糖尿病的胰島素治療及治療

糖尿病的胰島素治療及治療第1頁/共58頁問題1什么是胰島素？第2頁/共58頁胰島素是由胰腺β細(xì)胞分泌的一種激素，發(fā)揮的主要作用是促進(jìn)合成代謝，調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)定。第3頁/共58頁問題2臨床常用的胰島素分為哪幾種？第4頁/共58頁根據(jù)來源，分為動物胰島素和基因合成人胰島素。人胰島素與豬胰島素主要是B鏈30位氨基酸不同；人胰島素與牛胰島素有3個氨基酸不同。第5頁/共58頁根據(jù)作用時間，分為：短效及超短效胰島素：中性可溶性人胰島素

（諾和靈R、常規(guī)優(yōu)泌林、甘舒霖、諾和銳等）中效胰島素：中性低精蛋白鋅胰島素

（諾和靈N、中效優(yōu)泌林等）預(yù)混胰島素：中效+短效胰島素

（諾和靈30R和50R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R、諾和銳30等）長效胰島素（甘精胰島素、地特胰島素）第6頁/共58頁短效胰島素特點(diǎn)起初作用時間：半小時最大作用時間：1至3小時維持作用時間：8小時第7頁/共58頁中效胰島素特點(diǎn)起初作用時間：1.5小時最大作用時間：4至12小時維持作用時間：24小時第8頁/共58頁預(yù)混胰島素特點(diǎn)起初作用時間：半小時最大作用時間：2至8小時維持作用時間：24小時第9頁/共58頁根據(jù)是否對氨基酸進(jìn)行修飾，分為普通基因合成胰島素和胰島素類似物（超短效胰島素類似物和長效胰島素類似物）第10頁/共58頁諾和銳?——速效胰島素類似物ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProAsp第11頁/共58頁需要同時補(bǔ)充基礎(chǔ)及餐時胰島素中國2型糖尿病患者單純空腹血糖升高的比率相對較小需要同時控制空腹及餐時血糖諾和銳?30同時提供基礎(chǔ)及餐時胰島素，更適合中國T2DM患者諾和銳?

30

—

適合中國T2DM患者的胰島素起始治療方案中國T2DM患者β細(xì)胞功能衰竭更嚴(yán)重，餐時胰島素分泌缺乏更突出第12頁/共58頁諾和銳?30特點(diǎn)—更好地模擬生理性胰島素分泌峰值更高、起效更快更好控制餐后血糖速效部分回落更快與中效部分疊加更少低血糖發(fā)生率更低全天時間(小時)血漿胰島素

(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00諾和銳?30諾和靈30R第13頁/共58頁病例1：諾和銳30的使用患者柳某，男，55歲。反復(fù)口干多飲十余年，加重伴下肢浮腫1周查體：BP190/120mmHg，神清，一般情況可，心肺無明顯異常，腹軟，雙下肢凹陷性浮腫。第14頁/共58頁入院后完善檢查，血糖18~26mmol/L，GHbA1c15.7%，C肽水平明顯減低。給予胰島素泵治療，基礎(chǔ)量48單位，三餐前追加16單位，血糖基本得到控制。同時給予降壓（安博諾）及利尿支持治療。第15頁/共58頁改為諾和銳30一日2次皮下注射，每次48單位，但早餐后容易低血糖，中餐后血糖控制不佳改用諾和銳30一日三餐皮下注射，早44，中午6單位，晚44單位，血糖基本得到控制（空腹6~7mmol/L，餐后2小時8~9mmol/L）第16頁/共58頁諾和銳

30每日三次注射與基礎(chǔ)-餐時強(qiáng)化治療藥效學(xué)曲線相似HeiseTetal.DiabetesCare2009;32:1431-3.第17頁/共58頁如何由諾和銳?30每日二次注射調(diào)整為每日三次注射強(qiáng)化治療UnnikrishnanAetal.InternationalJournalofClinicalPractice

2009;63(11):1571-7.如病情進(jìn)展，諾和銳?30每日兩次注射可轉(zhuǎn)為每日三次強(qiáng)化治療諾和銳?30午餐前增加一次注射，劑量為2–6U或全天劑量的10%改為每日三次注射后，早餐前劑量可能需要減少2–4U停用磺脲類促泌劑和TZD類胰島素增敏劑可繼續(xù)使用二甲雙胍推薦每周調(diào)整一次諾和銳?30劑量第18頁/共58頁問題3為什么諾和靈30不能用于三餐前注射？第19頁/共58頁主要是基于安全性考慮，防止出現(xiàn)低血糖。第20頁/共58頁第21頁/共58頁地特胰島素第22頁/共58頁病例2（基礎(chǔ)胰島素類似物+諾和龍）患者祝某，男，52歲反復(fù)口干多飲5年，加重2周。查體：BP150/100mmHg，神清，皮膚粘膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺未聞及羅音，HR84次/分，齊，未聞及雜音，腹軟，無壓痛，肝脾未及，雙下肢不腫。第23頁/共58頁入院后完善檢查，GHbA1c13.5%，胰島素釋放曲線提示：空腹及餐后胰島素水平低，未見明顯分泌峰值?？崭寡?2.5mmol/L，餐后2小時血糖17.6mmol/L第24頁/共58頁考慮患者體內(nèi)胰島素分泌不足，同時患者因工作關(guān)系，三餐不準(zhǔn)時，經(jīng)常外出應(yīng)酬。給予基礎(chǔ)胰島素類似物（甘精胰島素）加上餐時胰島素促泌劑（諾和龍1mgtid）胰島素起始劑量8~10單位，針對血糖水平酌情增減第25頁/共58頁甘精胰島素劑量增加至14單位/天時，空腹血糖7mmol/L左右，餐后2小時血糖9mmol/L以下，提示降糖藥劑量足夠，繼續(xù)維持第26頁/共58頁糖尿病治療的進(jìn)展GLP-1和DPP-4抑制劑干細(xì)胞移植治療糖尿病第27頁/共58頁胰高糖素樣肽1：GLP-1主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個部位:胰腺β

細(xì)胞和α

細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.第28頁/共58頁多種因素調(diào)節(jié)GLP-1水平空腹時，體內(nèi)GLP-1水平較低，但進(jìn)餐后迅速上升進(jìn)食引起的腸促胰島素分泌激素的釋放通過多種因素介導(dǎo)神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子，食物對小腸細(xì)胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1的半衰期均較短：血漿半衰期約為2至7分鐘主要被二肽酰肽酶4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）降解DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

第29頁/共58頁*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間(min)進(jìn)餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.第30頁/共58頁GLP-1在人體中的作用31促進(jìn)飽感降低食欲Β細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)第31頁/共58頁GLP-1通過多種作用機(jī)制降低高血糖葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用葡萄糖依賴的抑制胰高糖素分泌的作用延緩胃排空改善β細(xì)胞功能增加β

細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其功能，促進(jìn)胰島新生（動物實(shí)驗(yàn)）此外，GLP-1還可減少食物攝入，降低體重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

第32頁/共58頁葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體

僅引起少量胰島素釋放胰腺β細(xì)胞胰島素釋放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.第33頁/共58頁GLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用

是葡萄糖依賴的胰腺β細(xì)胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.第34頁/共58頁6周連續(xù)輸注GLP-1可改善β細(xì)胞功能GLP-1組鹽水組C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;變化值的組間差別p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.第35頁/共58頁GLP-1在2型糖尿病患者中發(fā)揮多重作用給予2型糖尿病患者GLP-1可：降低空腹血糖使餐后血糖波動恢復(fù)正常抑制異常升高的胰高糖素分泌改善β

細(xì)胞反應(yīng)及最大胰島素分泌能力減少食物攝入，降低體重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第36頁/共58頁在體內(nèi)DPP-4快速降解GLP-1一次性皮下注射后時間(hour)LogMean(SE)

血漿GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.6第37頁/共58頁目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物，與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類艾塞那肽延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑38DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940第38頁/共58頁39如何增強(qiáng)GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性可降解多種趨化因子及肽類激素，包括GLP-11DPP-4是循環(huán)中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要決定因子1激活GLP-1受體當(dāng)GLP-1受體被激活時，可產(chǎn)生多種糖調(diào)節(jié)作用2GLP-1受體激動劑可激活GLP-1受體2GLP-1受體激動劑不會被DPP-4降解11.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.2.DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.第39頁/共58頁GLP-1被DPP-4降解及滅活第40頁/共58頁41百泌達(dá)?:一種GLP-1受體激動劑結(jié)合并激活GLP-1受體與GLP-1不同，不被DPP-4降解其作用與內(nèi)源性GLP-1相似其代謝途徑及代謝產(chǎn)物明確第41頁/共58頁利拉魯肽——每日注射一次的GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94第42頁/共58頁磷酸西格列汀片（捷諾維）：DPP-4抑制劑降低FPG及2小時PPG，改善胰島B細(xì)胞功能和胰島素敏感性顯著增強(qiáng)活性腸促胰島激素（GLP-1和GIP）水平第43頁/共58頁干細(xì)胞移植治療糖尿病第44頁/共58頁干細(xì)胞的概念干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下，可以分化成多種功能細(xì)胞，如心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、胰島β細(xì)胞等，可以說是一種“萬能細(xì)胞”。第45頁/共58頁干細(xì)胞的種類干細(xì)胞有兩種分類方法根據(jù)干細(xì)胞所處的發(fā)育階段分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。根據(jù)干細(xì)胞的發(fā)育潛能分為三類：全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。第46頁/共58頁胚胎干細(xì)胞胚胎干細(xì)胞的發(fā)育等級較高，是全能干細(xì)胞，而成體干細(xì)胞的發(fā)育等級較低，是多能或單能干細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，胚胎干細(xì)胞可以分化為胰島β細(xì)胞，并可分泌胰島素。因此，應(yīng)用胚胎干細(xì)胞治療糖尿病具有極大的應(yīng)用前景。但醫(yī)學(xué)倫理的要求限制了其使用。第47頁/共58頁成體干細(xì)胞胰腺干細(xì)胞可以直接分化為胰島β細(xì)胞，因此可以應(yīng)用于糖尿病的治療。第48頁/共58頁肝臟干細(xì)胞具有和胰腺干細(xì)胞相似的特點(diǎn)，在一定條件下也可以誘導(dǎo)分化為胰島β細(xì)胞并分泌胰島素。第49頁/共58頁骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪來源基質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能，也可分化為胰島樣細(xì)胞，