缺血性腦血管病急診治療

缺血性腦血管病急診治療第1頁/共57頁急性缺血性腦血管病的治療急性腦血管病的治療應(yīng)當(dāng)本著循征醫(yī)學(xué)的原則，規(guī)范化地進(jìn)行。個別病人有著特殊情況，要按個體化處理。如果治療有效，就可以最大限度減輕損害程度，減少血管性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則，什么是缺血性腦血管病的最有效治療呢？第2頁/共57頁什么是急性缺血性腦血管病

最有效的治療？危險比（95%可信區(qū)間）0.5

1.02.0治療前治療后治療對照卒中單元948/16821054/1700溶栓1216/22011233/207548小時內(nèi)抗凝6635/111095454/1073748小時內(nèi)使用阿司匹林9247/202079497/201900.71(0.65-0.87)0.83(0.73-0.94)0.99(0.94-1.05)0.95(0.91-0.98)BMJ2000:320:692-696第3頁/共57頁溶栓治療

80年代以來已成為缺血性腦血管病的首選方法。動脈溶栓是在病后6小時以內(nèi)，先做頭顱CT檢查除外腦出血，再做DSA找出阻塞動脈，然后從導(dǎo)管內(nèi)注入溶栓藥物，在12-24小時內(nèi)可重復(fù)DSA，以觀察血管有否再通；靜脈溶栓是靜脈滴入溶栓藥。溶栓治療的藥物有無定向性纖溶藥，如鏈激酶、尿激酶、重組鏈激酶等，也有定向性纖溶藥，如組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和重組t-PA(rt-PA)等。第4頁/共57頁靜脈溶栓

鏈激酶:共三個報告。美國、歐洲（MAST-E）、意大利（MAST-I）起病6小時之內(nèi)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗失敗，由于治療組癥狀性腦出血和死亡率增多，試驗提前終止。

(CornuCetal:Stroke2000;31:1555-1560)第5頁/共57頁尿激酶（中國）

共240例，發(fā)病在六小時內(nèi)。UK150萬組86例，100萬組74例，安慰劑組80例。溶栓后1d,3d,7d,14d,30d的ESS值與安慰劑對比P<0.05。癥狀性腦出血三組分別為4例，3例和0例。死于腦出血例數(shù)分別為2例，1例和0例。死于大面積腦梗死分別為2例，6例和4例。結(jié)論：國產(chǎn)尿激酶（UK）治療早期缺血性中風(fēng)有效且相對比較安全。第6頁/共57頁

rt-PA（重組組織型纖溶酶原激活劑）

有2個大系列報告。ECASS（急性腦卒中研究歐洲協(xié)作組）觀察620例發(fā)病6小時內(nèi)用t-PA

(1.1mg/kg)或安慰劑的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究。原發(fā)性終點為3個月后Barthel指數(shù)和改良Rankin量表的評分。開始時兩組相仿，但剔除了109例（17.4%）不符合方案的病例后，治療組顯著優(yōu)于對照組。癥狀性腦出血為19.8%，對照組為6.5%，死亡率在頭一個月無差異。

(ECASSJAMA1995;274:1017-1025)第7頁/共57頁

隨后ECASSII研究開始，起病仍在6小時之內(nèi)，但rt-PA劑量改為0.9mg/kg。共800例患者，其中158例在3小時內(nèi)。結(jié)果治療組療效40.3%，對照組36.6%，無統(tǒng)計學(xué)差別。但MRS量表分有利于治療組（54.3%比46.0%，P=0.024）。癥狀性腦出血rt-PA組多（8.8%比3.4%），然而死亡率在30天或90天無差別。作者認(rèn)為可能rt-PA效果略好些。

(HackeWetal,LANCET1998;352:1245-1251)第8頁/共57頁

NINDS（美國）624例多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，起病3小時內(nèi)，rt-PA用量0.9mg/kg。研究分兩部分，第一部分觀察治療的早期反應(yīng)，即在24小時內(nèi)神經(jīng)缺損完全恢復(fù)或NIHSS的4點有進(jìn)步，結(jié)果兩組相同。第二部分觀察3個月后BI，MRS，GOS和NIHSS量表分，發(fā)現(xiàn)4種量表均有明顯好轉(zhuǎn)。盡管癥狀性腦出血治療組為6.4%，對照組僅0.6%，但3個月后死亡率無差別。

(NINDSNEnglJMed1995;333:1581-1587)第9頁/共57頁NINDSt-PAStrokeTrialtPAtPAPlaceboPlacebo312098201NIHSSExcellentRecovery(%)TotalDeathRate(%)

Hemorrhagep<.05NewEnglandJournal,1995第10頁/共57頁

ATLANTISrt-PA研究把時間窗推遲到6小時，共142例（第一部分）；推遲到3-6小時，共619例（第二部分）。結(jié)果表明“治療組并未證明有益”，作者提出rt-PA不要用于起病3小時后的患者。

[ClarkWMetal:ATLANTISStroke1999;30:234(abstr)]第11頁/共57頁動脈溶栓：

非隨機(jī)性研究示動脈溶栓血管再通率高于靜脈溶栓，約50-71%。癥狀性腦出血為2-11%。

尿激酶原（prourokinase）為尿激酶無活性的前體，具明顯的纖溶特性。

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PROACT試驗為用尿激酶原（P-UK）進(jìn)行溶栓的臨床研究，發(fā)病6小時之內(nèi)，MCA阻塞。46例患者以2：1比例用6mgP-UK或安慰劑。開始患者都用100u/kg肝素靜注，繼之在4小時內(nèi)每小時給1000u肝素，因腦出血太多，后改為2000u靜注，繼之每小時500u。結(jié)果：120分鐘后，血管再通率P-UK組為58%，對照組為14%（2P=0.017）。合并大劑量肝素血管再通率為82%，但24小時內(nèi)腦出血為27%，對照組僅6.7%。90天后死亡率兩組相等。

(delZoppoGetal:PROACTStroke1998;29:4-11)第13頁/共57頁

PROACTII試驗是在上述基礎(chǔ)上進(jìn)行的。共180例，平均NIHSS17分，平均起病時間5.3小時，90天后觀察，P-UK組好轉(zhuǎn)率40%，對照組25%，P=0.043。癥狀性腦出血為10.2%比1.8%，但90天后死亡率無差異。作者認(rèn)為選擇合適的病人在發(fā)病6小時內(nèi)做動脈溶栓是安全有效的。

[FurlanAJetal:PROACTIIStroke1999;30:234(abstr)]第14頁/共57頁

降纖治療：

巴曲酶（東菱克栓酶）來自蝮科（Clotalidae）具竅屬（Bothoops）矛頭種（Atrox）Moojeni亞種，原產(chǎn)地巴西。是由32個氨基酸和糖所構(gòu)成的糖蛋白。SDS電泳呈單一色譜帶，HPLC單峰。分子量36000。藥代動力學(xué)：清除半衰期（10Bu）5.9小時，完全消失48小時。藥理作用：1)降低纖維蛋白原；2)改善末梢循環(huán)和微循環(huán)；3)抑制血栓形成；4)繼發(fā)性溶栓作用；5)再灌注損傷的神經(jīng)保護(hù)作用。

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一組多中心、雙盲、安慰劑平行對照有關(guān)巴曲酶治療急性腦梗塞的臨床研究于2000年初發(fā)表，共收集病例153例，最后參加評定141例。試驗組72例，對照組69例。病例為發(fā)病72小時內(nèi)的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗塞。方法：在維腦路通200mg靜滴每日一次基礎(chǔ)上，試驗組用巴曲酶10Bu、5Bu、5Bu隔日一次。對照組為生理鹽水0.5ml隔日一次。結(jié)果：采用歐洲卒中評分（ESS）。試驗組第2天ESS分值開始升高，第6天兩組有顯著差異（P<0.05)。副反應(yīng)：鼻腔出血1例，皮下淤斑1例。結(jié)論：巴曲酶治療急性腦梗塞療效肯定，比較安全。

（中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志2000；17：27-30）第16頁/共57頁

降纖酶來自中國產(chǎn)尖吻蝮蛇和白眉蝮蛇，精制提純，據(jù)稱色譜帶為單一的。

降纖酶治療急性腦梗塞的臨床再評價:

2244例急性腦梗塞發(fā)病24h內(nèi),隨機(jī),雙盲,安慰劑對照。治療組1144例；對照組1000例。降纖酶10IU，隔日5IU,5IU,ivDrip。

終點：NFDS（2周）、BI（3月）、病死率（3月、1年）、復(fù)發(fā)率（1年）。結(jié)果：1）降解FIB有效；2）臨床療效兩組相同。

（中華神經(jīng)科雜志2000；33：263-267）

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Ancrod，一種馬來西亞蛇毒制劑，最近對500例缺血性卒中患者在發(fā)病3小時內(nèi)用3天靜滴后靜注2天（共5天），纖維蛋白元水平是40-70mg%,初步結(jié)果表明3個月后BI有進(jìn)步，治療組療效41.1%，對照組35.3%，（P=0.041）。癥狀性腦出血為5.2%比2.0%，（P=0.001），纖維蛋白元愈低，出血愈多。死亡率兩組無差別。這個結(jié)果和rt-PA無法相比較，因終點設(shè)定不同。

[ShermanDGetal:AncordStroke1999;30:234(abstr)]第18頁/共57頁抗凝治療：

低分子肝素用得較多，一般認(rèn)為療效肯定，副反應(yīng)較少，而且不需要作血凝機(jī)制的監(jiān)控。美國最新報告，1281例缺血性腦血管病在發(fā)病24小時內(nèi)，用低分子肝素或安慰劑靜脈注射共7天，3個月后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)兩組結(jié)果無顯著差異。第19頁/共57頁InternationalStrokeTrial(N=19,435)

RecurrentStrokeWithin14Days

第20頁/共57頁NadroparinStrokeTrials第21頁/共57頁TOASTTrial第22頁/共57頁抗血小板聚集劑：

是標(biāo)準(zhǔn)化的治療，常用低分子右旋糖酐250~500ml靜脈滴注，每日一次共14~20天。因增加血容量，心功能不全患者要慎用。歐洲較常用羥乙基淀粉，即706代血漿，也是250－500ml靜脈滴注，每日一次共14－20天。因不必做皮膚試驗，比較方便。第23頁/共57頁抗血小板聚集劑阿斯匹林是目前國內(nèi)外最常用的抗血小板聚集劑，國外常用劑量為每日75－325毫克，國內(nèi)則認(rèn)為每日50－150毫克已夠。對有出血傾向和潰瘍病者禁用。

(CASTLancet1997;349:1641-1649)(ISTLancet1997;349:1569-1581)第24頁/共57頁抗血小板聚集劑噻氯吡啶(Ticlopidine)，商品名抵克利得(Ticlid)，是c-ADP抑制劑，可對抗血小板聚集。劑量250mg/d。我科曾對比阿斯匹林和噻氯吡啶對預(yù)防TIA的療效，發(fā)現(xiàn)后者的療效優(yōu)于前者。但對噻氯吡啶抑制骨髓的作用要提高警惕，我國已報道發(fā)生血小板缺乏性紫癜2例，白細(xì)胞減少1例，再障1例。目前國內(nèi)外基本上已經(jīng)不再使用噻氯吡啶，改用該藥的第二代產(chǎn)品：氯吡格雷。第25頁/共57頁抗血小板聚集劑

氯吡格雷，又名波力維(Plavix)，為噻氯吡啶的第二代產(chǎn)品，作用機(jī)制與抵克利特相似，臨床治療療效略優(yōu)于阿司匹林。英國、歐盟、澳大利亞和美國都推薦波力維與阿司匹林作為一線藥物應(yīng)用。但是也應(yīng)當(dāng)注意不良反應(yīng)，主要是血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)。第26頁/共57頁一組19185例病人，分為缺血性卒中，心肌梗死或血管性死亡三個亞組。每組6300例，平均隨訪1.91年，結(jié)果這三個亞組危險性，氯吡格雷組為5.32%,阿司匹林組為5.83%，P=0.043。安全性：氯吡格雷組皮疹，腹瀉，上消化道不適和顱內(nèi)出血和阿司匹林組相仿。說明氯吡格雷對這三類疾病的預(yù)防較阿司匹林有效，安全性相仿。（Lancet1996;348:1329-1339)

但美國芝加哥醫(yī)院報道，氯吡格雷可引起血小板缺乏性紫癜。他們共發(fā)現(xiàn)11例，10例治愈，1例死亡。認(rèn)為反復(fù)查血相在服藥過程中十分重要。（N.EnglJMed2000;342:1773)

第27頁/共57頁奧扎格雷北京四家醫(yī)院做過多中心、隨機(jī)、對照、單盲臨床觀察，共60例分治療組和對照組。治療組用奧扎格雷加低右，對照組單用低右，80mg靜脈滴注，Bid,共10天，結(jié)果表明用藥組優(yōu)于對照組，P<0.05。不良反應(yīng)：出血、休克、血小板缺乏等。第28頁/共57頁西洛他唑西洛他唑由日本藥學(xué)家開發(fā)，為磷酸二脂酶3(PDE3)抑制劑，作用類似潘生丁，也作為抗血小板制劑應(yīng)用中國通用名為培達(dá)(Plataal)黃一寧教授牽頭組織臨床療效和安全性觀察，720例分為兩組，每組360例，一組用培達(dá)，另一組用阿司匹林，觀察24天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)培達(dá)療效優(yōu)于阿司匹林，而腦出血少于阿司匹林（培達(dá)組一例，阿司匹林組五例）。由于兩組均在治療前后都做頭MRI，所以梗塞體積縮小很清楚

（LancetNeurology2008;7:494-499)第29頁/共57頁阿加曲班阿加曲班由日本三菱制藥公司開發(fā)，并于2005年上市，商品名諾保思泰首次上報材料擬觀察藥物對周圍血管栓塞與缺血性腦卒中的療效，后批準(zhǔn)前者2008年天津藥物研究院仿制成功，申請對缺血性腦卒中的療效的觀察，被SFDA批準(zhǔn)，商品名達(dá)貝2009年三菱的產(chǎn)品未獲通過第30頁/共57頁阿加曲班阿加曲班為抗血小板制劑作用機(jī)制與其它的抗血小板藥不同我們曾經(jīng)做過嚴(yán)格的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗，該藥對急性期的缺血性腦卒中有效不良反應(yīng)較少，但是藥注意有無出血反應(yīng)，尤其是腦內(nèi)出血第31頁/共57頁鈣離子拮抗劑治療

主要是尼莫地平。該藥抑制鈣離子內(nèi)流至細(xì)胞內(nèi)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免于死亡。劑量1-2mg，靜脈滴注每日一次，共10-14天，頭1-2天應(yīng)用時應(yīng)注意直立性低血壓的發(fā)生。第32頁/共57頁

尼莫地平對缺血性

腦血管病的療效歐洲（1988-1990）：

多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。起病48小時內(nèi)，482例；72小時內(nèi)，389例。藥物口服120mg/d,21天(482例)或28天(389例)療效評估：死亡率、BI、Malthew量表。結(jié)果：起病12小時內(nèi)，Malthew量表≤65分，年齡在65歲以下效果好，但72小時內(nèi)起病者也有效。

第33頁/共57頁

尼莫地平對缺血性

腦血管病的療效美國（1986）：

隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。起病48小時內(nèi)，1064例。藥物口服60mg，120mg，240mg，共28天。療效評估：死亡率，BI。

結(jié)果：死亡率，療效兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異，但發(fā)?。?2小時的有統(tǒng)計學(xué)差異，可惜病例較少（144例）。

(HornJetal:Stroke2001;32:570-576)第34頁/共57頁馬來酸桂哌齊特馬來酸桂哌齊特商品名克林澳，由四環(huán)制藥廠出品該藥屬于鈣拮抗劑，能阻止鈣內(nèi)流，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，又能抑制磷酸二脂酶，增加CMP的生成臨床上用作腦血管的擴(kuò)張劑，在缺血性腦卒中時增加局部腦血流量，也可改善血液流變學(xué)，使紅細(xì)胞變形第35頁/共57頁馬來酸桂哌齊特藥物半衰期約1小時。使用時以160mg（2支）靜脈滴注，每日一次，14天為一療程藥物有過敏反應(yīng)報道，輸液后出現(xiàn)靜脈炎、全身癢等，停藥后，用少量激素可以緩解第36頁/共57頁丁咯地爾（Buflomedil)

商品名弗斯蘭（Fonzylane），賽萊樂等。藥代動力學(xué)：口服后1.5-4小時達(dá)血藥峰值。生物利用度50-80%。24小時內(nèi)，80%藥物由尿排泄。清除半衰期2.3小時。肝，腎疾病患者，老年人宜減少劑量。藥理作用：1）阻斷腎上腺素能受體，使血管平滑肌舒張，改善供氧；2）改善紅細(xì)胞變形性；3）抑制血小板聚集。第37頁/共57頁

我科曾用丁咯地爾（活腦靈）治療17例急性MCA腦梗塞患者。全部經(jīng)頭顱CT或MRI除外腦出血。用法：丁咯地爾100mg~200mg(2~4支)，加鹽水或5%葡萄糖500ml靜滴，每日一次，共14天。14天為一療程。治療前后評定神經(jīng)功能缺損分值。結(jié)果：治療一周后，神經(jīng)功能缺損評分較治療前平均提高3.5分，二周后平均提高7分，尤其是中度缺損的患者平均提高8分，治療中未見毒副反應(yīng)。

第38頁/共57頁改變血液流變學(xué)治療

己酮可可堿（Pentoxifylline）又名循能泰、潘通，屬甲基黃嘌呤衍生物，主要改變紅細(xì)胞變形性，使硬度較大的紅細(xì)胞變得柔軟，容易通過毛細(xì)血管，增加攜氧能力。劑量200~400mg靜脈滴注每日一次，共14~20天。美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國市場。副反應(yīng)為頭疼、腹痛、惡心等，減慢點滴速度可以緩解副反應(yīng)，并不影響繼續(xù)治療。第39頁/共57頁長春西汀類

長春西汀（Vinpocetine）又稱阿樸長春胺酸乙酯，是從夾竹桃科小蔓長春花（VincaMinorL.）提取的生物堿。藥代動力學(xué)：口服吸收快，清除半衰期4.83+1.29小時，生物利用度57%，蛋白結(jié)合率52%。藥物可通過BBB。尿中排泄65%，糞中排泄27%。藥理作用：1）選擇性增加腦血流量，但很少影響血壓；2）增強(qiáng)RBC變形性，降低血粘度，抑制血小板聚集；3）改善腦代謝。有5mg/片和10mg/2ml注射液，國內(nèi)應(yīng)用的為卡蘭片（Calan）、開文通(Cavinton)等。第40頁/共57頁二氫麥角堿類

麥角堿含多種有效成分，如麥角柯寧堿（ergocornine）麥角柯堿（ergocristine）、麥角卡里堿（ergocryptine）等，如將其還原（氫化），則可增強(qiáng)抗腎上腺素作用。這類藥物有喜得鎮(zhèn)、腦通、活血素、依舒佳林、第高靜等。都可喜（Duxil）也歸入此類，是Almitrine（烯丙哌三嗪雙甲磺酸鹽）和Raubasine（阿嗎堿）的混合片劑。可增加腦組織的供氧能力，抗缺氧，改善腦代謝。第41頁/共57頁都可喜對缺血性腦血管

病恢復(fù)期的療效和安全性

多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。

入組病例：缺血性腦血管病后1-3月。治療組：38例；對照組：36例。2周清洗期。服藥3月，觀察BI、NFDS和HDS。

結(jié)果：BI（1，2和3月）增加；NFDS第一月減少，2、3月也減少，但與對照組相比無顯著差異；HDS改變無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：都可喜對缺血性腦血管病恢復(fù)期有一定療效，也安全。第42頁/共57頁自由基清除劑

包括抗氧化劑VitE、VitC和甘露醇等。去鐵胺（Deferoxamine）是目前認(rèn)為生成自由基的重要鐵離子介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的強(qiáng)力抑制劑，但尚未應(yīng)用于臨床。金納多（Ginaton）是銀杏葉提取物，含銀杏黃酮（24%）和萜類（6%），有清除自由基作用。美國觀察600例治療一年的Alzheimer癡呆患者，用量40~80mg，每日三次，療效雖弱但肯定，不過未用于缺血性腦血管病。第43頁/共57頁自由基清除劑銀杏達(dá)莫注射液含銀杏提取物（EGB)和雙嘧達(dá)莫（潘生丁）兩種成分。銀杏提取物有清除自由基作用，而雙嘧達(dá)莫有抗血小板聚集作用，兩者合用，效果比單一藥物要好。第44頁/共57頁依達(dá)拉奉依達(dá)拉奉由日本藥學(xué)家開發(fā)，2001年在日本上市2005年中國先聲藥業(yè)也推出，商品名必存依達(dá)拉奉為羥自由基清除劑，可減少自由基導(dǎo)致的過氧化，保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞，延緩凋亡和壞死第45頁/共57頁依達(dá)拉奉日本學(xué)者觀察藥物的療效和安全性，用50mg/kg靜脈滴注14天，同時和不用藥的空白對照比較兩組各30例，用于頸動脈區(qū)的大面積梗塞，急性期結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥后第二天，卒中進(jìn)展和腦水腫減輕，但第5－7天時，效果不明顯。

（Toyodaetal:JNeurolSci2004;221:11-17)第46頁/共57頁恩必普恩必普由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所和石家莊制藥集團(tuán)共同開發(fā)原料來自芹菜籽，提純后可以化學(xué)合成，命名丁苯酞根據(jù)臨床前的實驗數(shù)據(jù)，恩必普的作用靶點很多，但按臨床需要，我們挑選了主要的兩個作用靶點，一是改善微循環(huán)；二是促進(jìn)線粒體功能第47頁/共57頁恩必普藥物的臨床試驗由協(xié)和醫(yī)院牽頭進(jìn)行，從I期到IV期，參加單位多達(dá)90家醫(yī)院恩必普對缺血性卒中的療效與安慰劑相比較有統(tǒng)計學(xué)意義的差異，不論是雙盲對照還是開放試驗，有效率均在70％左右，而安慰劑僅30－40％不良反應(yīng)主要是肝酶升高，如果減少藥量