神經(jīng)藥理學課件 第一章 概論

第一章緒論

第一節(jié)神經(jīng)藥理學的性質(zhì)和任務神經(jīng)藥理學（neuropharmacology）是研究藥物和內(nèi)源性活性物質(zhì)（activesubstancesinvivo）對神經(jīng)系統(tǒng)作用及其應用的科學，常以腦內(nèi)的特定靶區(qū)或某種靶功能為其研究對象，以多種學科技術(shù)的綜合研究為其特色，力圖從細胞和分子水平以及基因的角度等不同層次去闡明神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用與機制。

神經(jīng)藥理學是隨著神經(jīng)科學（neuroscience）的興起而發(fā)展起來的，神經(jīng)藥理學和神經(jīng)解剖學、神經(jīng)生理學、神經(jīng)生物化學以及其他相關醫(yī)學學科共同形成了綜合性的神經(jīng)科學。所以神經(jīng)藥理學是一門邊緣交叉學科，既屬于藥理學范疇，也是神經(jīng)科學的重要分支。

神經(jīng)藥理學以神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)學、功能學、生化學及病理生理為基礎，以防治神經(jīng)精神疾病為目標，研究作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物及其機制，以達到高效、安全地合理用藥和創(chuàng)制新藥的目的。

研究內(nèi)容包括作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物的來源、作用及作用機制、體內(nèi)過程和不良反應。生命科學的發(fā)展由宏觀到微觀，藥理學的發(fā)展也由整體水平、器官水平、組織水平深入到細胞水平和分子水平。

近代藥理學的進展，主要表現(xiàn)在受體理論、信息傳遞、離子通道、自體活性物質(zhì)、細胞基因等分子水平上的突破，神經(jīng)藥理學研究領域尤為明顯。如何有效地保證腦的健康發(fā)育、增進腦的正常功能和防治腦的各種疾病，已日益迫切地成為神經(jīng)科學需要解決的問題。神經(jīng)藥理學的興起，是當今生命科學發(fā)展的必然趨勢，也是現(xiàn)代藥理學研究的重點方向和前途所在。

神經(jīng)藥理學不僅研究藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的作用，同時還研究神經(jīng)系統(tǒng)各種內(nèi)源性活性物質(zhì)（遞質(zhì)或其他活性物質(zhì)）對神經(jīng)系統(tǒng)的作用，以及藥物和內(nèi)源性活性物質(zhì)與其受體的交互作用，這類研究具有重大而深遠的意義，對化學傳遞學說的奠定做出了重大的貢獻。

Dale把研究內(nèi)源性活性物質(zhì)作用的科學稱為內(nèi)源性活性物質(zhì)藥理學（autopharmacology）。內(nèi)源性活性物質(zhì)本身常作為藥物來應用，如腎上腺素、去甲腎上腺素等，許多藥物又是模擬內(nèi)源性活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)而加以改造合成的，如擬交感胺和擬膽堿藥。另一方面，許多對神經(jīng)系統(tǒng)有高度選擇性的藥物是通過受體產(chǎn)生效應的，但受體必然有其內(nèi)源性配體，因此深入研究這些藥物的作用機理最終可能找到新的內(nèi)源性活性物質(zhì)。腦啡肽的發(fā)現(xiàn)就是長期研究嗎啡作用原理的結(jié)果。腦啡肽神經(jīng)藥理學的發(fā)展經(jīng)歷了幾個主要階段：

20世紀50年代，發(fā)現(xiàn)了氯丙嗪（chloropromazine）和利舍平（reserpine）具有安定作用，開發(fā)了安定劑（neuroleptics），并用于治療精神病。

20世紀60-70年代，BernardKatz（英國），UlfvonEuler（瑞典），JuliusAxelrod（美國），發(fā)現(xiàn)神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)及其貯藏、釋放、失活機理，獲1970年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎；左旋多巴成功地替代治療PD。

20世紀后期，神經(jīng)科學、分子生物學、分子遺傳學飛速發(fā)展、相互滲透，極大推動了神經(jīng)藥理學的進展。例如神經(jīng)遞質(zhì)及其相應受體在神經(jīng)環(huán)路中相互作用關系，神經(jīng)遞質(zhì)激動受體對胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導所產(chǎn)生的級聯(lián)反應，成為神經(jīng)藥理學的新概念，也是藥物作用的新靶點。Arvid

Carlsson（瑞典），PaulGreengard，（美國），EricR.Kandel（美國），關于神經(jīng)系統(tǒng)信號傳導方面的研究獲2000年諾貝爾獎。

新近功能基因組學（genomics）和蛋白質(zhì)組學（proteomics）的研究，有望成為神經(jīng)藥物作用的新靶點；應用計算機模擬、組合化學設計、高通量篩選化合物，有可能尋找出選擇性的高效神經(jīng)藥物，并從分子水平闡明藥物與神經(jīng)功能的構(gòu)效關系。第二節(jié)神經(jīng)科學的興起與發(fā)展

大腦是生命中樞所在，其復雜的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能已成為人類科學史上最有價值的研究課題，引起世界科學家的關注。長期以來，人們一直對揭開大腦的奧秘及發(fā)展神經(jīng)精神疾病的診斷和治療進行著不懈的努力。大腦是宇宙中最復雜的物體，它凝聚著宇宙中所有的奧秘，大腦思維至今對人類保持著神秘的面紗，人類的大腦竟是自己最陌生的朋友，所以腦科學被稱為科學之巔。跨入近現(xiàn)代以來，又進一步提出了大腦、意識、精神、思維、心智、心靈之間的問題。但是由于宇宙的難以預測和生命的神秘復雜，使這些問題成為了世界上最難解決又最引人入勝的難題。

西班牙神經(jīng)解剖學家卡赫曾說：“只要大腦的奧秘尚未大白于天下，宇宙將仍是一個謎”。腦由上千億個神經(jīng)細胞所組成，而這些神經(jīng)細胞又通過數(shù)量高達1014的特殊的連接點（突觸）組成復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡。揭示由天文數(shù)字的神經(jīng)細胞和連接點形成的龐大的神經(jīng)系統(tǒng)的工作原理，無疑是當代自然科學面臨的最重大的挑戰(zhàn)之一。

在新世紀中，腦科學研究將不斷往前推進，我們對腦的基本工作原理的認識將不斷深入，對于腦和神經(jīng)系統(tǒng)疾患的診斷和治療將不斷提供更有效的對策，例如，利用神經(jīng)干細胞技術(shù)，有可能為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復提供有希望的前景。

在腦的高級復雜功能方面還有許許多多謎團，我們對謎底可謂是一無所知。舉兩種實例：一是視錯覺。當兩條物理長度相同的線條呈現(xiàn)在具有立體景深的背景上時，就會感覺到兩者之間長度有明顯的差異。這種視錯覺的神經(jīng)基礎是什么？為什么進化要讓人類擁有這種錯覺？我們幾乎完全無法作答。另一個實例是所謂的低智特才綜合癥(savantsyndrom)，這種人的智商很低（通常在25以下），但在某些方面顯示出正常人罕見的特殊的才能。10余年前有一部名為“雨人”(rainman)的美國電影，其主人公的原型是kimpeek。他是一位自閉癥患者，生活幾乎不能自理，但他有超強的記憶力。他能記住7600本書，他熟知通往美國任一城市、村鎮(zhèn)的公路號，他對各地方的郵政編碼、電話區(qū)號了如指掌。如果你告訴他你的生日，他立即能告訴你是星期幾，而當你到65歲退休時又是何年何月何日。這種特殊的才能緣何而來？正常智商的人為何通常不具有這種特才？正常人是否可能擁有這種特才？從這兩個常見的實例就足以讓我們意識到腦研究未來的道路將還有多么漫長！跨入21世紀，人類對腦的探索進入了關鍵時期，以腦研究為目的的神經(jīng)科學自然而然成為現(xiàn)代科學中最為活躍的領域。原因有4點：一、科學發(fā)展到今天，各門基礎科學相繼取得了重大進展，特別是生命科學在20世紀末的強勁發(fā)展，使腦這個自然界最復雜的系統(tǒng)成為科學家重點研究的對象，而科學技術(shù)的重大進步則為揭示腦的奧秘創(chuàng)造了有利條件。二、由于大腦衰老是機體衰老的重要標志，老年人腦老化是普遍存在而且對生活質(zhì)量影響最大的因素。隨著人口的老齡化加速和神經(jīng)、精神疾病發(fā)病率的提高，如何有效地預防、診斷和治療腦的各種疾病稱為社會迫切需要解決的問題。三、腦研究的成果將成為下一輪新技術(shù)革命的源泉和動力，揭示腦的工作原理有可能對新一代的計算技術(shù)帶來革命性的影響。四、研究并深入認識人腦的高級功能是認識人類自身，對人類社會的發(fā)展，弄清精神和物質(zhì)的關系，有十分重要的意義。

神經(jīng)科學的一個顯著特點是多層次和多學科的交叉研究，這不僅反映在種類繁多的技術(shù)手段上，也體現(xiàn)在其他學科思想的滲透上。如：

磁共振影像技術(shù)為了解大腦的結(jié)構(gòu)功能提供了直觀的畫面；

分子生物學與細胞電生理學的結(jié)合為闡明離子通道功能特性提供了有力的佐證；

細胞凋亡的概念加深了我們對神經(jīng)系統(tǒng)的了解；

受體和信號轉(zhuǎn)導的機制和原理更是幾乎在神經(jīng)科學的各個領域都有應用。

神經(jīng)藥理學不僅提供了大量有關神經(jīng)遞質(zhì)和突觸傳遞的知識，而且神經(jīng)藥物也可作為分析神經(jīng)系統(tǒng)功能的工具，有助于神經(jīng)科學的深入研究。另一方面，神經(jīng)藥理研究也大量采用其他神經(jīng)科學的理論和技術(shù)，因此與其他神經(jīng)科學有極為緊密的聯(lián)系。

神經(jīng)科學可分為基礎神經(jīng)科學和臨床神經(jīng)科學。后者以研究神經(jīng)系統(tǒng)有關的疾病為主，基礎神經(jīng)科學的主干是神經(jīng)生物學。神經(jīng)生物學按層次和對象分為：1、分子神經(jīng)生物學在分子水平上研究與神經(jīng)細胞或神經(jīng)活動有關的化學物質(zhì)，如突觸傳遞過程中的多級信使物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)及功能，受體蛋白和離子通道蛋白、神經(jīng)營養(yǎng)性物質(zhì)等的結(jié)構(gòu)和功能。2、細胞神經(jīng)生物學在細胞或亞細胞水平上研究神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞等。3、系統(tǒng)神經(jīng)生物學以功能系統(tǒng)為研究對象的分支，如軀體運動系統(tǒng)、各種感覺系統(tǒng)、各種內(nèi)臟神經(jīng)調(diào)控、心血管系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)控以及神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫學等。

4、行為神經(jīng)生物學在活著的完整動物上，應用行為學或心理學方法，研究神經(jīng)系統(tǒng)與學習記憶、情感、睡眠與覺醒等，各種內(nèi)外環(huán)境改變對動物行為的影響。

5、發(fā)育神經(jīng)生物學研究神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程，包括細胞間的識別與基因表達，神經(jīng)通路的尋找和建立，神經(jīng)細胞的衰老和衰老的預防，以及發(fā)育的可塑性等。

6、比較神經(jīng)生物學從種系發(fā)生上研究神經(jīng)系統(tǒng)從低級到高級的進化過程及進化的規(guī)律。低等的動物海兔、烏賊、水蛭等，神經(jīng)元總數(shù)少，個體又很大，是研究突觸形成、學習和記憶、各種神經(jīng)化學物質(zhì)對神經(jīng)活動影響的良好實驗動物。細胞死亡基因和存活基因、以及細胞程序化死亡的發(fā)現(xiàn)，使始于對線蟲的研究。第三節(jié)神經(jīng)藥理學的研究內(nèi)容和熱點領域一、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥理學（一）帕金森?。ǘ├夏晷园V呆（seniledementia）二、促智藥

DAAVP（去氨加壓素）,DGAVP（血管緊張素）影響注意力，ACTH-10和ACTH-9能提高注意力和記憶力，中樞興奮藥（苯乙丙胺、咖啡因等），吡拉西坦及其同類物，人參皂苷成分Rg1,Rb1,萘呋胺，controphenoxine能易化學習和記憶。三、抗精神病藥氯丙嗪阻斷中腦邊緣系統(tǒng)D2受體氯氮平抗精神病作用強，而錐體外系反應輕微，能選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)系統(tǒng)D4受體，也可阻斷5-HT2A受體，協(xié)調(diào)5-HT和DA系統(tǒng)的相互作用。目前正在開發(fā)能阻斷5-HT3受體、D3和D4受體的新型抗精神病藥。四、鎮(zhèn)痛藥及戒毒治療阿片類藥物：嗎啡埃托啡（etorphine）雙甲芬太尼阿片類毒品：海洛因、

可卡因、苯丙胺類、精神藥品的濫用。如何從醫(yī)學角度出發(fā)解決這些精神活性物質(zhì)引發(fā)的精神障礙也是神經(jīng)藥理學面臨的重要問題和緊迫課題。第四節(jié)神經(jīng)藥理學的研究方法一、體外神經(jīng)組織培養(yǎng)神經(jīng)細胞培養(yǎng)（cellculture）和腦片培養(yǎng)（sliceculture）二、神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)和神經(jīng)肽的定性和定量檢測微透析技術(shù)組織化學方法、免疫細胞化學方法、熒光組化法、氣相色譜、高效液相色譜、同位素放射自顯影、原位雜交組化法和腦組織推挽灌流及遞質(zhì)含量測定。

微透析(Microdialysis)技術(shù)是從上世紀八十年代發(fā)展起來的一種微量生物化學采樣、檢測技術(shù)，其基本原理是采用具有一定截留分子量的纖維半透膜制成極細的微透析探頭(MicrodialysisProbe，MDP)，將探頭埋入待測的組織區(qū)域內(nèi)，以恒定速度向探頭內(nèi)灌注與組織液成分相近的等滲灌流液，當灌流液流經(jīng)探頭前端透析膜時，位于探頭膜外側(cè)的組織內(nèi)較小分子量生物活性物質(zhì)將順濃度梯度從膜外擴散入膜內(nèi)并隨灌流液被引流出探頭外，以一定的時間間隔有序地接收透析液，由于透析管中的灌流液不斷流動更新，因此跨膜濃度梯度始終存在，微透析得以持續(xù)進行。并采用高靈敏度化學檢測系統(tǒng)連續(xù)檢測收集的透析液中待測生物活性物質(zhì)濃度，便可監(jiān)測活體動物或人體特定組織區(qū)域內(nèi)細胞外生物活性物質(zhì)濃度隨時間改變的動態(tài)變化。三、受體研究神經(jīng)遞質(zhì)、激素和藥物是通過與受體結(jié)合而發(fā)揮作用。測定這些配體與受體相互作用程度和親和力的基本過程是放射性標記相關化合物，制備含有受體的膜標本，將標記物與標本一起孵育，經(jīng)過受體放射自顯影判定受體的類型、分布和密度，這稱為放射配體結(jié)合技術(shù)。四、電生理學方法在位電生理技術(shù)、離體腦片電生理技術(shù)。膜片鉗技術(shù)是研究生物膜的電生理性質(zhì)和特征的非常有效和應用廣泛的方法，對研究細胞膜離子通道的活動及闡明藥物對離子通道的作用機制提供了更直接、更客觀的手段。五、示蹤技術(shù)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元通過不同長度和各種排列的神經(jīng)元突起相互連接形成神經(jīng)回路。示蹤技術(shù)和組織化學、免疫組化、分子生物學技術(shù)等結(jié)合探討神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能。組織化學和免疫組化可以確定神經(jīng)元的性質(zhì)、定位，而示蹤技術(shù)可確定神經(jīng)細胞之間和核團之間纖維聯(lián)系，兩者的結(jié)合運用可為闡明神經(jīng)系統(tǒng)的復雜結(jié)構(gòu)和功能提供依據(jù)。六、中樞神經(jīng)通路毀損方法中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不同類型神經(jīng)元相互聯(lián)系、它們在功能上相互影響，外周神經(jīng)不同神經(jīng)纖維在傳遞信息中的作用，都需要采用毀損其中某些核團或某一類型神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)的方法。七、行為學方法神經(jīng)藥理學常根據(jù)藥物對未經(jīng)訓練動物的行為和反射的影響來研究藥物的作用，如鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉、鎮(zhèn)痛、抗驚厥等，也有經(jīng)過訓練的行為來研究藥物的作用，如迷宮、經(jīng)典條件反射、操作式調(diào)節(jié)反射。八、腦成像術(shù)正電子發(fā)射體層攝影術(shù)（positronemissiontomography），單光子發(fā)射計算體層攝影術(shù)（singlephotoncomputerizedtomography,SPECT）及功能核磁共振（functionalnuclearmagneticresonance,FNMR）。該類技術(shù)通過的測定腦內(nèi)局部血流或葡萄糖代謝物的變化來研究清醒人腦中參與精神活動的區(qū)域。

計算機斷面成像（CT）的基本原理是利用不同方向上的X射線。計算機用來對這些來自不同方向的數(shù)據(jù)進行整合，來重建斷面內(nèi)的圖像。這類圖像內(nèi)的數(shù)值反應的是物質(zhì)對X射線的通透率。CT技術(shù)主要用來對腦進行快速成像，來觀察外傷引起的組織水腫和腦室擴張。

核磁共振成像（MRI）的基本原理是對原子核自旋的射頻激發(fā)以及對隨后弛豫過程中的射頻信號的采集和處理。MRI設備有一個大磁體產(chǎn)生的較大靜磁場，使得樣本原子核（主要是[[氫]原子核）磁矩排列一致。設備的射頻線圈在Larmor頻率激發(fā)這些原子核，使它們偏離這個方向，并隨后發(fā)生弛豫現(xiàn)象。接受線圈可以拾取弛豫過程中產(chǎn)生的電磁信號。設備的梯度磁場用來產(chǎn)生隨空間變化的磁場強度，從而實現(xiàn)空間編碼。通過二維傅立葉變換等方法，計算機可重建樣本的圖像。MRI圖像中的數(shù)值的含義（即對比度）由于MRI激發(fā)和采集模式的不同而不同。常用的對比度有T1對比度，T2對比度，T2*對比度等。不同對比度的圖像有不同的生理學或解剖學含義。

MRI可以產(chǎn)生腦的高清晰度結(jié)構(gòu)或功能圖像。MRI結(jié)構(gòu)圖像可用于神經(jīng)科對于腦腫瘤，腦血管疾?。ɡ缰酗L）等的診斷。功能核磁共振成像（FunctionalMagneticResonanceImaging,fMRI）的基本原理