ACEI和ARB在慢性心衰中的應(yīng)用演示文稿

ACEI和ARB在慢性心衰中的應(yīng)用演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有51頁\編輯于星期日目錄ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的作用機(jī)制ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的臨床應(yīng)用現(xiàn)在是2頁\一共有51頁\編輯于星期日慢性HF現(xiàn)狀歐洲:發(fā)病率0.4~2%，嚴(yán)重HF1年死亡率5%。半數(shù)診斷HF后在4年內(nèi)死亡。US：HF500萬，1年新診斷病人50萬死亡30萬我國：HF占同期住院心血管病20%，死亡高達(dá)40%，5年存活率與惡性腫瘤相似現(xiàn)在是3頁\一共有51頁\編輯于星期日慢性HF治療用藥現(xiàn)狀全科醫(yī)生用藥調(diào)查：利尿劑78%ACEI58%

β-B7%ARB?洋地黃絕大部分現(xiàn)在是4頁\一共有51頁\編輯于星期日慢性HF治療現(xiàn)狀-11.RAAS阻滯治療ACEIARB醛固酮拮抗劑現(xiàn)在是5頁\一共有51頁\編輯于星期日慢性HF治療現(xiàn)狀-22.腎上腺素能阻滯治療β-Bα、β-B(1)所有無癥狀左室功能減退，所有穩(wěn)定CHD者除有禁忌癥者外，都應(yīng)接受β-B治療。(2)無論種族、年齡、性別、β-B都被證明有效(3)比索洛爾.美托洛爾控釋片.卡維地洛獲得循證醫(yī)學(xué)支持證據(jù)最多。(4)先用ACEI(靶劑量)后再用β-B，還是先用β-B，再用ACEI目前有爭論?，F(xiàn)在是6頁\一共有51頁\編輯于星期日慢性HF治療現(xiàn)狀-33.其它藥物內(nèi)皮素拮抗劑(REACH-I試驗(yàn))細(xì)胞因子拮抗劑(RENAISSAHCE.RECOVER試驗(yàn))血管酞酶抑致劑(OVERTURE.IMPRESS試驗(yàn))生長激素(GH).胰島素樣生長因子-I(IGF-I)(周先利、胡友勇文章)

現(xiàn)在是7頁\一共有51頁\編輯于星期日慢性HF治療現(xiàn)狀-3

選擇藥物根據(jù)：(1)焦點(diǎn)在于如何阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活。(2)可行性方案：

個性化治療荃因表型(如DNA多態(tài)性)選擇更有效藥物

調(diào)整使用藥物傳統(tǒng)順序與組合條件適合者可采用雙寶起搏I(xiàn)CD等方式現(xiàn)在是8頁\一共有51頁\編輯于星期日慢性HF治療現(xiàn)狀-44.心臟再同步治療(CRT)(難治性HF)現(xiàn)在是9頁\一共有51頁\編輯于星期日CHF治療策略的改變

主要病理改變

主要治療方法50一70年代

收縮功能障礙

洋地黃70－80年代

舒張功能障礙,水鈉潴留利尿劑,血管擴(kuò)張劑90年代以后

神經(jīng)體液因素,左室重構(gòu)ACEI，ARB

β-受體阻滯劑現(xiàn)在是10頁\一共有51頁\編輯于星期日心衰時神經(jīng)激素的激活心臟損害神經(jīng)激素激活A(yù)ngII，AldoNEANP，BNPRAASSNSNP疾病進(jìn)展AngII：血管緊張素IIAldo：醛固酮NE：去甲腎上腺素ANP：心鈉素RAAS：腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)SNS：交感神經(jīng)系統(tǒng)NP：利尿鈉肽BNP：腦鈉素祝善俊，徐成斌.心力衰竭基礎(chǔ)與臨床.北京：人民軍醫(yī)出版社，2001，150.現(xiàn)在是11頁\一共有51頁\編輯于星期日DzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.內(nèi)皮功能紊亂和微血管疾病終末期微血管和心臟疾病神經(jīng)激素激活死亡冠狀動脈疾病心力衰竭左室重構(gòu)心肌梗死動脈粥樣硬化和左室肥厚危險(xiǎn)因素高脂血癥高血壓糖尿病吸煙肥胖胰島素抵抗神經(jīng)激素在心血管事件鏈中的作用現(xiàn)在是12頁\一共有51頁\編輯于星期日WillenheimerRetal.EurHeartJ.1999;20:9971008;Dahl?fB.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S37S44;DaughertyAetal.JClinInvest.2000;105:16051612;FyhrquistFetal.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S19S24;BoozGWetal.HeartFailRev.1998;3:125130;BeersMHetal.edsTheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories.1999:16821704;AndersonS.ExpNephrol.1996;4(suppl1):3440;FogoAB.AmJKidneyDis.2000;35:179188.死亡腎小球?yàn)V過率↓蛋白尿醛固酮分泌腎小球硬化AngⅡ動脈粥樣硬化血管收縮血管過度增生內(nèi)皮功能障礙左室肥厚纖維化重構(gòu)細(xì)胞凋亡中風(fēng)高血壓MI心力衰竭腎功能衰竭血管緊張素Ⅱ和靶器官損害現(xiàn)在是13頁\一共有51頁\編輯于星期日RAS激活對心臟重構(gòu)的機(jī)制現(xiàn)在是14頁\一共有51頁\編輯于星期日肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體血管舒張抗增殖凋亡AT1受體血管緊張素原腎素AngIAngIIAT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管完整性PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACEACEPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI抑制抑制阻斷ARBRASI系統(tǒng)藥物作用機(jī)制現(xiàn)在是15頁\一共有51頁\編輯于星期日ACE抑制劑－治療心衰的隨機(jī)對照試驗(yàn)試驗(yàn)名稱受試對象結(jié)果CONSENSUSI慢性心衰IV級病死率降低40%SOLVD-T慢性心衰II-III級；EF≤35%病死率降低16%V-HeFTII慢性心衰II-III級病死率降低28%SAVE無癥狀心肌梗塞后；EF≤40%病死率降低19%SOLVD-P無癥狀/；EF≤35%慢性心衰進(jìn)展降低37%現(xiàn)在是16頁\一共有51頁\編輯于星期日ANBP2表明應(yīng)用ACEI可顯著降低高血壓病人心衰發(fā)生率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0所有心血管事件或所有原因死亡心力衰竭卒中ACEI組相對危險(xiǎn)度0.89與利尿劑相比P＝0.0511%0.85與利尿劑相比15%無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異0.93RRNEnglJMed.2003Feb13;348(7):583-92現(xiàn)在是17頁\一共有51頁\編輯于星期日ACE抑制劑——對32項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析05101520253035404550危險(xiǎn)度降低（％）心衰死亡率或住院率總死亡率心衰死亡率致命性/非致命性心梗<0.00135%↓<0.00123%↓<0.00131%↓<0.0420%↓GargR,YusufS.JAMA.1995;237:1450-1456.現(xiàn)在是18頁\一共有51頁\編輯于星期日ACEI是心力衰竭治療的基石已有39個應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗(yàn)，包括近8000例病人；薈萃分析表明、對于輕、中、重度心力衰竭患者

ACEI能有效改善臨床癥狀可使總死亡率平均下降24%因心力衰竭而住院/死亡下降35%美國、歐洲和中國的心力衰竭治療指南都指出：除非對ACEI禁忌或不能耐受，所有收縮期心力衰竭患者都應(yīng)長期、足量使用ACEI?，F(xiàn)在是19頁\一共有51頁\編輯于星期日ARB與ACEI的區(qū)別

ARBACEI作用在受體水平同時阻斷經(jīng)典和非經(jīng)經(jīng)典途徑增強(qiáng)AT2受體的作用對其它因素?zé)o影響不良反應(yīng)極少Scr<5mg/minCcr>10ml/min

作用在轉(zhuǎn)換酶水平只阻斷經(jīng)典途徑，有逃逸現(xiàn)象不影響AT2受體作用阻斷緩激肽滅活干咳、血管性水腫Scr<3mg/minCcr>30ml/min現(xiàn)在是20頁\一共有51頁\編輯于星期日ARB在心衰患者臨床試驗(yàn)中的終點(diǎn) 治療藥物和 患者 入選 NYHA試驗(yàn) 加量情況(mg) 人群 年齡(歲) 分級 LVEFELITEII 氯沙坦12.52550QD 未用過ACEI者 60 II–IV 0.40(3,152) 卡托普利12.52550TIDVal-HeFT 纈沙坦4080160BID 多數(shù)為已用ACEI 60 II–IV 0.40(5,200) 安慰劑(常規(guī)治療,ACEI) 治療者CHARM-I 坎地沙坦4832+ACEIQD ACEI治療者; 18 II–IV 0.40(2,300) 安慰劑(常規(guī)治療,ACEI) 左心室收縮功能 降低者CHARM-II 坎地沙坦4832QD 不能耐受ACEI者: 18 II–IV 0.40(1,700) 安慰劑(常規(guī)治療) 左心室收縮功能 降低者CHARM-III 坎地沙坦4832QD 無ACEI治療; 18 II–IV >0.40(2,500) 安慰劑(常規(guī)治療) 左心室收縮功能 保留者現(xiàn)在是21頁\一共有51頁\編輯于星期日ELITEII:PittB,etal.Lancet.2000;355:1582-1587.所有原因死亡率生存率所有原因病死率或住院率無事件概率猝死/復(fù)蘇停搏無事件概率0100200400300500600700隨訪(天)p=0.16p=0.08p=0.18卡托普利氯沙坦1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20試驗(yàn)?zāi)康? 氯沙坦優(yōu)于卡托普利主要終點(diǎn):

所有原因死亡率次要終點(diǎn):

猝死;所有原因和因CHF住院率隨機(jī)分組: 3152例ACE-I受益患者 >65歲,NYHAII-IV,EF<40% 氯沙坦;50mgqd(n=1578) 卡托普利;50mgtid(n=1574)隨訪:

直到510例死亡現(xiàn)在是22頁\一共有51頁\編輯于星期日Val-HeFT:研究回顧5010例患者

18歲;EF<40%;NYHAII–IV利尿劑(85%),地高辛(67%),-阻滯劑(35%)

ACE抑制劑(93%)纈沙坦

40mgbid調(diào)整至

160mgbid隨機(jī)分組接受基礎(chǔ)治療安慰劑現(xiàn)在是23頁\一共有51頁\編輯于星期日Val-HeFT:

所有原因病死率與病殘率聯(lián)合終點(diǎn)CohnJN.Circulation.2000;102:2672-2676.0657075808590950369121518212427纈沙坦安慰劑100p=0.009月無事件概率(%)危險(xiǎn)下降13.3%現(xiàn)在是24頁\一共有51頁\編輯于星期日Val-HeFT:

因心力衰竭住院*0657075808590950369121518212427100p<0.00001月無事件概率危險(xiǎn)下降27.5%*Firsthospitalization.

CohnJN.Circulation.2000;102:2672-2676.纈沙坦安慰劑現(xiàn)在是25頁\一共有51頁\編輯于星期日所有原因病死率和病殘率聯(lián)合終點(diǎn)未接受ACEI基礎(chǔ)治療亞組03691215182124270.400.490.570.660.740.830.911.00p<0.00002月無事件生存率危險(xiǎn)下降49%MaggioniAP,AnandISetal.JACC,2002纈沙坦n=185安慰劑n=181現(xiàn)在是26頁\一共有51頁\編輯于星期日50100036912151821242730生存率(%)60708090隨機(jī)分組后(月)危險(xiǎn)下降41%P=0.017所有原因死亡率未接受ACEI基礎(chǔ)治療亞組MaggioniAP,AnandISetal.JACC,2002纈沙坦n=185安慰劑n=181現(xiàn)在是27頁\一共有51頁\編輯于星期日安慰劑纈沙坦0.150.100.050.000369121518212427（月）Logrank檢驗(yàn)P＝0.0001估計(jì)AF發(fā)生率Maggionietal.AmHeartJ2005;149:548-557Val－HeFT亞組研究結(jié)果纈沙坦組AF發(fā)生率顯著降低37%37%現(xiàn)在是28頁\一共有51頁\編輯于星期日ARB減少AF的可能機(jī)制RAAS系統(tǒng)抑制劑可改善心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，抑制AF發(fā)生。RAAS系統(tǒng)抑制劑可以通過減少心房膠原沉積，限制和延遲心房的異常沖動，而減少AF的發(fā)生和持續(xù)。Maggionietal.AmHeartJ2005;149:548-557現(xiàn)在是29頁\一共有51頁\編輯于星期日

ARB降低AF發(fā)生及復(fù)發(fā)的有益作用主要與ARB改善心房電重構(gòu)機(jī)制有關(guān)，即減少了心房在持續(xù)高頻電激動后心肌ERP的持續(xù)縮短，保持正常的不應(yīng)期頻率適應(yīng)機(jī)制，從而避免了心房電重構(gòu)的發(fā)生。心肌電重構(gòu)的形成與心房肌內(nèi)鈣超負(fù)荷有關(guān)。研究證明，心房內(nèi)壓力增加，使心房肌AT1受體mRNA上調(diào)，大大增強(qiáng)了血管緊張素Ⅱ在局部的作用，而血管緊張素Ⅱ可增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷（抑制鈣泵活性），ARB對心房電重構(gòu)的抑制可能與預(yù)防心肌鈣超負(fù)荷作用有關(guān)。

ARB減少AF的可能機(jī)制戚文航，CHINESEJOURNALOFCARDIOLOGY,2004,Vol.32,No.11,P.1042-1043現(xiàn)在是30頁\一共有51頁\編輯于星期日

結(jié)論AF使心衰患者的預(yù)后進(jìn)一步惡化BNP水平和年齡是AF發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測因子纈沙坦可顯著降低AF發(fā)生率達(dá)37%區(qū)別于其他ARB的研究,在心衰治療（ACEI和β阻滯劑）基礎(chǔ)上加用纈沙坦仍能對預(yù)防AF提供進(jìn)一步的益處Maggionietal.AmHeartJ2005;149:548-557現(xiàn)在是31頁\一共有51頁\編輯于星期日2002年8月14日

纈沙坦已獲得FDA批準(zhǔn)

用于治療心衰的適應(yīng)癥2005年8月4日FDA擴(kuò)大了纈沙坦治療心力衰竭的適用范圍：可用于廣泛的心力衰竭患者，而不只局限于不能耐受常用的ACEI的心力衰竭患者。NEW現(xiàn)在是32頁\一共有51頁\編輯于星期日CHARM

聯(lián)合用藥組CHARM心功能良好組CHARM試驗(yàn)（坎地沙坦治療心衰對病死率和病殘率降低的研究）3組試驗(yàn)比較坎地沙坦與安慰劑對有癥狀的心衰患者的作用CHARM替代治療組n=2028LVEF<40%不能耐受ACEIn=2548LVEF<40%

ACEI治療組n=3025LVEF>40%

服用/未用ACEI治療全部試驗(yàn)的主要終點(diǎn):所有原因死亡每個試驗(yàn)的主要終點(diǎn):心血管死亡或因慢性心衰住院HF,heartfailure;LVEF,leftventricularejectionfraction.PfefferMAetal.Lancet.2003;362:759-766.現(xiàn)在是33頁\一共有51頁\編輯于星期日CHARM試驗(yàn)危險(xiǎn)例數(shù)坎地沙坦安慰劑替代組1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.53020101504000233.5時間（年）3020101安慰劑坎地沙坦CHARM替代治療組:主要終點(diǎn)

心血管死亡或因慢性心衰住院23%RR,p=0.0004聯(lián)合組12761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400時間（年）302010233.510233.51安慰劑坎地沙坦CHARM聯(lián)合用藥組:

主要終點(diǎn)

心血管死亡或因慢性心衰住院15%RR,p=0.01心功能良好組1514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.510233.5時間(年)1安慰劑坎地沙坦CHARM心功能良好組:主要終點(diǎn)

心血管死亡或因慢性心衰住院11%RR,p=0.125040030201050400302010現(xiàn)在是34頁\一共有51頁\編輯于星期日223/702260/574232/643251/633483/1276對安慰劑有利0.60.81.01.2對坎地沙坦有利274/711264/561275/648263/624538/1272坎地沙坦安慰劑交叉治療的p值0.140.26－阻滯劑是不推薦劑量的ACEI是不所有患者HR,危險(xiǎn)比McMurrayJJVetal.Lancet.2003;362:767-771.CHARM聯(lián)合組基礎(chǔ)治療后的主要終點(diǎn)HR現(xiàn)在是35頁\一共有51頁\編輯于星期日所有的ARB都相同嗎？所有的ARB研制出來都是相同的嗎？所有ARB的療效都相同嗎？現(xiàn)在是36頁\一共有51頁\編輯于星期日ElliottM.Antman,etal.Circulation,2003,108:2604－2607相對危險(xiǎn)(95%CI)安慰劑更好A藥B藥C藥D藥0.71.3藥物治療更好1如何確定藥物的類效應(yīng)？依據(jù)？？現(xiàn)在是37頁\一共有51頁\編輯于星期日是否已有臨床試驗(yàn)證實(shí)不同ARB對臨床相關(guān)終點(diǎn)的療效不同？最好的選擇通常由證據(jù)的完成開始現(xiàn)在是38頁\一共有51頁\編輯于星期日ACC/AHA2005指南–成人慢性心力衰竭的診斷與治療現(xiàn)在是39頁\一共有51頁\編輯于星期日使用RAAS阻斷藥具體選擇(1)非CAY無癥狀左心功能不全，ACEI證明最有效。(2)MI后左室收縮功能不全，ACEI與ARB效果相似，ACEI加ARB益處更多；再加醛固酮受體拮抗劑，總死亡率下降15%，心血管死亡和住院率下降13%。(3)輕—中度HF，ACEI與ARB作用相似，但ACEI多為首選，不能耐受采用ARB，且ACEI加ARB或ACEI加醛固酮受體拮抗劑可能無益，反而增加風(fēng)險(xiǎn)，ARB加醛固酮受體拮抗劑，好處未定。(4)LVEF正常，使用ARB可減少住院率(CHAMR試驗(yàn))

現(xiàn)在是40頁\一共有51頁\編輯于星期日使用RAAS阻斷藥具體選擇(5)中—重度HF：ACEI,加ARB可能獲益(CHAMR-ADDED試驗(yàn))且加β-B對進(jìn)展型HD也有益處；但Val-HeFT發(fā)現(xiàn)先ACEI+β-B，后加ARB，HF預(yù)后惡化。因此，建議ACEI達(dá)靶劑量后，逐漸加用ARB;(6)IV級心功能(CHARM-ADDED)加用安體舒通有好處(7)ACEI.ARB.醛固酮受體拮抗劑三藥聯(lián)用，安全性沒有報(bào)道，應(yīng)避免三藥聯(lián)用現(xiàn)在是41頁\一共有51頁\編輯于星期日應(yīng)用原則由于ACEI對生存的益處，應(yīng)該早期應(yīng)用起始采用小劑量，如果可以耐受隨后逐漸加量，在治療開始后，應(yīng)每1-2周監(jiān)測腎功能和血鉀體液潴留可削弱ACEI治療作用，血容量不足可增加不良反應(yīng)，因此在應(yīng)用ACEI前和過程中，應(yīng)該確?；颊邞?yīng)用了恰當(dāng)劑量的利尿劑，沒有應(yīng)用利尿劑的患者不宜應(yīng)用ACEIACEI與β阻滯劑通常合用在治療心衰中，通常采用中等劑量的ACEI作為背景治療ACEI的臨床效果通常需要較長的時間才能表現(xiàn)出來,絕大多數(shù)心衰患者（85%-90%）能夠耐受短期和長期的ACEI治療現(xiàn)在是42頁\一共有51頁\編輯于星期日藥物起始劑量目標(biāo)劑量貝那普利2.5mg，1次/d5～10mg，2次／d卡托普利6.25mg，3次／d25～50mg，3次／d依那普利2.5mg，1次／dl0mg，2次／d賴諾普利2.5mg，1次／d5～20mg，1次／d培哚普利2mg,1次／d4mg,1次／d雷米普利1.25～2.5mg,1次／d2.5～5mg，2次／d福辛普利10mg，1次／d20～40mg，1次／d西拉普利0.5mg，1次／d1～2.5mg，1次／d推薦ACEI治療心衰的應(yīng)用劑量——《慢性收縮性心力衰竭治療建議》中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會中華心血管病雜志編輯委員會現(xiàn)在是43頁\一共有51頁\編輯于星期日不良反應(yīng)1）與血管緊張素抑制有關(guān)：低血壓，腎功能惡化，鉀潴留2）與緩激肽有關(guān)：咳嗽，血管性水腫3）皮疹和味覺失調(diào)監(jiān)測:治療開始后，每1-2周測腎功能和血鉀現(xiàn)在是44頁\一共有51頁\編輯于星期日ACEI與阿司匹林非甾體抗炎藥：導(dǎo)致水鈉潴留和外周血管收縮，降低利尿劑和ACEI效能，加重其毒性在幾個多中心試驗(yàn)中，ACEI與阿司匹林同時應(yīng)用降低ACEI對存活率和心血管死亡的益處（氯吡格雷無此作用）另外兩個系統(tǒng)回顧再次評價(jià)了合用ACEI和阿司匹林對長期存活沒有負(fù)作用綜合這些回顧性結(jié)果，多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為在有應(yīng)用阿司匹林的指征時，與ACEI合用是合理的現(xiàn)在是45頁\一共有51頁\編輯于星期日RAAS系統(tǒng)的雙重功能組織ACE90%循環(huán)ACE10％循環(huán)RAAS（內(nèi)分泌）－短期效應(yīng)通過影響動脈的順應(yīng)性和鈉代謝調(diào)節(jié)動脈壓組織RAAS（自分泌/旁分泌）－長期效應(yīng)參與組織(心、腎、血管)重構(gòu)血管（內(nèi)皮）CNS ·腎上腺心臟 ·腎臟生殖器官 ·肺DzauVJ.ArchInternMed.1993:153:937-942ArdaillouR,M