛋白質合成第11頁/共30頁（4）抑制核酸合成第12頁/共30頁13二、抗菌藥物的作用機制β-內酰胺類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類單環(huán)-內酰胺類萬古霉素桿菌肽多粘菌素類四環(huán)素類氨基糖甙類大環(huán)內酯類克林霉素利奈唑胺氯霉素鏈陽菌素

RNA聚合酶利福平DNA旋轉酶奎若酮類葉酸鹽合成磺胺類甲氧芐啶第13頁/共30頁14第二節(jié)細菌的耐藥機制耐藥性(drugresistance)又稱抗菌性：是指細菌對某種抗菌藥物(抗生素或消毒劑)的相對抵抗性。以該藥物對細菌的最小抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)表示。如果該藥正常治療量的血清濃度大于最小抑菌濃度為敏感,反之則為耐藥。臨床致病菌如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、大腸埃希菌、志賀菌屬等的抗藥情況尤為突出。第14頁/共30頁

耐藥性（drugresistence）指細菌對某抗菌藥物的相對抵抗性。以該藥對細菌的最小抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)表示.

如果該藥正常治療量的血清濃度大于最小抑菌濃度為敏感,反之則為耐藥.第二節(jié)、細菌的耐藥機制MIC測定第15頁/共30頁MIC測定——無肉眼可見細菌生長的藥物最低濃度第16頁/共30頁17一、細菌耐藥的遺傳機制固有耐藥性獲得耐藥性第17頁/共30頁18一、細菌耐藥的遺傳機制1.固有耐藥性(intrinsicresistance)固有耐藥性：細菌對某種抗菌藥物的天然耐受性。（耐藥基因存在染色體上）

特點：始終如一,細菌種屬決定。兩性霉素B作用于真菌胞膜上固醇類物質而殺真菌,而對細菌無效;革蘭陽性菌胞壁粘肽有四肽鏈與五肽橋連接,對青霉素敏感而陰性菌則否.第18頁/共30頁19一、細菌耐藥的遺傳機制2.獲得耐藥性(acquiredresistance)獲得耐藥性：指在正常情況下，敏感的細菌中出現(xiàn)了對抗菌藥物有耐藥性的菌株。(細菌DNA改變而獲得了耐藥性)第19頁/共30頁20一、細菌耐藥的遺傳機制2.獲得耐藥性(acquiredresistance)機制染色體突變：自發(fā)的突變。突變頻率很低，只產(chǎn)生對1種或2種相似的藥物耐藥，且性質較為穩(wěn)定，其產(chǎn)生和消失（即回復突變）與藥物接觸無關。第20頁/共30頁鏈霉素作用于30S亞基上的P12蛋白，當染色體上的str基因突變，P12蛋白構型改變，鏈霉素不能與其結合而產(chǎn)生耐藥。基因突變第21頁/共30頁22一、細菌耐藥的遺傳機制可傳遞的耐藥性R質粒：接合、轉化、轉導噬菌體：轉導直接攝入：轉化整合子：整合多種耐藥基因盒，造成多重耐藥第22頁/共30頁23一、細菌耐藥的遺傳機制3.多重耐藥性多重耐藥性(multipledrugresistance,MDR)：指細菌同時對多種作用機制不同或結構完全各異的抗菌藥物具有耐藥性。交叉耐藥性(crossresistance)：是細菌對某一種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性后，對其他作用機制相似的抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性。泛耐藥性(pan-drugresistantbacterium)：指對除黏菌素外的所有臨床上可獲得的抗生素均耐藥的非發(fā)酵菌。超級細菌(superbug)：MRSA,VRE,PRP等。第23頁/共30頁24二、細菌耐藥的生化機制一、鈍化酶的產(chǎn)生

耐藥性菌株合成的鈍化酶作用于抗菌藥物，使其失去抗菌活性。β-內酰胺酶：可特異性的打開藥物分子結構中的β-內酰胺環(huán)而失去抗菌活性。主要滅活青霉素類和頭孢菌素類抗生素。β-內酰胺酶由細菌染色體編碼，也可以是質粒編碼。氨基糖苷類鈍化酶：耐藥性菌株產(chǎn)生磷酸轉移酶使抗生素(鏈霉素)磷酸化而失活；或產(chǎn)乙酰轉移酶使抗生素乙?；鴾缁?；此酶由質粒介導。氯霉素乙酰轉移酶：由質粒編碼。使氯霉素乙酰化而失效。甲基化酶：金黃色葡萄球菌攜帶的質粒編碼甲基化酶，使50SrRNA上的嘌呤甲基化，而對紅霉素耐藥。第24頁/共30頁25二、細菌耐藥的生化機制二、藥物作用靶位的改變

利福平：作用點是RNA聚合酶的β亞基。當β亞基的編碼基因突變時，就產(chǎn)生了耐藥性。青霉素：耐藥菌株的PBPs數(shù)量減少或構型變化均可使青霉素的結合減少而出現(xiàn)耐藥性。如：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。三、抗菌藥物的滲透障礙細胞壁通透性或外膜通透性的改變四、主動外排機制激活外排泵第25頁/共30頁(二)藥物作用的靶位改變第26頁/共30頁鏈霉素作用的細菌核糖體30S、紅霉素作用的50S、利福平作用的RNA聚合酶的β亞基及細菌（金葡菌）細胞膜上特異的青霉素結合蛋白（PBPs）發(fā)生變異，導致抗生素因無靶位而失效；第27頁/共30頁革蘭陰性桿菌細胞壁外膜屏障作用是由一類孔蛋白決定的。由于細菌基因突變，造成孔蛋白丟失或降低表達，影響藥物從細胞外向細胞內的運輸。如β-內酰胺抗生素、喹諾酮類藥物、氯霉素、四環(huán)素等，不能通過孔蛋白運輸而形成耐藥。(三)抗菌藥物的滲透障礙第28頁/共30頁29二、細菌耐藥的生化機制五、細菌生物被膜作用及其他細菌生物被膜(bacterialbiofilm,BF)：是細菌附著在有生命或無生命的材料表面后，由細菌及其所分泌的