結(jié)外NKT淋巴瘤的診療

結(jié)外NKT淋巴瘤的診療第1頁(yè)/共24頁(yè)結(jié)外NK/T淋巴瘤的診療

第2頁(yè)/共24頁(yè)概述結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤［extranodalnaturalkiller(NK)/T-celllymphoma,ENKTL］是WHO2008年發(fā)布的關(guān)于淋巴造血組織腫瘤新分類中的一個(gè)獨(dú)立類型。大部分惡性細(xì)胞來(lái)源于NK細(xì)胞(CD2+，CD56+，胞質(zhì)CD3ε+

及EBV+)，但也有很少一部分來(lái)源于表達(dá)EBV+CD56-的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，約占惡性淋巴瘤的2-10%。在亞洲國(guó)家以及部分南美洲國(guó)家中發(fā)病率高，約占總發(fā)病人數(shù)70%以上，而在歐美國(guó)家發(fā)病率低，僅占21%左右。以面部中線部位的破壞為特征，并與EBV密切相關(guān)，好發(fā)于中青年男性。男女患病比例為2-3.3:1，中位年齡為45-50歲。第3頁(yè)/共24頁(yè)臨床特征2008年WHO分類中，成熟NK細(xì)胞腫瘤被分為2個(gè)亞型：ENKL（鼻型）和侵襲性NK細(xì)胞白血病。NK/T細(xì)胞淋巴瘤主要是結(jié)外型且大部分為鼻型。然而，ENKL可能還存在鼻外表現(xiàn)。ENKL（鼻型）常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻竇、喉咽和喉。鼻外亞型最常受累或轉(zhuǎn)移的部位包括皮膚、睪丸和胃腸道。發(fā)病率約3:1。第4頁(yè)/共24頁(yè)ENKL最常見(jiàn)的臨床特征包括腫塊病變導(dǎo)致的鼻塞或鼻出血。如發(fā)生在皮膚，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)潰瘍和粘膜紅斑等;如發(fā)生在胃腸道可引起腹痛、腸梗阻，甚至腸穿孔。還有極少數(shù)病例發(fā)病時(shí)即表現(xiàn)為全身播散，多數(shù)病例伴有B癥狀(6個(gè)月內(nèi)不明原因的體重下降＞10%;原因不明的發(fā)熱;盜汗)和嗜血細(xì)胞綜合征(1.發(fā)熱;2.血細(xì)胞減少;3.肝脾腫大;4.骨髓增生減少或增生異常;5.肝功能異常)。兩者骨髓累及率低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯少見(jiàn)。第5頁(yè)/共24頁(yè)與鼻型患者相比，大部分鼻外型患者為疾病晚期（68%vs27%），腫塊>5cm(68%vs12%)，超過(guò)2個(gè)鼻外病變部位（55%vs16%），LDH水平升高（60%vs45%）和B癥狀（54%vs39%）。ENKL（鼻型）的預(yù)后較好，5年OS率（42%vs9%）較高，中位OS（19個(gè)月vs.4個(gè)月）更長(zhǎng)。根據(jù)國(guó)際T細(xì)胞淋巴瘤項(xiàng)目的結(jié)果，所有ENKL患者的5年總體生存（OS）率為32%，中位OS約為8個(gè)月。第6頁(yè)/共24頁(yè)診斷組織病理學(xué)特征彌漫性淋巴瘤浸潤(rùn)、血管中心性、血管破壞性生長(zhǎng)模式，導(dǎo)致組織缺血和壞死，以及粘膜部位潰瘍。淋巴瘤細(xì)胞多種多樣，但是通常為中等大小或小細(xì)胞和大細(xì)胞混雜在一起。診斷活檢中壞死很常見(jiàn)，而且很可能會(huì)延誤診斷。活檢樣本應(yīng)當(dāng)包括病變的邊緣，以便增加包括活性組織的機(jī)會(huì)。即便是在沒(méi)有明顯受累的區(qū)域，多次鼻咽活檢也有可能是有效的檢查方法。第7頁(yè)/共24頁(yè)典型免疫表型

CD20-、CD2+、胞漿CD3ε+(表面CD3-)、CD7+、CD8+、CD45RO+、CD43+、CD56+、T細(xì)胞受體(TCR)αβ-、TCR-、TCRγδ+、TCR和Ig基因通常是生殖細(xì)胞系（NK細(xì)胞譜系）EBV-EBER+。已經(jīng)報(bào)告Ki-67表達(dá)可用于預(yù)測(cè)I/II期ENKL（鼻型）患者1.2。高Ki-67表達(dá)（65%或更高）與較短OS和無(wú)病生存期（DFS）相關(guān)。在多因素分析中，發(fā)現(xiàn)Ki-67表達(dá)及原發(fā)受累部位是總體生存期（OS）和無(wú)病生存期（DFS）的獨(dú)立預(yù)后因素1。1.KimSJ,KimBS,ChoiCW,etal.Ki-67expressionispredictiveofprognosisinpatientswithstageI/IIextranodalNK/T-celllymphoma,nasaltype.AnnOncol2007;18:1382-1387.Availableat:2.YasudaH,SugimotoK,ImaiH,etal.Expressionlevelsofapoptosis-relatedproteinsandKi-67innasalNK/T-celllymphoma.EurJHaematol2009;82:39-45.Availableat:第8頁(yè)/共24頁(yè)確診必須依賴于組織病理學(xué)檢查和充分的免疫表型分型。EBV感染始終存在，應(yīng)當(dāng)通過(guò)EBV編碼RNA的原位雜交技術(shù)（EBER-ISH）測(cè)定。如果EBER-ISH結(jié)果為陰性，則提示應(yīng)進(jìn)行血液病理學(xué)檢查以鑒別診斷。第9頁(yè)/共24頁(yè)檢查體檢：對(duì)鼻咽部受累做完整ENT評(píng)估（包括韋氏環(huán)），并評(píng)估睪丸和皮膚。檢測(cè)：血細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類、血小板計(jì)數(shù)、生化常規(guī)、血清尿酸、以及乳酸脫氫酶（LDH）水平。檢查：胸部、腹部和盆腔增強(qiáng)CT掃描，或帶診斷質(zhì)量CT的PET-CT掃描。除了鼻腔、硬腭和顱前窩的專用CT掃描，初始檢查還必須進(jìn)行鼻咽部MRI掃描。如果考慮使用含蒽環(huán)類藥物或蒽二酮方案，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行MUGA掃描或超聲心動(dòng)圖檢查。推薦進(jìn)行骨髓活檢和穿刺。診斷時(shí)骨髓受累并不常見(jiàn)，且僅見(jiàn)于不到10%的患者中。第10頁(yè)/共24頁(yè)形態(tài)學(xué)檢查為陰性的活檢標(biāo)本需要進(jìn)行EBER-ISH檢測(cè)，如果為陽(yáng)性，則考慮為受累。

EBVDNA病毒載量與臨床分期、療效以及低生存率間有著很好的相關(guān)性1.2。EBVDNA6.1x107拷貝/mL或更高與無(wú)病生存期短相關(guān)。對(duì)于選定的病例有助于診斷的檢查：育齡期婦女進(jìn)行妊娠試驗(yàn)、討論生育問(wèn)題和精子儲(chǔ)存、HIV檢測(cè)計(jì)算NK/T細(xì)胞預(yù)后指數(shù)1.AuW-Y,PangA,ChoyC,etal.QuantificationofcirculatingEpstein-Barrvirus(EBV)DNAinthediagnosisandmonitoringofnaturalkillercellandEBV-positivelymphomasinimmunocompetentpatients.Blood2004;104:243-249.Availableat:2.KimHS,KimKH,KimKH,etal.WholebloodEpstein-BarrvirusDNAloadasadiagnosticandprognosticsurrogate:extranodalnaturalkiller/T-celllymphoma.LeukLymphoma2009;50:757-763.Availableat:第11頁(yè)/共24頁(yè)

國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）--ENKL患者的使用受到限制。Lee等人根據(jù)一項(xiàng)包括了262位患者的大型回顧性多中心研究提出了ENKL（鼻型）患者的一個(gè)專用預(yù)后模型1。該模型根據(jù)是否存在4種預(yù)后因素（B癥狀、疾病分期、LDH和局部淋巴結(jié)受累）劃分了生存結(jié)局不同的4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組。大部分患者接受蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案±放療（RT）。沒(méi)有危險(xiǎn)因素（1組：低危）和一項(xiàng)危險(xiǎn)因素（2組：低中危）的患者，5年OS率分別為81%和64%。對(duì)于存在2項(xiàng)危險(xiǎn)因素（3組：中高危）和3或4項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素（4組：高危）的患者，對(duì)應(yīng)的生存率分別為34%和7%。腫瘤局部入侵（LTI）（定義為骨侵襲和/或穿孔或侵襲皮膚），也與I/II期患者完全緩解的可能性低、無(wú)病生存率（DFS）縮短以及全身衰竭的高發(fā)生率（65%）有關(guān)2。1.LeeJ,SuhC,ParkYH,etal.ExtranodalnaturalkillerT-celllymphoma,nasal-type:aprognosticmodelfromaretrospectivemulticenterstudy.JClinOncol2006;24:612-618.Availableat:2.KimTM,ParkYH,LeeSY,etal.LocaltumorinvasivenessismorepredictiveofsurvivalthanInternationalPrognosticIndexinstageI(E)/II(E)extranodalNK/T-celllymphoma,nasaltype.Blood2005;106:3785-3790.Availableat:第12頁(yè)/共24頁(yè)第13頁(yè)/共24頁(yè)分期第14頁(yè)/共24頁(yè)淋巴瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)第15頁(yè)/共24頁(yè)第16頁(yè)/共24頁(yè)治療方案選擇任何期的ENKL患者參加臨床試驗(yàn)都是最佳選擇。推薦的劑量為≥50Gy放療50Gy和3個(gè)療程的DeVIC；或放療40-52.8Gy加順鉑化療并繼以3個(gè)周期的VIPDSMILE繼以放療45-50.4Gy或VIPD繼以放療45-50.4GyAspaMetDex或SMILE方案第17頁(yè)/共24頁(yè)一項(xiàng)對(duì)局限性I/II期ENKL（鼻型）患者（n=105）的回顧研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)放療的CR率高于單獨(dú)化療(83%vs20%)；在接受化療繼以放療的患者中，CR率提高至81%1。對(duì)于單獨(dú)放療組（66%；n=31）、放療繼以化療組（77%；n=34）和化療繼以放療組（74%；n=37）中的患者，5年OS率相似。1.LiY-X,YaoB,JinJ,etal.RadiotherapyasprimarytreatmentforstageIEandIIEnasalnaturalkiller/T-celllymphoma.JClinOncol2006;24:181-189.Availableat:JCOG0211:I/II期鼻型病變的高危患者（n=33；淋巴結(jié)受累、B癥狀以及LDH升高）接受同時(shí)放療（50Gy）和3個(gè)療程的化療（地塞米松、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和卡鉑，簡(jiǎn)稱DeVIC）。中位隨訪32個(gè)月，2年OS率為78%，而CR率為77%。韓國(guó)研究組進(jìn)行的II期研究在I/II期鼻型ENKL患者（n=30）中對(duì)順鉑和放療（40-52.8Gy）的同步化放療繼以三個(gè)周期的依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松（VIPD）進(jìn)行了評(píng)估，也報(bào)告了類似結(jié)果。根據(jù)NK/T細(xì)胞預(yù)后指數(shù)，其中9位患者被認(rèn)為具有較高風(fēng)險(xiǎn)。初始化放療后，CR率為73%，經(jīng)VIPD化療后，增至80%。預(yù)期的3年P(guān)FS和OS率分別為85%和86%。ENKL淋巴瘤細(xì)胞與導(dǎo)致多藥耐藥性的P-糖蛋白高度表達(dá)相關(guān)，而多藥耐藥有可能造成在治療中，常規(guī)基于蒽環(huán)類藥物的化療療效較差。幾項(xiàng)研究證實(shí)L-天門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的治療方案對(duì)于晚期、復(fù)發(fā)或難治性疾病患者具有療效。ORR和CR率分別為78%和61%。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS均為1年其ORR和CR率分別為79%和45%。初治和復(fù)發(fā)患者間的緩解率無(wú)差異。第18頁(yè)/共24頁(yè)早期患者

Lee等采用IMEP（IFO+MTX+VP-16+pred）方案，CR率為79%，未達(dá)CR者聯(lián)合放療，總體CR率可達(dá)93%，3年OS為80.4%。Leekw,YunT,KimDW,etal.First-lineifosfamide,methotrexate,etoposideandprednisolonechemotherapy+/-radiotherapyisactiveinstageI/IIextranodalNK/T-celllymphoma[J].LeukLymphoma,2006,47(7):1274-1282第19頁(yè)/共24頁(yè)進(jìn)展期的NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者有研究報(bào)道，一線均接受含蒽環(huán)類藥物(CHOP)化療失敗，二線均采用IMEP方案治療，RR為43.8%，CR為37.5%，5年OS為24.8%,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，一線化療敏感的患者進(jìn)展后再采用IMEP方案的CR率(60%)明顯高于一線耐藥的患者(17.6%)，由此作者認(rèn)為IMEP方案可以作為一線CHOP敏感患者的二線治療方案。UnoM,TsuchiyamaJ,MoriwakiA,etal.Invitro

inductionofapoptosisfornasalangiocentricnaturalkillercelllymphoma-derivedcellline,NK-YS,byetoposideandcyclosporineA[J].BrJHaematol,2001,113(4):1009-1014第20頁(yè)/共24頁(yè)NF-kB蛋白酶體抑制劑可通過(guò)減少NF-kB激活抑制淋巴瘤生長(zhǎng)，體外及動(dòng)物研究中均顯示NF-kB蛋白酶體抑制劑硼替佐米可誘導(dǎo)NK細(xì)胞凋亡1。近年來(lái)，Lee等報(bào)道，硼替佐米聯(lián)合CHOP作為一線方案治療進(jìn)展期T細(xì)胞和NK/T細(xì)胞淋巴瘤，有13例患者完成了治療，接受55療程治療后CR率為61.5%，只有1例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，表明這種抑制劑的加入使淋巴瘤化療療效提高，且所產(chǎn)生的毒性可耐受，由此研究認(rèn)為該方案是進(jìn)展期T細(xì)胞、NK/T細(xì)胞淋巴瘤可推薦的一線治療方案2.3。1.ShenL，AuWY,GuoT,etal.Proteasomeinhibitorbortezomib-inducedapoptosisinnaturalkiller(NK)-cellleukemiaandlymphoma:aninvitroandinvivopreclinicalevaluation[J].Blood,2007,110(1):469-4702.LeeJ,SuhC,KangHJ,etal.PhaseⅠstudyofproteasomeinhibitorbortezomibplusCHOPinpatientswithadvanced,aggressiveT-cellorNK/T-celllymphoma[J].AnnOncol,2008,19(12):2079-20833.潘戰(zhàn)和，黃慧強(qiáng)，林旭濱，等鼻型NK/T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤預(yù)后因素探討-附93例長(zhǎng)期隨訪結(jié)果分析［J］.癌癥，2005，24(12