EBV感染的一個特殊病例

EBV感染的一個特殊病例患兒女，6歲，因皮疹1個月余，間斷發(fā)熱10余天于2011年7月22日入院。入院前1個月余，患兒四肢出現(xiàn)散在紅色皰疹，皰液清亮，周圍皮膚紅腫，伴疼痛及瘙癢感，皰疹破潰后結(jié)痂，結(jié)痂長時間不易脫落，脫落后留有牛痘樣瘢痕，無明顯色素沉著，入院前10余天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5度，熱型無明顯規(guī)律，期間最長間隔3d體溫正常，退熱藥處理可降至正常，發(fā)熱時偶有頭痛、惡心，無寒戰(zhàn)、抽搐，不伴腹脹、腹瀉，無乏力、盜汗等，自發(fā)病以來患兒精神反應(yīng)好，食欲可，尿便正常。自3歲起，每年春夏交替時，四肢及頭頸部出現(xiàn)散在紅色丘疹，繼之出現(xiàn)局部水皰，周圍組織紅腫，水皰破潰后結(jié)痂，最后留有直徑小于2mm淺凹陷圓形痘樣瘢痕；患兒自5歲起子夏季蚊蟲叮咬后出現(xiàn)皮膚過敏，叮咬部位局部皮膚出現(xiàn)水皰壞死，周圍組織紅腫范圍較大，同時伴隨低熱，體溫＜38℃。患兒曾多次在皮膚科就診，以“膿皰瘡，丘疹樣蕁麻疹”，予外用藥物治療有所減輕。無日光下皮疹加重現(xiàn)象。常規(guī)預(yù)防接種無不良反應(yīng)。入院查體：體溫38.7℃,呼吸18次/min,血壓100/70mmHg(1mmHg=0.133kPa），脈搏：100次/min。發(fā)育正常，神志清，精神反應(yīng)好，呼吸平穩(wěn)。面部少許丘皰疹和牛痘樣凹陷瘢痕，頸部、軀干及四肢皮膚散在數(shù)枚紅色皮疹，部分破潰，周圍組織紅腫，部分已結(jié)痂,可見皮疹愈后留有的牛痘樣凹陷瘢痕（圖1-3）。淺表淋巴結(jié)無明顯腫大。咽充血，上顎可見數(shù)枚紅色潰瘍,雙扁桃體未見腫大。雙肺呼吸音粗,心音有力，律齊；腹部不脹，肝右肋下1cm.質(zhì)軟，邊銳，脾肋下未觸及，四肢活動自如。實驗室檢查：血常規(guī)示血紅蛋白(Hb)115g/L,計數(shù)(WBC)8.03x10八9/L,白細(xì)胞分類比率:中性粒0.56,淋巴細(xì)胞(L)0.38,單核細(xì)能(M)0.05f(E)0.01;血小板計數(shù)(PLT)2210A9/L;(:反應(yīng)v8mg/L,紅細(xì)胞沉降率(ESa)34mm/1h,鐵180.3ng/ml;肝腎功正常;血培養(yǎng)(?),EB病毒DNA(EBV-DNA)1*10八5拷貝/ml,EB病毒殼抗原(EBVCA)lgG(+)fEBVCA-lgM(-)fEBVCA-lgA(-)fEB病毒早期抗原(EBEA)lgG(-)fEBEA-lgM(-)fEBNA-lgG(+);L3p-D葡聚糖＜5pg/ml,lgG12.300g/L(6.670-11.790g/L)flgAO.922msCL(0.790~1.690g/L)。IgM1.770g/L(0.410-0..910s/L),C31.850g/L(0.600-1.400g/L),C40.231mg/L(0.150?0.450g/L),IgE1106.1U/ml（0-358U/ml）;外周血淋巴細(xì)胞亞群流式細(xì)胞分析：CD3+/CD8+0.35（低于同齡值）,CD3+CD8+/CD45+0.16(低于同齡值),CD3+CD4+/CD45+0.18(低于同齡值),CD16+CD56+/CD45+0.53(明顯高于同齡值）,CD19+/CD45+0.05（低于同齡值）。心電圖示正常；胸片示心肺膈無異常；B超示肝脾腎未見異常。給予更昔洛韋抗病毒治療fflI-3體表皮膚損傷圖圖1為頸部耳后可見疽他疹破浪;圖2為下肢脛前皮膚蚊咬后紅腫.皰蓬和壞死后結(jié)痛I圖3為下肢脛前皮膚皰談后紅腫消失，結(jié)痂長時間不脫落 三一弓二科2011年7月27日第一次查房：住院醫(yī)師：本例女性，6歲，反復(fù)皮疹病史已3年余，近1年出現(xiàn)蚊咬過敏(hypersensitivitytomosquitobites，HMB)并蚊蟲叮咬后伴隨發(fā)熱，本次因皮疹1個月余，伴間斷發(fā)熱10d入院，入院查體以皮疹為突出特點，皮疹主要分布于面部、頸部及四肢，皮損表現(xiàn)為依次發(fā)生丘疹、水皰、結(jié)痂。最后留下牛痘樣癜痕，即直徑小于2mm的圓形淺凹瘢痕；蚊蟲叮咬部位出現(xiàn)皮膚過敏，伴隨有口腔潰瘍，無肝、脾、淋巴結(jié)腫大及咽峽炎等典型傳染性單核細(xì)胞增多癥樣表現(xiàn)，血清EBV-DNA高拷貝陽性，EBVCA-IgM(-)，EBNA-IgG(+)，血清IgE明顯增高，流式細(xì)胞分析提示NK細(xì)胞比例明顯增高。臨床最初的印象曾是皮膚“膿皰瘡”，但查體和追問皮膚損傷形成與復(fù)發(fā)的特點后發(fā)現(xiàn)頸都、軀干及四肢皮膚損傷特點符合“夏季牛痘瘡樣疹”(痘樣水皰疹)，四肢皮膚損傷演變符合蚊咬過敏(HMB制特征。已知此類特征性改變常見于慢性活動性EB病毒感染(CAEBV)病例。與已知的CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)比較，還難于診斷此病。這種情況該如何理解?主治醫(yī)師：本例突出的臨床特征是復(fù)發(fā)性皮膚典型臨床病理過程，與CAEBV的部分特征相似。在已知的CAEBV主要臨床特征中，既有常見的臨床表現(xiàn)，還可見多種可危及生命的臨床并發(fā)癥。除發(fā)熱外，本例缺少全身性表現(xiàn)和其他淋巴增殖異常的臨床表現(xiàn)與體征，尚不具備診斷CAEBV的充分條件。但從CAEBV遠(yuǎn)期預(yù)后的角度考慮，如果淋巴瘤是其最終的結(jié)果，則可以把此前的任何表現(xiàn)理解為惡病前期。任何全身表現(xiàn)或并發(fā)癥均可能發(fā)生在疾病的進(jìn)程中。本例的另1個實驗檢查特征是外周血淋巴細(xì)胞亞群流式細(xì)胞分析CD56陽性比例明顯增多。與本例的定性有什么關(guān)系呢?主任醫(yī)師：同意上述考慮。血清免疫學(xué)和病毒核酸檢測結(jié)果進(jìn)一步支持EBV感染宿主的臨床特征。除3年內(nèi)反復(fù)間斷發(fā)熱和皮膚痘樣皰疹外，本例并沒有系統(tǒng)性/全身性淋巴增殖異常的其他表現(xiàn)，但考慮到EB病毒感染相關(guān)的非典型淋巴增殖異常的遺傳免疫缺陷背景，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)基因缺陷的檢查。為了解皮膚損傷的病理類型，應(yīng)做皮膚活檢，要特別注意病毒和腫瘤相關(guān)的免疫組化結(jié)果。目前不排除皮膚EBV+-T/NK細(xì)胞淋巴瘤或前期的可能。2011年8月5日第二次查房:住院醫(yī)師：病情穩(wěn)定，體溫正常。根據(jù)第一次查房的安排，相關(guān)基因檢查和皮膚活檢病理結(jié)果如下：基因檢測：PRFl、UNCL13D、STX11J、STXBP2、SH2DIA,XLAP均未檢測到突變。從基因檢查結(jié)果分析，未發(fā)現(xiàn)EB病毒相關(guān)淋巴增殖病基因異常的陽性結(jié)果，不支持存在已知的EB病毒感染相關(guān)的原發(fā)性缺陷的遺傳基礎(chǔ)和已知的遺傳性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥的亞型。皮膚活檢病理結(jié)果(圖4-11):鏡下為皮膚及部分皮下組織。局部壞死，真皮及皮膚附屬器周圍及皮下組織可見多灶性淋巴細(xì)胞浸潤，部分細(xì)胞輕度異形。免疫組化及原位雜交：EBV(+)，CD3(+)，CD4(-)(D8少數(shù)(+)，CD45RO(+)，CD79a(+)，CD20(-)，CD56散在(+)，TDT(-)，CD30散在(+)。CD68散在(+)，TIA-1(+)，CD1a(-)，Ki67(+)約30%。支持EB病毒相關(guān)性淋巴細(xì)胞增生性疾病。對病理結(jié)果提示的多克隆陽性細(xì)胞表達(dá)，該如何定性本例的臨床意義呢?U4講巴祝親度JI窟]■工典】簫巴斑期上管中心盤量重井程■啦*量tRET的1S4南府雜交群已典膽EEV咕姓IEBER罵柄｝HT稀12雄膽免靂田化C叼南憧(?。?《＞注區(qū)如叫K?酢巴■嬴免能坦牝CW*F乎代彳EnT隔E性x癡)■*辛巴審Bt也麻陰化BEMtt1期丫游師/X福3圈2搟巴*旭如堂型牝牌,陽性￡3Y所微*/3措11播匕衽惻篁啜切牝GM步致■咐陽性EEn￥S]?X9]病理科主任醫(yī)師：皮膚活檢組織經(jīng)過HE染色、免疫組化和原位雜交技術(shù)，結(jié)合l臨床資料進(jìn)行診斷。病理所見：①HE染色：真皮內(nèi)灶狀淋巴細(xì)胞浸潤至脂肪層，主要分布在皮膚附屬器周圍和皮下脂肪組織。以中、小淋巴細(xì)胞為主，淋巴細(xì)胞輕-中度異型。②免疫表型特點：CD3陽性T細(xì)胞多于B細(xì)胞，T細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)抗原(TIA-1)呈陽性表達(dá)，CD56少量細(xì)胞表達(dá)。于外周血CD56標(biāo)記比較，除在染色中可能存在技術(shù)性洗脫外，實際的意義還有待于觀察。③EBER(EB病毒編碼的小RNA)原位雜交：陽性細(xì)胞在各種淋巴細(xì)胞中均陽性，30~300/HPF。結(jié)合病史及免疫組化染色考慮為兒童皮膚EB病毒相關(guān)性淋巴組織增生性疾病。是否向皮膚NK/T細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化需要隨訪注意。副主任醫(yī)師：本例屬于潛伏性EBV感染所致的HMB。EBV-HMB可伴或不伴CAEBV出現(xiàn)。現(xiàn)已證實，EBV-HMB主要與NK細(xì)胞相關(guān)，故又稱作“HMB-EBV-NK疾病”。本病少見，病例報告主要來自東亞地區(qū)，特別是日本，反映出潛在的種族遺傳背景和病毒流行情況。韓國新近報道了1例5歲男孩發(fā)生EBV感染導(dǎo)致的NK細(xì)胞淋巴增殖病，與本例極為相似。該例顯示NK細(xì)胞達(dá)到43%，病變組織大量NK細(xì)胞浸潤。本患兒流式細(xì)胞學(xué)檢查示NK細(xì)胞比例為53%,皮膚病理見CD56標(biāo)記細(xì)胞散在，或與染色過程中的脫失有關(guān)。NK細(xì)胞淋巴增殖病進(jìn)展的結(jié)局為NK細(xì)胞淋巴瘤。2003年報告l例伴隨HMB的CAEBV患兒最終診斷為淋巴瘤的病例，經(jīng)治療至今完全緩解3年。2009年1月報告的l例CAEBV合并HMB病例，外周血NK比例高達(dá)77%,幾年后最終皮膚病理報告為蕈樣淋巴瘤。HMB-EBV-NK血清IgE水平明顯增高，不能僅理解為過敏，而是與EBVZta蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-13顯著升高相關(guān)，后者在誘導(dǎo)產(chǎn)生IgE的型別轉(zhuǎn)換的同時，還可促成EBV相關(guān)淋巴增殖病(EBV-LPD)的病理過程。如果進(jìn)展為NK細(xì)胞淋巴瘤，則需要腫瘤科醫(yī)生介入;而對于NK細(xì)胞淋巴增殖階段，尚處于循證和臨床治療的灰色地帶。主任醫(yī)師：感謝你們的工作。此次討論的目的是幫助理解CAEBV并非是1個疾病，而是EBV相關(guān)疾病臨床進(jìn)程的分類概念。首先，原發(fā)性EBV感染很普遍，人群感染率超過90%,尤其在兒科。作為Y皰疹病毒，臨床感染類型中最常見的是由EBV的兩個亞型（EBV-1和￡8丫-2）中的EBV-1感染所引起，但很難通過臨床表現(xiàn)來區(qū)分病毒的亞型，而兩個亞型又都可以導(dǎo)致永久的潛伏感染。臨床除可表現(xiàn)為急性感染（急性傳染性單核細(xì)胞增多癥）、爆發(fā)性或致死性傳染性單核細(xì)胞增多癥，尤其是患有原發(fā)性免疫缺陷病的嬰幼兒，如性連鎖淋巴組織增殖病（XLP）和遺傳性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)之外，CAEBV則是導(dǎo)致復(fù)雜臨床表現(xiàn)和不良結(jié)局的1個重要臨床綜合征類型。其次，從EBV陽性淋巴細(xì)胞亞類寡克隆的原發(fā)感染免疫應(yīng)答角度臨床醫(yī)生可以看到被感染者表現(xiàn)出對蟲咬、疫苗接種和暴露紫外線敏感性增加，一旦存在活化的EBV陽性細(xì)胞，則將出現(xiàn)針對這種活化的陽性細(xì)胞而發(fā)生的繼發(fā)性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理過程，主要臨床類型表現(xiàn)為以EBV陽性NK細(xì)胞或T細(xì)胞增生為主的CAEBV、EBV陽性T細(xì)胞增生的HV樣疹、EBV陽性NK細(xì)胞增生的HMB和CTL與CD8陽性T細(xì)胞共同參與的山乩第三BEBV陽性淋巴細(xì)胞亞類寡克隆的原發(fā)感染免疫應(yīng)答還可直接形成致瘤性DNA損傷(oncogenicDNAdamage)或由后者在形成EBV陽性NK/T細(xì)胞淋巴瘤的進(jìn)程中或表現(xiàn)為上述任何1個臨床的情況。這就給臨床醫(yī)生在判斷臨床類型上造成了困難，尤其是缺少免疫病理和基因缺陷證據(jù)時。因此，認(rèn)識慢性EBV感染臨床進(jìn)程中淋巴增殖病理和生物學(xué)特征的臨床類型（表1）與免疫病理問的關(guān)系是非常必要的。發(fā)生在兒免岐傀班曾主竊美潛區(qū)增殖病的臨某感理棚中所學(xué)特征焦輯商昂克H司成誰力一整席伸住幫羌寶幡和說明1.?.*FBVTMSt力智,包MrtViv：干細(xì)戴,卜長謝鼎.總電博,WQH'名總看龍熱』H*淤人.*小模X*.彝巴的病：也即中舟理凡V.產(chǎn)壬的蚊蛇4啦.兒量用的發(fā)提性tBVrT-fk\JV1■特陽1.3”岫勝映NKW4F民⑴w1班他.寇克通/米臣陞f(xié)t酒埼41i式的上性曲程t1小J-j少現(xiàn)tta更或歸囪光聚每的立肽：先年霜或4迎I匕.迷進(jìn)展為伴狎衰竭科寓歸物的生瞥病一些?重的HV可推表嶷力中克由?4H￥l*倦巴后tfi1鋁IEV弊券巴*巾na2,尸瓶的出破式岫KX忸錢一電昧料i電HUV.ffNA雷加坪蘢，由清底水牛科夷饞由做HI解第幾集事和HEB4TT"口T第弱單克用發(fā)/一諄出站艇.肝腹M出一語由堀標(biāo)空觸「」”「「.阡凄用一道呼提一丹產(chǎn)手的CHER上75%的乖埔什t：”HV卮單充葉制.履近審里的素濃性EBVxT-LPP4,CARnvn用鼠出H幅*二彩電通.■■邛.克得發(fā)用一個周EMM戲官受事：*（*.X物鼻處.肝題心腫夫后禮帆計蚌雷內(nèi)把底型打埼洗性侍郎nm林蛆施情%件Ji官受瞿SEM大片細(xì)胞攆巴?（一年:獨(dú)細(xì)機(jī),.單包骨也常是結(jié)節(jié)升的:麥聯(lián)一箝］匕擅一曷.老帕幅照EBV，*巴增*a.蚪巴看樣海將腫H而蝸,.寒克海/■單電總結(jié)防外的；土?是好.也站干W,鼾%中凱林”+MH；哎帙盅叫情伴施地地暇有4m律丁力NK為蜂發(fā)于亞方忖翼強(qiáng)上#酊」L基柏里■看牙制人「B衽招巾鬟吟乩于壽才—3妁歲此后廠之FAN受"U緣H丸為干凡寧和年輕人鵬曲''大n班題曲巴“無"性*1”域髭峰本例表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱，痘樣水皰疹3年，結(jié)合血液EBV-DNA和相應(yīng)的免疫學(xué)檢查結(jié)果，以及皮膚組織病理EB病毒編碼的小RNA原位雜交陽性和免疫組化細(xì)胞標(biāo)記特征，考慮診斷為EBV陽性T/NK細(xì)胞淋巴增殖病(EBV+-T/NK-LPD),從組織病理發(fā)現(xiàn)僅有較少的CD8陽性細(xì)胞的現(xiàn)象或可以解釋此階段以HV+HMB為主要臨床表現(xiàn)類型，而缺少HLH的臨床表現(xiàn)的原因。但應(yīng)在后期的隨訪中注意是否出現(xiàn)系統(tǒng)性臨床癥狀和內(nèi)臟損傷，并動態(tài)觀察血液EBV-DNA拷貝指數(shù)。對比腫瘤治療，在此之前，除了針對系統(tǒng)性癥狀，如噬血綜合征(HPS)的治療外，似乎更缺少肯定的可選方案。目標(biāo)治療試驗集中在：①細(xì)胞移植:自體EBV特異性T細(xì)胞免疫的方法仍在I期臨床研究階段，用于HLH治療的定向造血干細(xì)胞移植的方法也在試用于CAEBV；②消除EBV轉(zhuǎn)化B細(xì)胞(EBV-transformedBcells)方法：尚處于試驗或臨床研究階段，如