藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案專家講座

二炮總院藥劑科羅靜藥品基因組學(xué)與個體化藥品治療藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第1頁主要內(nèi)容研究背景與概念原理1藥品基因組學(xué)與個體化藥品治療2我們在藥品基因組學(xué)方面做工作3藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第2頁

研究背景相同病癥相同治療藥品相同劑量毒副反應(yīng)治療作用不起藥效常見臨床藥品治療有效率哮喘、糖尿病、抑郁癥等~60%丙肝、骨質(zhì)疏松、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎<50%抗腫瘤藥品<24%藥品治療個體差異現(xiàn)象無法用傳統(tǒng)藥動學(xué)和藥效學(xué)解釋藥品基因組學(xué)藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第3頁變態(tài)反應(yīng)藥動學(xué)代謝吸收、分布、排泄藥效學(xué)靶向結(jié)合作用免疫系統(tǒng)毒副作用治療作用藥品耐受藥品代謝酶藥品轉(zhuǎn)運蛋白藥品靶蛋白、受體人類白血球抗原藥品作用基因與藥品作用關(guān)系原理基因蛋白合成舉例：抗癲癇藥丙戊酸鈉相關(guān)代謝酶——CYP2C19其基因最主要兩個突變位點CYP2C19*2:第5外顯子681位G→ACYP2C19*3:第4外顯子636位G→A產(chǎn)生終止密碼，過早終止蛋白合成，產(chǎn)生無活性CYP2C19酶，降低對丙戊酸代謝，使其在體內(nèi)蓄積，發(fā)生毒副反應(yīng)藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第4頁基本概念藥品遺傳學(xué)——基礎(chǔ)

從單基因角度，研究基因突變位點分子結(jié)構(gòu)改變，闡述藥品作用發(fā)生異常遺傳學(xué)機制。藥品基因組學(xué)——發(fā)展、應(yīng)用在基因組水平上，應(yīng)用基因組學(xué)信息和研究方法，經(jīng)過分析DNA遺傳變異和監(jiān)測基因表示譜，以說明藥品反應(yīng)差異遺傳學(xué)本質(zhì)；以藥品效應(yīng)和安全性為主要目標(biāo)，研究藥品體內(nèi)過程差異基因特征，以及基因變異所致不一樣病人對藥品不一樣反應(yīng)，從而研究開發(fā)新藥品和合理用藥方法。

藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第5頁主要內(nèi)容研究背景與概念原理1藥品基因組學(xué)與個體化藥品治療2我們在藥品基因組學(xué)方面做工作3藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第6頁藥品基因組學(xué)與個體化藥品治療基因多態(tài)性與藥品作用相關(guān)性研究現(xiàn)實狀況

——單基因單原因分析基于遺傳信息個體化藥品治療研究現(xiàn)實狀況

——多基因多原因應(yīng)用分析藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第7頁基因多態(tài)性與藥品作用相關(guān)性

研究現(xiàn)實狀況藥品代謝酶Ⅰ相代謝酶CYP2D6、2C19、2C9、3A4、3A5等Ⅱ相代謝酶UGT1A1、1A9TPMT等藥品轉(zhuǎn)運蛋白MDR1藥品靶蛋白（受體等）ADRB2人類白血球抗原HLA-B藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第8頁Ⅰ相代謝酶－CYP450超家族共包括1000種藥品代謝12種亞型：CYP1、CYP2、CYP3……15個亞家族：A~Q如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第9頁CYP2C9－包括120種左右藥品代謝對藥品代謝影響正常代謝稍微降低顯著降低稍微降低CYP2C9位點*1*2*3*4*5*6*11…基因型及其分布野生型或參考型白人日本人非洲人

代表藥品華法林

CYP2C9*1－正常劑量

CYP2C9*2（3～6等）－代謝減慢，需降低藥量其它藥品苯妥英、氟西汀、磺胺甲基異惡唑等藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第10頁CYP2D6－包括多于150種藥品代謝對藥品代謝影響正常代謝加緊代謝CYP2D6位點*1*2*3*4*5…

主要代謝抗抑郁藥、精神類藥品共有75個等位基因，二分之一以上在我們中國人中出現(xiàn)亞洲人群中*10位點突變頻率較高利用基因芯片技術(shù)可測得CYP2D629個等位基因

CYP2C9*1－正常劑量

CYP2C9*2（3～5等）－代謝加緊，需增加藥量藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第11頁Ⅱ相代謝酶TPMT－硫嘌呤S-甲基轉(zhuǎn)移酶（代謝硫嘌呤類藥品）高活性TPMT－野生純合子－90％人群中等活性TPMT－突變雜合子－10％人群極低活性TPMT－突變純合子酶缺失UGT－尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶UGT1A1含有>30個基因突變位點，*28在個人群中分布廣UGT1A6突變降低對丙戊酸代謝0.3％人群增加致命及骨髓抑制危險藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第12頁藥品轉(zhuǎn)運蛋白－MDR1(多藥耐藥基因)調(diào)控許多藥品吸收、分布和排泄過程與膽紅素、抗癌化療藥品、強心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、HIVⅠ型蛋白抑制劑相關(guān)藥品靶蛋白－ADRB2編碼人β2腎上腺受體人類白血球抗原－HLA-BHLA-B變異，將引發(fā)一些藥品嚴(yán)重皮膚反應(yīng)藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第13頁Obama(.3)《基因和個體化醫(yī)療法案》個人基因信息服務(wù)企業(yè)23andme提供有趣特征匯報、祖先起源和基因比對服務(wù)特點：提供基于基因結(jié)果網(wǎng)絡(luò)小區(qū)交流。并提供疾病與健康研究匯報DNADirect虛擬基因醫(yī)藥店給患者及其醫(yī)生提供怎樣改進健康、降低風(fēng)險提議Navigenics為客戶提供十幾個常見疾病患病機率；提供健康生活個人計劃特點：與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)界形成廣泛合作，在醫(yī)學(xué)上含有臨床價值黃卡專利基于遺傳信息個體化服務(wù)

大勢所趨藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第14頁基于遺傳信息個體化藥品治療

研究現(xiàn)實狀況個體化藥品治療包括多原因遺傳原因只占60%左右還包含年紀(jì)、性別、體重、生理與病理機能（如血紅蛋白值等）、用藥劑量、用藥方案等藥品體內(nèi)過程往往受多基因影響丙戊酸鈉：CYP2C9、2C19、2A6、UGT1A6華法林：CYP2C9、VKORC1單獨分析某一變量影響并不可靠，多原因分析結(jié)果更靠近真實情況藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第15頁問題：研究工作多為國外，樣本多為國外，且數(shù)量和深度有限，因為種族差異，國外研究結(jié)果對國內(nèi)臨床用藥指導(dǎo)意義有限研究結(jié)果多停留在定性分析上，可供臨床使用定量化方案少單位點、單原因分析占主要地位；基因型分析多于單體型分析，缺乏多基因（多位點）－多原因－定量化分析與方案多數(shù)研究停留在試驗室，缺乏適于臨床工作個體化方案缺乏能提供該類專業(yè)藥學(xué)服務(wù)臨床藥師藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第16頁個體化藥品治療方案類別定性定量單位點多位點單原因多原因方案1方案2方案4方案3方案5方案6方案7方案8臨床上可使用臨床上可參考藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第17頁西妥昔單抗單位點、單原因、定性方案基因拷貝數(shù)增高EGFR表皮生長因子受體基因拷貝數(shù)正常病人無法獲益治療獲益顯著藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第18頁多位點、單原因、定量方案CYP2C19、CYP2C9基因3個位點與丙戊酸用量CYP2C19*2G681ACYP2C19*3G636ACYP2C9*3A1075CAAGGAAGGGGAA＞GAGGACGGGGAA＞GAGGAC＞GGGAAA各單體型體重劑量(mg·kg-1)顯著性差異25.0±7.125.0±7.126.0±8.218.4±3.922.6±6.718.4±3.9100%100%100%74%90%74%藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第19頁方案7多位點、單原因、定量方案癲癇患兒681GA-636GG-1075AC正常劑量74％681AA-636GG-1075AA正常劑量90％其它基因型患者正常劑量＜6歲標(biāo)準(zhǔn)劑量100％×74％＝74％6～12歲標(biāo)準(zhǔn)劑量92％×74％＝68％＞12歲標(biāo)準(zhǔn)劑量78％×74％＝58％＜6歲標(biāo)準(zhǔn)劑量100％×90％＝90％6～12歲標(biāo)準(zhǔn)劑量92％×90％＝83％＞12歲標(biāo)準(zhǔn)劑量78％×90％＝70％＜6歲標(biāo)準(zhǔn)劑量6～12歲標(biāo)準(zhǔn)劑量92％＞12歲標(biāo)準(zhǔn)劑量78％正常劑量：藥品在野生型中正慣用量，25.0mg·kg-1標(biāo)準(zhǔn)劑量：藥品在6歲以下野生型兒童中用量，25.8mg·kg-1藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第20頁挑戰(zhàn)：

多原因環(huán)境下遺傳原因影響血藥濃度顯著相關(guān)基因多態(tài)性基因多態(tài)性其它1其它2其它n？？血藥濃度藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第21頁直接膽紅素水平挑戰(zhàn)：

多原因環(huán)境下遺傳原因影響環(huán)孢素谷濃度顯著相關(guān)CYP3A5*3MDR1C3435T(單原因)(多原因)血紅蛋白值用藥劑量腎移植手術(shù)時間POD≤1周2周3周～2月3月～六個月顯著相關(guān)血紅蛋白值用藥劑量顯著相關(guān)血紅蛋白值用藥劑量顯著相關(guān)＞六個月不一樣三聯(lián)療法血紅蛋白值用藥劑量顯著相關(guān)MDR1C3435T(單原因)藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第22頁主要內(nèi)容研究北京與概念原理1藥品基因組學(xué)與個體化藥品治療2我們在藥品基因組學(xué)方面做工作3藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第23頁FK506（他克莫司）—腎移植患者抗排斥反應(yīng)不一樣腎移植患者基因多態(tài)性他克莫司初始劑量范圍研究單基因－單原因－定量方案研究

前瞻性、多中心、開放性研究三、我們在藥品基因組學(xué)方面做工作CYP3A5基因型快代or慢代不一樣初始劑量藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第24頁三、我們在藥品基因組學(xué)方面做工作丙戊酸鈉－抗癲癇一線藥CYP2C19CYP2C9CYP2A6UGT1A6下一步工作方向：多基因－多原因－定量化方案研究√藥物基因組學(xué)和個體化藥物治療方案第25頁三、我們在藥品基因組學(xué)方面做工作抗腫瘤藥品氟尿嘧啶－胸苷酸還原酶，二氫嘧啶脫氫酶鉑類－X線交叉修復(fù)互補基因，核苷酸切除修復(fù)互補基因分子靶向藥品