真菌感染的基礎(chǔ)和臨床

真菌感染的基礎(chǔ)和臨床第1頁/共83頁真菌系統(tǒng)性真菌感染SystemicfungalinfectionSFI侵襲性真菌感染InvasivefungalinfectionIFI第2頁/共83頁微生物（microbe)種類

種類(Catalogy)細(xì)菌

(Bacterium）放線菌(Actinomycete)真菌(Fungus)

病毒

(Virus)-立克次體(Richettsia)衣原體

(Chlamydia)螺旋體(Spirochaeta)支原體（Mycoplasma）第3頁/共83頁微生物（microbe)特點形體微小，結(jié)構(gòu)簡單；繁殖迅速、容易變異；種類繁多、分布廣泛。第4頁/共83頁基本結(jié)構(gòu)、分化程度、化學(xué)組成1非細(xì)胞型2原核細(xì)胞型3真核細(xì)胞型第5頁/共83頁微生物（microbe)分類非細(xì)胞型無細(xì)胞結(jié)構(gòu)，無產(chǎn)生能量的酶系統(tǒng)，由單一核酸和蛋白質(zhì)衣殼組成，必須在活細(xì)胞內(nèi)增殖-病毒。朊病毒就是蛋白質(zhì)病毒，是只有蛋白質(zhì)而沒有核酸的病毒

第6頁/共83頁微生物（microbe)分類原核細(xì)胞型分化程度低，只有DNA盤繞而成的擬核，無核仁和核膜，除核糖體外，無其他細(xì)胞器-細(xì)菌、支原體、螺旋體、立克次體等。第7頁/共83頁微生物（microbe)分類真核細(xì)胞型（eukaryote）分化成程度高，有核膜、核仁和染色體，有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、線粒體等細(xì)胞器，行有絲分裂-真菌、藻類等第8頁/共83頁微生物（microbe)分類與人類的關(guān)系有益微生物（beneficialmicrobes）-正常菌群在異常情況下可致病-條件致病菌。病原微生物（pathogenicmicrobes）第9頁/共83頁真菌分類黏菌門和真菌門(Eumycota)第10頁/共83頁真菌分類擔(dān)子菌亞門（Basidiomycotina）

接合菌亞門（Zygomycotina）鞭毛菌亞門（Mastigomycotina）子囊菌亞門（Ascomycotina）

半知菌亞門（Deuteromytina）

fugus第11頁/共83頁無性孢子-游動的孢子有性孢子-卵孢子多數(shù)為分支的菌絲體

鞭毛菌亞門（Mastigomycotina）第12頁/共83頁無性孢子-孢囊孢子有性孢子-接合孢子菌絲無隔

毛霉菌、根霉菌屬多屬條件致病菌接合菌亞門

（Zygomycotina）

第13頁/共83頁無性孢子-分生孢子

有性孢子-子囊孢子

單細(xì)胞、菌絲有隔

子囊菌亞門（Ascomycotina）如酵母菌屬、赤霉菌屬多數(shù)為腐生性真菌，少數(shù)為機(jī)會致病菌真菌第14頁/共83頁子囊菌亞門擔(dān)子菌亞門（Basidiomycotina）

銀耳、木耳、香菇、靈芝等有性孢子-擔(dān)孢子

超敏反應(yīng)性疾病

第15頁/共83頁子囊菌亞門半知菌亞門（Deuteromytina）

青霉菌屬、曲霉菌屬、假絲酵母菌

醫(yī)學(xué)上具有重要意義，可引起各種皮膚癬病和深部真菌感染等

無性孢子-分生孢子

未發(fā)現(xiàn)有性階段

菌絲有隔，第16頁/共83頁生物學(xué)特性

形體：比細(xì)菌大幾倍或幾十倍。單細(xì)胞真菌：呈圓形或卵圓形稱為酵母菌(yeast)。多細(xì)胞真菌：由孢子(spore)和菌絲（hypha）組成并交織成團(tuán)-絲狀菌（filamentousfungus）或霉菌(molds)。菌絲-鑒別真菌的標(biāo)志。二相菌（dimorphicfugus）。

第17頁/共83頁菌絲第18頁/共83頁菌絲分類-結(jié)構(gòu)

有隔菌絲（sepetatehypha）無隔菌絲(nonsepetatehypha)第19頁/共83頁菌絲分類-功能營養(yǎng)菌絲體(vegetativemycelium)伸入營養(yǎng)基或被寄生組織中吸取營養(yǎng)物質(zhì)的菌絲。氣生菌絲體(aerialmycelium)指向空氣中生長的菌絲。第20頁/共83頁菌絲分類-形態(tài)第21頁/共83頁孢子-定義繁殖器官，在不適宜生長的條件下所形成的一種特殊細(xì)胞形態(tài)。一條菌絲可形成多個孢子，環(huán)境條件適宜生長時，孢子發(fā)芽長出芽管，發(fā)育成菌絲體。

第22頁/共83頁孢子分類-有性孢子(sexualspore)

有性孢子(sexualspore)T擔(dān)孢子（Basidiospore）囊孢子（Ascospore）

接合孢子（Zygospore）

卵孢子（oospore）第23頁/共83頁孢子分類-無性孢子1分生孢子

2葉狀孢子3孢子囊孢子

第24頁/共83頁分生孢子在生殖菌絲末端或側(cè)緣形成的單個、呈簇或鏈狀的孢子。

大分生孢子（macrocondium）體積較大，由多個細(xì)胞組成，的大小和顏色是鑒定半知菌和顏色的重要依據(jù)。小分生孢子(microcondium)：一個孢子就是一個細(xì)胞。真菌都能產(chǎn)生，鑒別意義不大。第25頁/共83頁葉狀孢子（thallospore）

菌絲內(nèi)直接形成的孢子。第26頁/共83頁葉狀孢子（thallospore）

厚膜孢子（chlamydospore）

關(guān)節(jié)孢子（arthrospore）芽生孢子（blastospore)第27頁/共83頁

芽生孢子（blastospore)

細(xì)胞出芽形成的孢子。當(dāng)芽生孢子長到一定大小時與母體細(xì)胞脫落，若不脫離而相互連接形成鏈狀-假菌絲（pseudohypha）第28頁/共83頁厚膜孢子（chlamydospore）不利環(huán)境下形成。由菌絲頂端或中間部分變圓，漿濃縮，壁加厚形成。當(dāng)環(huán)境有利其生長時，又可出芽繁殖。第29頁/共83頁孢子囊孢子（sporangiospore）即生在孢子囊內(nèi)的孢子。氣生菌絲或孢子囊梗頂端膨大，并在下方生出橫隔與菌絲分開而形成孢子囊，囊內(nèi)含有許多孢子，孢子成熟后破囊散出。如毛霉菌、根霉菌等。第30頁/共83頁真菌的結(jié)構(gòu)細(xì)胞結(jié)構(gòu)核苷類似物-(1,3)-D-葡聚糖麥角甾醇多烯氮唑類真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層真菌細(xì)胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑細(xì)胞核第31頁/共83頁真菌的結(jié)構(gòu)細(xì)胞壁外的結(jié)構(gòu)，低電子密度的粘液。如新型隱球菌，與其毒力、致病性均有密切關(guān)系。細(xì)胞壁：細(xì)胞膜外層，具有保持真菌營養(yǎng)，使氣體及酶能通透而不被代謝，維持真菌形態(tài)和保護(hù)細(xì)胞免受外界滲透壓的影響，組成真菌重要的抗原成分等多種功能。細(xì)胞膜：最外層是不定型的葡聚糖層；第二層為糖蛋白形成的粗糙網(wǎng)；第三層是蛋白質(zhì)層。最內(nèi)層為幾丁質(zhì)微纖維層。隔膜：是真菌進(jìn)化過程中適應(yīng)陸地環(huán)境的異種進(jìn)化表現(xiàn)?？烧{(diào)節(jié)兩側(cè)細(xì)胞質(zhì)的流動。第32頁/共83頁真菌的培養(yǎng)特性與菌落特性對營養(yǎng)的要求較低，易培養(yǎng)。實驗室常用沙保培養(yǎng)基（sabouraudmedium）。鑒定真菌時以培養(yǎng)基上形成的菌落形態(tài)為準(zhǔn)。雖然大多數(shù)真菌在pH2-9范圍內(nèi)均可生長，但最適為4-6。最適溫度為22-28度。第33頁/共83頁真菌的繁殖方式無性繁殖asexualreproduction繁殖reproduction有性繁殖sexualreproduction第34頁/共83頁無性繁殖asexualreproduction

不經(jīng)過兩個異性細(xì)胞融合便能形成新個體的繁殖方式。特點：簡單、快速、產(chǎn)生的新個體多，是主要的繁殖方式。第35頁/共83頁asexualreproduction芽生（budding）裂殖

（binaryfission）

隔殖（septa）菌絲斷裂

YourText第36頁/共83頁有性繁殖；（sexual

reproduction）

1兩個細(xì)胞的原生質(zhì)結(jié)合的質(zhì)配階段2兩個細(xì)胞核融合的核配階段3二倍體的核通過減數(shù)分裂成單倍體的減數(shù)分裂階段第37頁/共83頁真菌的菌落特性

繁殖能力強(qiáng)，但生長速度比細(xì)菌慢，常需1-4周才能形成菌落三種類型：酵母型菌落；類酵母菌落如白假絲酵母菌。絲狀菌落:多細(xì)胞真菌培養(yǎng)多見第38頁/共83頁真菌的致病性-真菌感染

真菌?。╩ycosis）

致病性真菌

真菌性中毒、腫瘤

機(jī)會致病性真菌

真菌超敏反應(yīng)性疾病

第39頁/共83頁致病性真菌感染

外源性感染，侵入機(jī)體而致病。分為深部和淺部致病性真菌感染。深部感染：癥狀多不明顯，自愈傾向如莢膜組織胞漿菌。深部感染真菌可在吞噬細(xì)胞內(nèi)繁殖，抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)。引起組織慢性肉芽腫和組織壞死潰瘍。淺部感染：多有傳染性，有嗜角質(zhì)性，產(chǎn)生酯酶，分解細(xì)胞的脂質(zhì)作為其生長的營養(yǎng)物質(zhì)，以及通過在局部繁殖后的機(jī)械刺激和代謝產(chǎn)物的作用，從而引起局部的炎癥和病變。第40頁/共83頁機(jī)會性致病性真菌感染多屬于非致病的腐生性真菌和寄居在人體的正常菌群，感染多發(fā)生在機(jī)體免疫力降低時，常見于接受放療或化療的腫瘤患者、免疫抑制劑使用者、艾滋病患者、免疫缺陷患者及糖尿病患者等。預(yù)后都比較差。常見白假絲酵母菌(S.albicans)、新生隱球菌（Cneoformans）、卡氏肺孢子菌、曲霉菌（Aspergillus）、毛霉菌（Mucor）等。第41頁/共83頁真菌超敏反應(yīng)性疾病真菌可能不具有致病性，但他們污染空氣環(huán)境，呼吸道是主要的侵入門戶。如曲霉菌、青霉菌、鐮刀菌、著色真菌等引起哮喘、超敏性鼻炎、蕁麻疹及接觸性皮炎。第42頁/共83頁真菌性中毒人食入導(dǎo)致急性或慢性中毒稱為真菌中毒癥（mycotoxicosis）。第43頁/共83頁真菌毒素與腫瘤黃曲霉菌毒素B1-肝癌；鐮刀菌的T-2毒素-胃癌、胰腺癌、垂體和腦腫瘤等。第44頁/共83頁免疫性-非特異性機(jī)體的天然免疫在阻止真菌病的發(fā)生上起重要作用，獲得性免疫與真菌病的恢復(fù)密切相關(guān)。天然免疫方面：皮膚黏膜發(fā)揮重要作用，如兒童易患頭癬是因為皮膚的皮脂腺發(fā)育不完善，具有殺菌作用的不飽和脂肪酸分泌量不足，影響其抗真菌的作用。成人易患手足癬是因為其手足出汗多，有利于真菌成長所致。其次，人體有天然抗真菌的物質(zhì)如促癬吞噬肽可結(jié)合到中性粒細(xì)胞上，提高其吞噬和抗真菌的活性，并具有趨化作用。淋巴細(xì)胞合成的轉(zhuǎn)鐵蛋白，可擴(kuò)散至皮膚角質(zhì)層。具有抑制真菌作用。第45頁/共83頁免疫性-特異性真菌感染機(jī)體后也可誘發(fā)產(chǎn)生特異的細(xì)胞免疫和體液免疫，但以細(xì)胞免疫為主。真菌感染常引起遲發(fā)型超敏反應(yīng)。真菌感染誘生的特異性抗體可以提高吞噬細(xì)胞對真菌的吞噬率，并阻止真菌與宿主細(xì)胞或組織的粘附，從而降低其致病作用。第46頁/共83頁真菌感染的微生物檢查直接鏡檢：固體標(biāo)本：皮膚、毛發(fā)，如看到菌絲和成串的孢子可初步診斷為真菌??；液體標(biāo)本：鏡檢或染色后鏡檢。第47頁/共83頁抗真菌感染的治療

血液系統(tǒng)疾病患者侵襲性真菌感的治療第48頁/共83頁中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的危險評估低危高危預(yù)計中性粒細(xì)胞減少在7天內(nèi)好轉(zhuǎn)無高?；颊吡谐龅娜魏喂不技膊「?、腎功能良好預(yù)計中性粒細(xì)胞減少>7天存在下列共患疾病血流動力學(xué)不穩(wěn)定口腔或消化道黏膜炎—吞咽困難或腹瀉腹部或直腸周圍疼痛惡心/嘔吐腹瀉(≥6次軟便/天)神經(jīng)/精神狀態(tài)改變血管內(nèi)導(dǎo)管感染新發(fā)肺部浸潤、低氧或COPD肝功能不全(轉(zhuǎn)氨酶>5倍正常值)第49頁/共83頁曲霉菌屬：危及免疫功能低下人群生命的重要原因長期中性粒細(xì)胞減少患者晚期HIV感染患者遺傳性免疫缺陷患者進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植的患者(HSCT)和/或肺移植患者侵襲性曲菌病的危險因素ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–60第50頁/共83頁侵襲性念珠菌病的危險因素最常見的危險因素使用廣譜抗生素使用中心靜脈置管接受靜脈營養(yǎng)中性粒細(xì)胞減少患者使用植入性修復(fù)器械接受免疫抑制藥物治療(糖皮質(zhì)激素、化療藥物和免疫調(diào)節(jié)劑)ClinicalInfectiousDiseases2009;48:000–000第51頁/共83頁真菌學(xué)分布第52頁/共83頁感染部位第53頁/共83頁各類感染會出現(xiàn)于免疫缺陷患者中FusariumSaccharomycescerevisiaeMucor/RhizopusMalasseziafurfurTrichosporonAlternariaPseudallescheriaboydiiScedosporium交鏈孢霉

鐮孢菌屬，鐮菌屬

秕糠馬拉癬菌

白色毛孢子菌

酵母屬

足放線病菌屬

第54頁/共83頁“HALO”SIGN

第55頁/共83頁侵襲性真菌感染的早期診斷－胸部CT中性粒細(xì)胞減少10-14天﹑持續(xù)或反復(fù)不明原因發(fā)熱﹑對經(jīng)驗性抗細(xì)菌治療無反應(yīng)的病人應(yīng)進(jìn)行胸部CT掃描。對那些已行多療程化療或應(yīng)用激素治療的病人應(yīng)盡早行CT檢查。

早第56頁/共83頁暈輪征第57頁/共83頁侵襲性肺曲霉病影像學(xué)特征大結(jié)節(jié)（＞1cm）221（94％）日暈征143（60％）肺實變71（30％）大結(jié)節(jié)為肺梗塞樣形態(tài)63（27％）空洞樣病變48（20％）支氣管炎改變37（16％）多發(fā)小結(jié)節(jié)影（＜1cm）25（11％）胸膜滲出液25（11％）新月征24（10％）非特異性磨玻璃樣改變21（9％）Greenesubmitted,fromHerberchtNEnglMed2002:347:408.第58頁/共83頁第59頁/共83頁發(fā)展過程定植－侵襲定植皮膚粘膜屏障破壞侵襲第60頁/共83頁肺部真菌影像學(xué)演變過程EVOLUTIONOFPULMONARY

LESIONSINASPERGILLOSIS

accordingtoCAILLOTetal.JClinOncol2001;19:253halo---atypical---aircrescenttimeDay0714第61頁/共83頁幾個概念確診：組織病理學(xué)證據(jù)＋無菌標(biāo)本培養(yǎng)陽性或組織病理學(xué)檢查有菌絲，標(biāo)本培養(yǎng)可陰性第62頁/共83頁幾個概念經(jīng)驗性治療：在免疫缺陷、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療7d無效者，或起初有效但3～7d后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時，經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療。搶先治療：對已有真菌感染跡象但尚無臨床表現(xiàn)的患者進(jìn)行抗真菌治療。第63頁/共83頁關(guān)鍵問題選擇治療時機(jī)(策略)選擇最合適的藥物第64頁/共83頁治療療效與感染狀態(tài)的關(guān)系感染進(jìn)展控制感染的幾率

時間第65頁/共83頁預(yù)防治療經(jīng)驗治療

確診治療不存在侵襲性真菌感染不能排除侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染(隱匿性)第66頁/共83頁IFD治療分層預(yù)防擬診臨床診斷確診第67頁/共83頁侵襲性真菌病早期診斷率低、確診率低、漏診率高缺乏特征性的臨床表現(xiàn)患者多處于免疫功能抑制狀態(tài)，感染的炎癥反應(yīng)可不明顯缺乏可靠的特異性的敏感的診斷方法胸部X光胸部CT痰培養(yǎng)G/GM試驗PCR多為重癥病人，組織病理活檢受到限制獲得證據(jù)很困難第68頁/共83頁侵襲性真菌感染治療策略預(yù)防用藥經(jīng)驗性治療搶先治療目標(biāo)性治療高?；颊邤M診臨床診斷確診感染過程臨床預(yù)防和治療侵襲真菌感染的實用策略中華內(nèi)科雜志。2007;46。第69頁/共83頁抗真菌治療的指征

預(yù)防治療 經(jīng)驗治療搶先治療確診治療第70頁/共83頁強(qiáng)調(diào)經(jīng)驗性治療并非隨意治療,而是在嚴(yán)格適應(yīng)癥基礎(chǔ)上的經(jīng)驗性治療在經(jīng)驗性治療開始后,仍應(yīng)積極追尋相關(guān)病原體證據(jù)第71頁/共83頁關(guān)鍵問題選擇治療時機(jī)(策略)選擇最合適的藥物第72頁/共83頁痰涂片