化藥藥品注冊概述專家講座

藥品注冊概述.8.26化藥藥品注冊概述第1頁注冊機構介紹注冊法規(guī)介紹《藥品注冊管理方法》局令第28號化藥藥品注冊概述第2頁國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）主管全國藥品注冊工作，負責對藥品臨床試驗、藥品生產(chǎn)和進口進行審批國家食品藥品監(jiān)督管理局內設司室：辦

公

室藥品市場監(jiān)督司食品安全協(xié)調司食品安全監(jiān)察司人事教育司機關黨委駐局紀檢組監(jiān)察局離退休干部司政策法規(guī)司

藥品注冊司醫(yī)療器械司藥品安全監(jiān)管司國際合作司化藥藥品注冊概述第3頁藥品注冊司下設處室：

化學藥品處中藥處生物制品處保健食品處綜合處化藥藥品注冊概述第4頁國家食品藥品監(jiān)督管理局直屬單位中國藥品生物制品檢定所國家藥典委員會

藥品審評中心（CDE）藥品認證管理中心國家中藥品種保護審評委員會藥品評價中心醫(yī)療器械技術審評中心培訓中心中國醫(yī)藥國際交流中心信息中心機關服務中心執(zhí)業(yè)藥師資格認證中心中國醫(yī)藥報社中國醫(yī)藥科技出版社南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所一四六倉庫中國藥學會化藥藥品注冊概述第5頁藥品注冊法規(guī)《新藥審批方法》（局令第2號）1999.5.1《新生物制品審批方法》（局令第3號）1999.5.1《新藥保護和技術轉讓要求》（局令第4號）1999.5.1《仿制藥品審批方法》（局令第5號）1999.5.1《進口藥品管理方法》（局令第6號）1999.5.1《藥品注冊管理方法（試行）》（局令35號）.12.1《藥品注冊管理方法》（局令17號）.5.1《藥品注冊管理方法》（局令第28號）.10.1——現(xiàn)行《中華人民共和國藥品管理法》.12.1施行——現(xiàn)行《中華人民共和國藥品管理法實施條例》.9.15——現(xiàn)行/WS01/CL0053/

化藥藥品注冊概述第6頁幾個主要概念藥品注冊，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)藥品注冊申請人申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請審批過程。藥品注冊申請包含新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。新藥申請，是指未曾在中國境內上市銷售藥品注冊申請。仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已同意上市已經(jīng)有國家標準藥品注冊申請；不過生物制品按照新藥申請程序申報。進口藥品申請，是指境外生產(chǎn)藥品在中國境內上市銷售注冊申請。補充申請，是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)同意后，改變、增加或者取消原同意事項或者內容注冊申請。再注冊申請，是指藥品同意證實文件使用期滿（使用期為5年）藥品注冊申請人:是指提出藥品注冊申請并負擔對應法律責任機構。

化藥藥品注冊概述第7頁藥品注冊分類1.中藥，天然藥注冊分類（9類）2.化藥注冊分類（6類）3.治療類生物制品注冊分類（15類）預防類生物制品注冊分類（15類）化藥藥品注冊概述第8頁化藥注冊分類（6類）1.未在國內外上市銷售藥品：（1）經(jīng)過合成或者半合成方法制得原料藥及其制劑；（2）天然物質中提取或者經(jīng)過發(fā)酵提取新有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得已知藥品中光學異構體及其制劑；（4）由已上市銷售多組份藥品制備為較少組份藥品；（5）新復方制劑；（6）已在國內上市銷售制劑增加國內外均未同意新適應癥。2.改變給藥路徑且還未在國內外上市銷售制劑。3.已在國外上市銷售但還未在國內上市銷售藥品：（1）已在國外上市銷售制劑及其原料藥，和/或改變該制劑劑型，但不改變給藥路徑制劑；（2）已在國外上市銷售復方制劑，和/或改變該制劑劑型，但不改變給藥路徑制劑（3）改變給藥路徑并已在國外上市銷售制劑；（4）國內上市銷售制劑增加已在國外同意新適應癥。4.改變已上市銷售鹽類藥品酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用原料藥及其制劑。5.改變國內已上市銷售藥品劑型，但不改變給藥路徑制劑。6.已經(jīng)有國家藥品標準原料藥或者制劑。化藥藥品注冊概述第9頁化學藥品研發(fā)流程化合物篩選先導化合物優(yōu)化立項（藥學分子）藥學前研究（工藝開發(fā)，分析方法學建立，制劑研究，GLP毒理）申請臨床批件開展臨床試驗申請生產(chǎn)批件工業(yè)化生產(chǎn)一個新藥誕生整個過程需要12-15年，耗數(shù)十億美金?；幩幤纷愿攀龅?0頁藥品申報所需資料（二）藥學研究資料

7.藥學研究資料綜述。

8.原料藥生產(chǎn)工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料。

9.確證化學結構或者組份試驗資料及文件資料。

10.質量研究工作試驗資料及文件資料。

11.藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。

12.樣品檢驗匯報書。

13.原料藥、輔料起源及質量標準、檢驗匯報書。

14.藥品穩(wěn)定性研究試驗資料及文件資料。

15.直接接觸藥品包裝材料和容器選擇依據(jù)及質量標準。申報資料項目（一）綜述資料

1.藥品名稱。

2.證實性文件。

3.立題目標與依據(jù)。

4.對主要研究結果總結及評價。

5.藥品說明書、起草說明及相關參考文件。

6.包裝、標簽設計樣稿?；幩幤纷愿攀龅?1頁藥品申報所需資料（三）藥理毒理研究資料

16.藥理毒理研究資料綜述。

17.主要藥效學試驗資料及文件資料。

18.普通藥理學試驗資料及文件資料。

19.急性毒性試驗資料及文件資料。

20.長久毒性試驗資料及文件資料。

21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文件資料。

22.復方制劑中各種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響試驗資料及文件資料。

23.致突變試驗資料及文件資料。

24.生殖毒性試驗資料及文件資料。

25.致癌試驗資料及文件資料。

26.依賴性試驗資料及文件資料。

27.非臨床藥代動力學試驗資料及文件資料?；幩幤纷愿攀龅?2頁新藥申報所需資料（四）臨床試驗資料

28.國內外相關臨床試驗資料綜述。

29.臨床試驗計劃及研究方案。

30.臨床研究者手冊。

31.知情同意書樣稿、倫理委員會同意件。

32.臨床試驗匯報。新藥臨床申報：1-28#資料新藥生產(chǎn)申報：28-32#資料仿制藥申報：7-15#資料使用CTD格式，口服固體制劑應該進行生物等效性試驗，普通為18至24例化藥藥品注冊概述第13頁臨床試驗I期臨床試驗：初步臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥耐受程度和藥代動力學，為制訂給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目標是初步評價藥品對目標適應癥患者治療作用和安全性，也包含為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案確實定提供依據(jù)。此階段研究設計能夠依據(jù)詳細研究目標，采取各種形式，包含隨機盲法對照臨床試驗。III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目標是深入驗證藥品對目標適應癥患者治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥品注冊申請審查提供充分依據(jù)。試驗普通應為含有足夠樣本量隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后應用研究階段。其目標是考查在廣泛使用條件下藥品療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用利益與風險關系以及改進給藥劑量等。生物等效性試驗，是指用生物利用度研究方法，以藥代動力學參數(shù)為指標，比較同一個藥品相同或者不一樣劑型制劑，在相同試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有沒有統(tǒng)計學差異人體試驗。藥品臨床試驗應該在同意后3年內實施開展，不然按自動放棄處理?；幩幤纷愿攀龅?4頁化藥臨床試驗要求1.屬注冊分類1和2，應該進行臨床試驗。（1）臨床試驗病例數(shù)應該符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求；（2）臨床試驗最低病例數(shù)（試驗組）要求：

I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為例。（3）避孕藥I期臨床試驗應該按照本方法要求進行；II期臨床試驗應該完成最少100對6個月經(jīng)周期隨機對照試驗；III期臨床試驗完成最少1000例12個月經(jīng)周期開放試驗；IV期臨床試驗應該充分考慮該類藥品可變原因，完成足夠樣本量研究工作。2.屬注冊分類3和4，應該進行人體藥代動力學研究和最少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥，每個主要適應癥病例數(shù)不少于60對。避孕藥應該進行人體藥代動力學研究和最少500例12個月經(jīng)周期開放試驗。屬于以下二種情況，能夠免予進行人體藥代動力學研究：（1）局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用制劑；（2）不吸收口服制劑?；幩幤纷愿攀龅?5頁化藥臨床試驗要求3.屬注冊分類5，臨床試驗按照以下標準進行：（1）口服固體制劑應該進行生物等效性試驗，普通為18至24例；（2）難以進行生物等效性試驗口服固體制劑及其它非口服固體制劑，應該進行臨床試驗，臨床試驗病例數(shù)最少為100對；（3）緩釋、控釋制劑應該進行單次和屢次給藥人體藥代動力學對比研究和必要治療學相關臨床試驗，臨床試驗病例數(shù)最少為100對；（4）注射劑應該進行必要臨床試驗。需要進行臨床試驗，單一活性成份注射劑，臨床試驗病例數(shù)最少為100對；多組份注射劑，臨床試驗病例數(shù)最少為300例（試驗藥）；脂質體、微球、微乳等注射劑，應依據(jù)注冊分類1和2要求進行臨床試驗。4.對于注冊分類6中口服固體制劑，應該進行生物等效性試驗，普通為18至24例需要用工藝和標準控制藥品質量，應該進行臨床試驗，臨床試驗病例數(shù)最少為100對。5.減免臨床試驗申請，應該在申請藥品注冊時一并提出，并詳細列出減免臨床試驗理由及相關資料。對于已同意進行臨床試驗，除《藥品注冊管理方法》要求能夠減免臨床試驗情況外，普通不再同意減免試驗。如完成臨床試驗確有困難，申請人應該提出申請，詳細說明減免臨床試驗依據(jù)和方案，從臨床統(tǒng)計學、試驗入組病人情況等各個方面論證其合理性?；幩幤纷愿攀龅?6頁化藥臨床試驗要求.6.

臨床試驗對照藥品應該是已在國內上市銷售藥品。對必須要從國外購進藥品，需經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局同意，并經(jīng)口岸藥品檢驗所檢驗合格方可用于臨床試驗。臨床試驗陽性對照藥品選擇普通應按照以下次序進行：（1）原開發(fā)企業(yè)品種；（2）含有明確臨床試驗數(shù)據(jù)同品種；（3）活性成份和給藥路徑相同，但劑型不一樣品種；（4）作用機制相同，適應癥相同其它品種。化藥藥品注冊概述第17頁新藥申報臨床審批流程申請人向所在地省局提出申請

省局5日形式審查，30日現(xiàn)場核查

CDE技術審評（90/80日*）SFDA審批（30/20日）同意臨床研究

申報臨床生物制品抽取3個批號樣品，化藥及中藥不抽樣省藥檢所檢驗樣品、標準復核（60日）申請人4個月內一次性補充資料CDE審評補充資料（30/20日*）不同意抄送申請人*斜線前為普通審評時限，斜線后為特殊審評時限化藥藥品注冊概述第18頁19新藥申報生產(chǎn)審批流程申請人向所在地省局提出申請SFDA審批（30/20日）向中檢所報送制備標準品原材料及其標準物質研究資料

省局5日形式審查，30日現(xiàn)場核查

抽取三批樣品（除生物制品外），省藥檢所檢驗、標準復核（60日）CDE審評補充資料（50/30日*）申請人4個月內一次性補充資料不同意或退審同意生產(chǎn)CDE技術審評（150/120日*）通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗，6個月內向認證中心提出申請認證中心30日內完成現(xiàn)場檢驗，抽取樣品藥檢所檢驗*斜線前為普通審評時限，斜線后為特殊審評時限化藥藥品注冊概述第19頁能夠實施特殊審批申請（一）未在國內上市銷售從植物、動物、礦物等物質中提取有效成份及其制劑，新發(fā)覺藥材及其制劑；（二）未在國內外獲準上市化學原料藥及其制劑、生物制品；（三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且含有顯著臨床治療優(yōu)勢新藥；（四）治療尚無有效治療伎倆疾病新藥。符合前款要求藥品，申請人在藥品注冊過程中能夠提出特殊審批申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織教授會議討論確定是否實施特殊審批。注：新藥證書號格式為：國藥證字H（Z、S）＋4位年號＋4位次序號，其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。

化藥藥品注冊概述第20頁新藥監(jiān)測期1.國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)保護公眾健康要求，能夠對同意生產(chǎn)新藥品種設置監(jiān)測期。監(jiān)測期自新藥同意生產(chǎn)之日起計算，最長不得超出5年。監(jiān)測期內新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理局不同意其它企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口。2.藥品生產(chǎn)企業(yè)對設置監(jiān)測期新藥從獲準生產(chǎn)之日起2年內未組織生產(chǎn)，國家食品藥品監(jiān)督管理局能夠同意其它藥品生產(chǎn)企業(yè)提出生產(chǎn)該新藥申請，并重新對該新藥進行監(jiān)測。3.新藥進入監(jiān)測期之日起，國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)同意其它申請人進行藥品臨床試驗，能夠按照藥品注冊申報與審批程序繼續(xù)辦理該申請，符合要求，國家食品藥品監(jiān)督管理局同意該新藥生產(chǎn)或者進口，并對境內藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)該新藥一并進行監(jiān)測。4.新藥進入監(jiān)測期之日起，不再受理其它申請人同品種注冊申請。已經(jīng)受理但還未同意進行藥品臨床試驗其它申請人同品種申請給予退回；新藥監(jiān)測期滿后，申請人能夠提出仿制藥申請或者進口藥品申請?；幩幤纷愿攀龅?1頁新藥監(jiān)測時限表5年：1、中藥：1類2、化藥：1.1－1.3類3、治療用生物制品：1類4、預防用生物制品：1類4年：1、中藥：2類、4類、5類、6.1－6.3類2、化藥：1.4類、1.5類、2類、3.1類3、治療用生物制品：2－12類4、預防用生物制品：2－8類3年：1、中藥：7類、8類2、化藥：3.2類、3.3類、4類、5類3、治療用生物制品：14類4、預防用生物制品：9－11類化藥藥品注冊概述第22頁23仿制藥申報流程SFDA審批（30日）

省局（35日）送省藥檢所檢驗樣品、標準復核，60日藥檢匯報寄送CDE同意生產(chǎn)CDE技術審評（160日）30日內臨床前研制現(xiàn)場核查及生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗，同時抽取3批樣品,出具《藥品注冊研制現(xiàn)場核查匯報》，連同申報資料一并送交CDE臨床試驗現(xiàn)場核查，出《藥品注冊研制現(xiàn)場核查匯報》，連同申報資料送交CDE報產(chǎn)資料+《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗申請表》

省局（35日）CDE技術審評（160日）SFDA審批（30日）臨床批件

臨床試驗后報產(chǎn)化藥藥品注冊概述第23頁進口藥品臨床研究及生產(chǎn)審批流程申請人向SFDA提出申請SFDA形式審查，通知進行注冊檢驗CDE技術審評（臨床：90/80日*）；（生產(chǎn)：150/120日*）SFDA審批（30/20日）同意臨床研究/進口許可中檢所組織樣品檢驗、復核標準（85日）申請人4個月內一次性補充資料CDE審評補充資料（30/20天*）（50/30日*）不同意依據(jù)需要進行現(xiàn)場檢驗*斜線前為普通審評時限，斜線后為特殊審評時限抄送申請人化藥藥品注冊概述第24頁25補充申請申報流程—生產(chǎn)工藝發(fā)生變更SFDA審批（30日）

省局（35日）送省藥檢所檢驗樣品、標準復核，60日藥檢匯報寄送CDE臨床批件后再次申報CDE技術審評（40日）CDE完成技術審評后，通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗，并通知省局，申請人6個月省局提出申請，報送《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗申請表》省局30日內完成生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗，抽取1批樣品，10日內生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗匯報寄給CDE抽取樣品送到省藥檢所檢驗,藥檢匯報寄送CDE30日內生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查，并抽取3批樣品,出《藥品注冊研制現(xiàn)場核查匯報》，連同申報資料一并送交CDE

省局（35日）30日內臨床前研制現(xiàn)場核查：藥學，藥理毒理部分,出《藥品注冊研制現(xiàn)場核查匯報》，連同申報資料一并送交CDECDE技術審評（40日）SFDA審批（30日）補充申請資料補充申請批件化藥藥品注冊概述第25頁26補充申請申報流程—生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更

（如生產(chǎn)技術轉讓）SFDA審批（30日）

省局（30日）送省藥檢所檢驗樣品、標準復核，60日藥檢匯報寄送CDE同意生產(chǎn)CDE技術審評（40日）30日內臨床前研制現(xiàn)場核查及生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗，同時抽取3批樣品,出具《藥品注冊研制現(xiàn)場核查匯報》，連同申報資料一并送交CDE臨床試驗現(xiàn)場核查，出《藥品注冊研制現(xiàn)場核查匯報》，連同申報資料送交CDE補充申請資料+《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗申請表》

省局CDE技術審評（40日）SFDA審批（30日）臨床批件

臨床試驗后報產(chǎn)化藥藥品注冊概述第26頁藥品標準物質藥品標準物質，是指供藥品標準中物理和化學測試及生物方法試驗用，含有確定特征量值，用于校準設備、評價測量方法或者給供試藥品賦值物質，包含標準品、對照品、對照藥材、參考品。中國藥品生物制品檢定所負責標定國家藥品標準物質。中國藥品生物制品檢定所能夠組織相關省、自治區(qū)、直轄市藥品檢驗所、藥品研究機構或者藥品生