2018年諾貝爾生理或醫(yī)學獎

兩位科學家獲2018年度諾貝爾生理或醫(yī)學獎當?shù)貢r間10月1日上午11時30分（北京時間10月1日下午5時30分）2018年度諾貝爾生理或醫(yī)學獎獲得者揭曉。今年該獎項的獲得者分別是美國得州大學奧斯汀分校免疫學家詹姆斯?艾利森（白山05PAllisio和日本京都大學教授本庶佑（Tasuku也00,以表彰他們“發(fā)現(xiàn)了抑制負面免疫調(diào)節(jié)的癌癥療法”詹姆斯?艾利森本庶佑癌癥每年導致上百萬人死亡，是人類面臨的最大健康挑戰(zhàn)之一。通過刺激人類免疫系統(tǒng)的內(nèi)在能力攻擊腫瘤細胞，今年的諾貝爾獎獲得者獎勵了針對癌癥療法的全新策略。詹姆斯?艾利森研究的是一種作為免疫系統(tǒng)制動器的已知蛋白。他意識到釋放該制動器并由此釋放人體免疫細胞攻擊腫瘤的潛力。隨后，他將這一概念發(fā)展成全新的治療腫瘤患者的方法。本庶佑發(fā)現(xiàn)了免疫細胞上的一種蛋白質(zhì)。在仔細探究其功能后，本庶佑最終發(fā)現(xiàn)它也可以作為制動器，只不過作用機制不同?；谠摪l(fā)現(xiàn)的療法被證實在對抗癌癥時非常有效。艾利森和本庶佑證實了抑制免疫系統(tǒng)制動器的不同策略如何被用于癌癥治療。兩位獲獎?wù)叩闹匾l(fā)現(xiàn)構(gòu)成了對抗癌癥的一個里程碑。人們的免疫防御系統(tǒng)可用于癌癥治療嗎？癌癥包括許多不同的疾病，其特征都是異常細胞不受控制的增殖，并會擴散到健康的器官和組織。有許多治療癌癥的方法可供選擇，包括手術(shù)、放療和其他策略，其中一些方法曾獲得諾貝爾獎。這些方法包括激素治療前列腺癌(Huggins1966)、化療(Elior和Hitchins1988)和骨髓移植治療白血病(Thomas，1990)。然而，晚期癌癥仍然非常難以治療，迫切需要新的治療策略。19世紀末20世紀初，一種新策略出現(xiàn)了，即免疫系統(tǒng)的激活或可攻擊腫瘤細胞?？茖W家嘗試用細菌感染病人來激活防御系統(tǒng)。這些努力只產(chǎn)生了有限的效果，但這一策略的變體今天被用于膀胱癌的治療。人們意識到需要更多的知識。許多科學家進行了大量深入的基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)免疫的基本機制，并展示了免疫系統(tǒng)如何識別癌細胞。盡管取得了顯著的科學進展，但研究出可推廣的抗癌新策略的嘗試被證明仍很困難。免疫系統(tǒng)內(nèi)的“加速器”和“制動器”人們免疫系統(tǒng)的基本屬性是區(qū)分“自我”和“非自我”的能力，這樣入侵的細菌、病毒和其他危險就可以被攻擊和消除。T細胞(一種白細胞)是這一防御的關(guān)鍵。研究表明，丁細胞具有受體，可以與非自體結(jié)構(gòu)結(jié)合，這種相互作用會觸發(fā)免疫系統(tǒng)進行防御。但作為T細胞加速器的其他蛋白質(zhì)也需要觸發(fā)全面的免疫反應(yīng)（如圖）。許多科學家對這一重要的基礎(chǔ)研究做出了貢獻，他們還發(fā)現(xiàn)了可對T細胞起到“制動”作用的其他蛋白質(zhì)，可抑制免疫激活。“加速器”和“制動器”之間這種復(fù)雜的平衡對于嚴格控制來說必不可少。它可以確保免疫系統(tǒng)充分參與到攻擊外來微生物中，同時避免過度激活，從而導致健康細胞和組織的自身免疫破壞。免疫療法的新原理上世紀90年代，在位于加州大學伯克利分校的實驗室，艾利森研究了T細胞蛋白CTLA-4他是觀察到CTLA-4是T細胞“制動器”的若干科學家之一。其他研究團隊利用該機制探尋治療自體免疫疾病的方法，但艾利森的想法完全不同。他開發(fā)出一種可同W1人-4結(jié)合并抑制其功能的抗體。現(xiàn)在，他打算研究“封鎖”CTLA-4能否使T細胞脫離“制動”并且釋放免疫系統(tǒng)攻擊癌癥細胞。艾利森和合作者在1994年底開展了第一次試驗。讓他們興奮的是，試驗在圣誕節(jié)假期便很快被重復(fù)出來。研究結(jié)果非常驚人。患有癌癥的小鼠被利用抑制“制動器”并且釋放抗腫瘤丁細胞活性的抗體療法得以治療。盡管醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界對此興趣不大，但艾利森繼續(xù)致力于將該策略發(fā)展成針對人類的療法。頗有前景的研究結(jié)果很快在若干研究組出現(xiàn)。2010年，一種重要臨床研究證實了該療法在治療晚期黑色素瘤患者時表現(xiàn)出的顯著效果。在一些病人身上，殘存的癌癥跡象消失了。這些驚人的效果此前從未在該患者群體中出現(xiàn)過。

Cancer?flT-<el1receptorfT-c^llag旭ragrP'D-1mCancer?flT-<el1receptorfT-c^llag旭ragrP'D-1mCTLA-4m網(wǎng)tnPtcieruingCdl^nti-PD-1anti-CTLA-4圖：左上：T細胞的激活需要丁細胞受體結(jié)合到其他“非自我”免疫細胞結(jié)構(gòu)。作為T細胞“加速器”的蛋白質(zhì)對于T細胞的激活也是必需的。CTLA-4對T細胞起到制動作用，可抑制“加速器”的功能。左下：針對腎1人-4的抗體（綠色）阻斷了制動器的功能，導致丁細胞激活并攻擊癌細胞。右上：PD-1是另一種抑制丁細胞激活的丁細胞“制動器”右下：PD-1抗體抑制“制動器”的功能，導致T細胞激活并對癌細胞進行高效攻擊。發(fā)現(xiàn)PD-1及其在癌癥治療中的重要性1992年，在艾利森作出發(fā)現(xiàn)的幾年前，本庶佑發(fā)現(xiàn)了在丁細胞表面上表達的另一種蛋白質(zhì)PD-1。他決定探尋其作用。在京都大學的實驗室里，本庶佑用了很多年開展了一系列精確的試驗，以便仔細分析PD-1的功能。結(jié)果證實，和CTLA-4相似，PD-1也可作為丁細胞“制動器”，只不過作用機制不同。本庶佑和其他團隊的動物試驗證實，“封鎖即D-1在對抗癌癥的斗爭中也是一種頗有前景的策略。這為利用PD-U、為治療癌癥患者的靶標奠定了基礎(chǔ)。隨后的臨床開發(fā)以及2012年的一項關(guān)鍵研究在患有不同類型癌癥的病人身上證實了明顯的功效。研究結(jié)果令人吃驚，使若干轉(zhuǎn)移性腫瘤患者出現(xiàn)了長期緩解并且可能得以治愈的跡象。轉(zhuǎn)移性腫瘤此前被認為是基本上無法治療的。免疫檢查點療法對今天和未來癌癥的意義在初步研究表明CTLA-4和PD-1阻滯劑的作用后，臨床進展顯著。人們現(xiàn)在知道，這種通常被稱為“免疫檢查點療法”的治療從根本上改變了某些晚期癌癥患者的預(yù)后。但與其他癌癥治療方法相似，其副作用也很明顯，甚至可能危及生命。它們是由過度活躍的免疫反應(yīng)導致自身免疫反應(yīng)引起的，但通常是可控制的。高強度的持續(xù)研究正在聚焦闡明其作用機制，從而改善相關(guān)治療，并減少副作用。在這兩種治療策略中，針對PD-1的檢查點療法已被證明更為有效，在包括對肺癌、腎癌、淋巴瘤和黑色素瘤在內(nèi)的若干種癌癥中均呈現(xiàn)積極結(jié)果。正如在黑色素瘤患者身上所證實的那樣，新的臨床研究表明，針對CTLA-4和PD-1的聯(lián)合治療更有效。因此，Alliso和Honjo激發(fā)研究人員將不同的策略結(jié)合起來，釋放免疫系統(tǒng)的“制動器”，從而更有效地消除腫瘤細胞。目前，針對大多數(shù)癌癥的檢查點療法正在進行大量試驗，新的檢查點蛋白也正在作為靶點進行測試。100多年來，科學家一直試圖利用免疫系統(tǒng)對抗癌癥。在這兩位獲獎?wù)叩闹卮蟀l(fā)現(xiàn)之前，在臨床發(fā)展方面的進展并不顯著。檢查點療法現(xiàn)在已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，并從根本上改變了人們看待如何管理癌癥的方式。詹姆斯?艾利森詹姆斯?艾利森的發(fā)現(xiàn)帶來了針對最致命癌癥的新療法。艾利森長期研究T細胞發(fā)育和激活機制以及開發(fā)針對腫瘤免疫療法的新策略。他被認為是將T細胞抗原受體結(jié)合蛋白質(zhì)分離出來的第一人。得克薩斯州立大學MD安德森癌癥中心免疫學主任艾利森通過治療免疫系統(tǒng)而非腫瘤的重要見解讓癌癥免疫療法重新煥發(fā)活力，他本人為此被評為2017年《時代》雜志最具影響力100人。他的方法為治療癌癥提供了一種全新的方式，改善了病人的預(yù)后，也改變了癌癥研究的進程?！拔液芨屑ぁ稌r代》雜志認識到免疫治療作為癌癥治療的新支柱的重要性?！蓖瑫r擔任MD安德森免疫療法平臺執(zhí)行主任艾利森說，“我們正處于癌癥免疫療法成功的初期。我們的下一步是擴大這些治療，使更多的病人受益，我們的平臺高度關(guān)注讓這一切成為現(xiàn)實?！卑芎闷嫘尿?qū)動的研究在早期得到了美國國立衛(wèi)生研究院3?。┑馁Y助，形成一種挽救生命的治療方法，已被批準用于6種晚期癌癥治療，以及數(shù)百種其他癌癥和早期疾病的臨床試驗?！爸匾氖且⒁饷庖邫z查點抑制來自于對免疫系統(tǒng)基礎(chǔ)科學的理解。”艾利森說，“我年輕時并沒有打算開發(fā)癌癥療法，而是想了解T細胞，這些在我們身體里傳播的神奇細胞可以保護我們免受疾病的侵襲?！卑瓕Χ〖毎难芯浚庖呦到y(tǒng)針對病毒、細菌和異常細胞的靶向武器）開始于上世紀七八十年代他在MD安德森第一次停留期間，在2012年艾利森回到安德森中心建立該平臺之前，他把相關(guān)研究擴展到了其他的機構(gòu)。他是丁細胞上一種發(fā)揮“制動器”功能的蛋白質(zhì)的共同發(fā)現(xiàn)者之一，該蛋白質(zhì)阻斷了免疫反應(yīng)。他的重要想法是用抗體阻斷T細胞上這個叫作CTLA4的“制動器”，從而讓T細胞進行攻擊。在用罹患人類癌癥的小鼠模型驗證這一方法后，艾利森主張將其應(yīng)用于人體臨床試驗，這導致了被用于治療晚期黑色素瘤的易普利姆瑪（均口加加@3的出現(xiàn)。本庶佑本庶佑生于1942年，畢業(yè)于日本京都大學醫(yī)學研究生院，現(xiàn)為京都大學醫(yī)學研究生院教授。本庶佑是一個安靜的人。但當他講話時，聲音中會有一股力量，讓人感覺到一種從內(nèi)心深處涌出的熱情。本庶佑說，他發(fā)現(xiàn)免疫學非常有趣，并且純粹出于揭開免疫學謎題的渴望開始了該領(lǐng)域的研究。他還覺得自己很幸運，生活在一個分子生物學正大步前進的時代。本庶佑計劃在3年內(nèi)完成自己現(xiàn)在的研究，并且正在仔細考慮此后將干什么?！拔铱赡軙蔀槁殬I(yè)高爾夫球手?！薄拔液芨吲d聽到我們所做的很有意義?！薄爱斎?，我非常高興，也非常榮幸?！痹?018年諾貝爾生理或醫(yī)學獎于10月1日宣布之后，諾貝爾媒體首席科學官AdamSmith對獲獎?wù)摺⑷毡揪┒即髮W教授本庶佑（TasukuHonjO進行了電話采訪。聽到獲獎消息后，本庶佑如是說。這是多年來諾貝爾獎首次被授予癌癥治療?！昂芏嗳硕荚谂χ委煱┌Y，很幸運的是，JimAllis和我研究了檢查點抑制因子療法。我們發(fā)現(xiàn)了這個原理，它很有效。”本庶佑說，“對我來說，看到很多病人對我說‘你救了我的命’，這讓我非常高興。這是我最享受的時刻，我要說，我很高興聽到我們所做的很有意義。”本庶佑說，生物學是一個非常復(fù)雜的系統(tǒng)。它與工程完全不同，人們不能設(shè)計它。許多人試圖找到治療癌癥的方法，但都失敗了?！拔覐臎]想過自己在免疫系統(tǒng)方面的研究會帶來癌癥治療。在某種意義上，我很幸運「他說，“你必須嘗試很多事情，如果足夠幸運的話，你將會擊中它，但你必須追求。這是我的感覺?！标P(guān)于對免疫檢查點抑制因子