第八章 鎮(zhèn)痛藥

第八章鎮(zhèn)痛藥第1頁(yè)/共52頁(yè)第八章

鎮(zhèn)痛藥

(Analgesics)第2頁(yè)/共52頁(yè)概述疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺(jué)，為機(jī)體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，伴有緊張、不安的主觀(guān)感覺(jué)。不僅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊亂，甚至休克。是一種主觀(guān)感受。疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對(duì)診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。對(duì)于診斷清楚的疼痛，也應(yīng)合理用藥。

第3頁(yè)/共52頁(yè)疼痛分類(lèi)按痛覺(jué)的發(fā)生部位

，可分為：軀體痛somaticpain快痛（劇痛）——定位精確、發(fā)生快短慢痛（鈍痛）——定位不精、發(fā)生慢長(zhǎng)內(nèi)臟痛visceralpain神經(jīng)痛neuropathicpain第4頁(yè)/共52頁(yè)緩解疼痛的藥物分類(lèi)廣義鎮(zhèn)痛藥：

鎮(zhèn)痛藥：又稱(chēng)“阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥”、“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”、“中樞性鎮(zhèn)痛藥”

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

局麻藥

部分抗抑郁藥

對(duì)某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）第5頁(yè)/共52頁(yè)鎮(zhèn)痛藥分類(lèi)鎮(zhèn)痛藥：為一類(lèi)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定部位，通過(guò)激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體，在不影響意識(shí)和其他感覺(jué)的情況下，選擇性減輕或緩解疼痛，并可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳、呼吸抑制等作用的藥物。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，用于劇痛。

阿片生物堿類(lèi)鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱?、可待因、人工合成?zhèn)痛藥：哌替啶、芬太尼、美沙酮其他鎮(zhèn)痛藥：羅通定阿片受體拮抗劑：納絡(luò)酮第6頁(yè)/共52頁(yè)一阿片生物堿類(lèi)鎮(zhèn)痛藥阿片源于希臘文opium------意為“漿汁”，指罌粟果實(shí)漿汁的干燥物，內(nèi)含20多種生物堿中，僅有嗎啡、可待因、罌粟堿具有臨床應(yīng)用價(jià)值。成份：

菲類(lèi):嗎啡（10%）-----鎮(zhèn)痛

異喹啉類(lèi):罌粟堿（1%）-----松弛平滑肌

第7頁(yè)/共52頁(yè)阿片生物堿類(lèi)鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類(lèi)罌粟(poppy）

第8頁(yè)/共52頁(yè)FreshcapsuleofopiumpoppyCutcapsuleshowinglatexexudingfromcut第9頁(yè)/共52頁(yè)圖片第10頁(yè)/共52頁(yè)鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類(lèi)罌粟(poppy）第11頁(yè)/共52頁(yè)鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類(lèi)含阿片生物堿類(lèi)植物：罌粟第12頁(yè)/共52頁(yè)第13頁(yè)/共52頁(yè)鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制腦內(nèi)存在具有鎮(zhèn)痛功能的結(jié)構(gòu)和內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)

抗痛系統(tǒng)：釋放內(nèi)阿片肽的神經(jīng)元、內(nèi)阿片肽（腦啡肽）、阿片受體。阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用可能是激活這些結(jié)構(gòu)第14頁(yè)/共52頁(yè)鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制疼痛刺激使脊髓初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)末梢興奮，并釋放興奮性遞質(zhì)（P物質(zhì)或Ach），遞質(zhì)與突出后膜（接受神經(jīng)元上）的受體結(jié)合，感覺(jué)沖動(dòng)傳入腦內(nèi)引起疼痛。生理情況下，感覺(jué)初級(jí)傳入神經(jīng)纖維末梢上存在阿片受體，含腦啡肽神經(jīng)元的末梢也終止與該處，它所釋放的腦啡肽作用與阿片受體，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進(jìn)K+外流，減少Ca+內(nèi)流，使突出前膜遞質(zhì)釋放減少，突出后膜超極化，從而干擾痛覺(jué)傳入中樞，（內(nèi)阿片肽抑制感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)），干擾痛覺(jué)傳入中樞。第15頁(yè)/共52頁(yè)中樞痛覺(jué)傳導(dǎo)及阿片類(lèi)的鎮(zhèn)痛作用脊髓接受神經(jīng)元

脊髓痛覺(jué)傳入神經(jīng)元

脊髓中間神經(jīng)元

P物質(zhì)

腦啡肽

第16頁(yè)/共52頁(yè)【作用機(jī)制】第17頁(yè)/共52頁(yè)阿片類(lèi)藥物作用機(jī)制阿片類(lèi)藥物的作用機(jī)制：外源性的阿片類(lèi)藥物，能與脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周?chē)牡陌⑵荏w結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽發(fā)揮作用，激動(dòng)阿片受體，激活腦內(nèi)抗痛系統(tǒng)。第18頁(yè)/共52頁(yè)阿

片

受

體阿片受體的分布：阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻，主要分為μ、κ、δ

及σ

型脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)——與疼痛有關(guān)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核——與情緒及精神活動(dòng)有關(guān)中腦蓋前核——與縮瞳有關(guān)；孤束核——與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)(↓)腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核———胃腸活動(dòng)第19頁(yè)/共52頁(yè)阿片受體分型：、

、、

受體

作用

內(nèi)源性配基

代表藥物

脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制

β-內(nèi)啡肽

嗎啡、

哌替啶

心率減慢、欣快感、依賴(lài)性

脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳

強(qiáng)啡肽

噴他佐新

輕度呼吸抑制

丁丙諾啡

調(diào)控受體活性

亮啡肽

？

煩躁不安、瞳孔散大、幻覺(jué)、

？

噴他佐辛

興奮、呼吸和心率增快、

血壓升高第20頁(yè)/共52頁(yè)阿片受體功能在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)阿片肽可能作為神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)激素內(nèi)阿片肽+阿片受體——內(nèi)源性痛覺(jué)調(diào)制系統(tǒng)；調(diào)節(jié)心血管、胃腸、免役、內(nèi)分泌功能。

μ受體激動(dòng)藥——鎮(zhèn)痛最強(qiáng)

κ受體——與內(nèi)臟化學(xué)刺激疼痛有關(guān)；參與嗎啡依賴(lài)

δ

受體——參與嗎啡的鎮(zhèn)痛

σ受體激動(dòng)——幻覺(jué)、煩躁第21頁(yè)/共52頁(yè)體內(nèi)過(guò)程口服首過(guò)消除明顯；皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。脂溶性低，少量通過(guò)血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用。血漿蛋白結(jié)合率低（約35%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5-3.5h可通過(guò)胎盤(pán)，也可經(jīng)乳汁分泌第22頁(yè)/共52頁(yè)藥

理

作

用中樞神經(jīng)系統(tǒng)平滑肌心血管系統(tǒng)第23頁(yè)/共52頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛：對(duì)各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效對(duì)持續(xù)性鈍痛的效果大于間斷性銳痛。對(duì)組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果大于神經(jīng)性疼痛。（2）鎮(zhèn)靜、致欣快作用有明顯鎮(zhèn)靜作用，能消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應(yīng)。

提高患者對(duì)疼痛的耐受力

安靜環(huán)境下易誘導(dǎo)入睡，但易被喚醒

部分病人可出現(xiàn)欣快癥（euphoria）

第24頁(yè)/共52頁(yè)（3）呼吸抑制

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞

劑量依賴(lài)性使呼吸頻率減慢，潮氣量減少

抑制呼吸時(shí)，不伴隨對(duì)血管運(yùn)動(dòng)中樞的抑制

呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因呼吸抑制為嗎啡激動(dòng)延腦呼吸中樞的μ2阿片受體所致大劑量收縮支氣管.中樞神經(jīng)系統(tǒng)第25頁(yè)/共52頁(yè)（4）鎮(zhèn)咳作用鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對(duì)各種劇咳均有效；易成癮；與激動(dòng)延腦孤束核阿片受體有關(guān)，抑制咳嗽中樞，僅在肺外傷或肺出血時(shí)應(yīng)用。（5）其他中樞作用縮瞳作用：激動(dòng)中腦蓋前核阿片受體，引起瞳孔縮小，針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一。催吐作用：興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），引起惡心、嘔吐。中樞神經(jīng)系統(tǒng)第26頁(yè)/共52頁(yè)

興奮平滑肌止瀉致便秘明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進(jìn)性蠕動(dòng)回盲瓣及肛門(mén)括約肌張力提高；消化液分泌減少；中樞抑制，便意遲鈍。使奧狄氏括約肌收縮，膽囊內(nèi)壓力升高，引起膽絞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難。增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘。對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程。

第27頁(yè)/共52頁(yè)心血管系統(tǒng)擴(kuò)張阻力血管及容量血管機(jī)制：促進(jìn)組胺釋放；作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低，常用劑量對(duì)心率、心律、心肌收縮力無(wú)影響。大劑量可致心率減慢、體位性低血壓。抑制呼吸，CO2潴留，可產(chǎn)生繼發(fā)性腦血管擴(kuò)張，引起顱內(nèi)壓增高。

第28頁(yè)/共52頁(yè)臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：對(duì)各種疼痛均有效用于其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等；血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)靜作用擴(kuò)張血管作用內(nèi)臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品）用于晚期癌痛（按照三級(jí)止痛的原則）第29頁(yè)/共52頁(yè)臨床應(yīng)用2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的同時(shí)，靜注嗎啡。機(jī)制：

擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；

鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安，減輕心臟負(fù)荷；

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難。*伴休克、昏迷、痰液過(guò)多、嚴(yán)重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用。第30頁(yè)/共52頁(yè)臨床應(yīng)用3.止瀉：用于各型腹瀉以減輕癥狀。*常用阿片酊、復(fù)方樟腦酊；*對(duì)細(xì)菌性痢疾，應(yīng)合用抗生素。第31頁(yè)/共52頁(yè)不

良

反

應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：是其主要作用的延伸

惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見(jiàn)煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高；體位性低血壓。

第32頁(yè)/共52頁(yè)2.耐受性、成癮性連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等。甚至造成社會(huì)危害。停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴(yán)重，5天大部分癥狀消失。第33頁(yè)/共52頁(yè)2.耐受性、成癮性耐受性、成癮性與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)（負(fù)反饋機(jī)制）。戒斷癥狀可能也與藍(lán)斑核NA能神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)?！蓸?lè)定拮抗脫癮治療：脫毒（替代療法）——美沙酮康復(fù)回歸社會(huì)第34頁(yè)/共52頁(yè)鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類(lèi)成癮性

戒斷綜合癥狀

SYMPTOMSOFWITHDRAWAL腹瀉出汗抑郁震顫衰弱肌痙攣寒戰(zhàn)渴求藥物頭痛、第35頁(yè)/共52頁(yè)鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類(lèi)嗎啡不良反應(yīng)

不良反應(yīng)反復(fù)應(yīng)用（一般劑量連用1w左右）引起成癮！第36頁(yè)/共52頁(yè)3.急性中毒：用量過(guò)大引起。中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降。呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無(wú)效則morphine中毒診斷可疑。對(duì)癥治療：給氧、人工呼吸、補(bǔ)液第37頁(yè)/共52頁(yè)禁忌癥新生兒、嬰兒；禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦。對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程。禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用。(腦血管擴(kuò)張)肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛。膽絞痛者不能單獨(dú)使用。第38頁(yè)/共52頁(yè)人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（度冷丁

pethidine,dolantin）芬太尼

fentanyl美沙酮噴他佐辛第39頁(yè)/共52頁(yè)哌替啶

Pethidine,dolantin1.中樞神經(jīng)系統(tǒng):與嗎啡相似，作用于CNS的μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時(shí)間僅

2~4小時(shí)。少數(shù)患者有欣快感。成癮性較嗎啡慢而輕；呼吸抑制作用較弱；易致眩暈、惡心、嘔吐；對(duì)咳嗽中樞抑制較輕；有較弱阿托品樣作用，故無(wú)縮瞳作用。第40頁(yè)/共52頁(yè)藥理作用

2.平滑肌中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力，減少推進(jìn)性蠕動(dòng)，因持續(xù)時(shí)間短不易引起便秘也無(wú)止瀉作用。較少引起尿潴留?？梢鹉懙览s肌痙攣，但比嗎啡弱。大劑量時(shí)可收縮支氣管平滑肌。治療量無(wú)效不對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮平滑肌的興奮作用，故不延長(zhǎng)產(chǎn)程。3.心血管系統(tǒng)擴(kuò)張血管，引起體位性低血壓；抑制呼吸，導(dǎo)致

CO2蓄積，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高。第41頁(yè)/共52頁(yè)臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：用于各種劇痛，對(duì)內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥阿托品等。因哌替啶能通過(guò)胎盤(pán)，且新生兒對(duì)哌替啶的呼吸抑制作用極敏感；故產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2~4小時(shí)內(nèi)不宜使用.第42頁(yè)/共52頁(yè)臨床應(yīng)用2.心源性哮喘：（可替代嗎啡）

擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；

消除恐懼不安情緒，減輕心臟負(fù)荷；

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難。3.麻醉前給藥、靜脈復(fù)合全麻及人工冬眠：哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術(shù)前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉藥用量。哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑。第43頁(yè)/共52頁(yè)芬太尼藥理作用及臨

床

應(yīng)

用心血管抑制輕：——突出優(yōu)點(diǎn)

可引起惡心、嘔吐；無(wú)組胺釋放作用。對(duì)心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用。芬太尼是當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥瑞芬太尼是超短效鎮(zhèn)痛藥，長(zhǎng)時(shí)間滴注消除半衰期不延長(zhǎng)——21世紀(jì)的阿片類(lèi)藥第44頁(yè)/共52頁(yè)噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新)阿片受體的部分激動(dòng)藥，可激動(dòng)、受體，但拮抗受體。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，呼吸抑制作用、對(duì)平滑肌興奮作用較嗎啡弱，心血管作用不同于嗎啡，可提高NA水平——加快心率、升高血壓，不用于心絞痛?？蓽p弱嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。成癮性很小，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。能促進(jìn)嗎啡戒斷癥狀的產(chǎn)生。用于慢性中度疼痛和麻醉前給藥。第45頁(yè)/共52頁(yè)曲馬朵

tramadol

機(jī)制：有較弱的μ受體激動(dòng)作用。抑制NA、5-HT再攝取。