藥物設(shè)計學(xué)第六講與藥效團(tuán)

藥物設(shè)計學(xué)第六講與藥效團(tuán)第1頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日22第二節(jié)基于配體的藥物設(shè)計方法之一

--定量構(gòu)效關(guān)系第2頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日3Hansch模型、Free-Wilson模型等方法并不能細(xì)致地反應(yīng)分子的三維結(jié)構(gòu)與生理活性之間的關(guān)系，因而又被稱作二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）。（1）對于一些新的不常見的取代基無法獲得合適的理化參數(shù)去描述；（2）對于藥物—受體相互作用信息缺少相應(yīng)參數(shù)描述；（3）對于所得到的結(jié)果不能獲得直觀的圖形輸出，難以將描述符的意義和結(jié)構(gòu)修飾相聯(lián)系。1980年前后人們開始探討基于分子構(gòu)象的三維定量與其各類活性之間關(guān)系，這一類的QSAR方法被稱為3D-QSAR。第3頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日443D-QSAR

3D-QSAR是以配體和靶點的三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，根據(jù)分子的內(nèi)能變化和分子間相互作用的能量變化，將已知一系列藥物的理化參數(shù)和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)與藥效擬合出定量關(guān)系，再以此關(guān)系預(yù)測新化合物的活性，進(jìn)行結(jié)構(gòu)的優(yōu)化和改造。進(jìn)行3D-QSAR分析必須先推斷出配體的藥效構(gòu)象和藥效基團(tuán)，因此3D-QSAR與藥效團(tuán)模型是密不可分的。第4頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日553D-QSAR

3D-QSAR實際上是QSAR與計算化學(xué)和分子圖形學(xué)相結(jié)合的研究方法，是研究藥物與受體間的相互作用、推測模擬受體圖像、建立藥物結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，并進(jìn)行藥物設(shè)計的有力工具。分子形狀分析（MolecularShapeAnalysis,MSA）計算機(jī)結(jié)構(gòu)自動評價方法（ComputerAutomatedStructureEvaluation，CASE）假想受點點陣（HypotheticalActiveSiteLattice，HASL）距離幾何法（DistanceGeometryMethods,DGM）比較分子場分析方法（ComparativeMolecularFieldAnalysis,CoMFA)比較分子相似性因子分析(ComparativeMolecularSimilarityIndicesAnalysis,CoMSIA)第5頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日6分子形狀分析（MolecularShapeAnalysis,MSA）分子形狀分析法是Hopginger教授1980年提出的，屬于分子構(gòu)象分析與Hansch方法結(jié)合的產(chǎn)物。該方法認(rèn)為柔性分子可以有很多構(gòu)象，而受體所能接受的構(gòu)象是有限的。因此分子的活性與該分子形狀對空腔的適應(yīng)能力有關(guān)。

MSA使用可以表達(dá)分子形狀的參數(shù)作為自變量，經(jīng)統(tǒng)計分析求出QSAR方程。第6頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日7分子形狀分析基本步驟但是，MSA給出的分子形狀參數(shù)很簡單，常常不能區(qū)分藥物分子在形狀上的差別，且有些引入的參數(shù)物理意義不明確，屬于初級的3D-QSAR，因此MSA的使用受到很大的限制。第7頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日8計算機(jī)結(jié)構(gòu)自動評價方法（ComputerAutomatedStructureEvaluation，CASE）是kolpman教授提出的。該方法以程序自動地把分子分為若干個碎片，從有生物活性化合物中得到的碎片作為有活性的，無生物活性化合物得到的碎片則為無活性的，形成一個分子碎片的數(shù)據(jù)庫。然后用回歸法對碎片和生物活性進(jìn)行相關(guān)性分析，建立定量關(guān)系式，并以此對新化合物進(jìn)行定量預(yù)測。第8頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日9假想受點點陣（HypotheticalActiveSiteLattice，HASL）該方法先計算出相似或不同類型配體構(gòu)象的優(yōu)勢構(gòu)象，將最低能量的配體分子結(jié)構(gòu)置于一個規(guī)則正交的三維網(wǎng)格，由用戶指定一個理化性質(zhì)，比如疏水性或電荷密度等，加于三維網(wǎng)格中作為第四維，計算網(wǎng)格中點陣的所有能量值，然后與每個分子的生物活性相關(guān)聯(lián)，得到假象的受體點陣模型。對某一分子而言，其對應(yīng)分子點陣與復(fù)合點陣所共享點的局部活性的加和，即為該分子的預(yù)測活性。第9頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日10距離幾何法（DistanceGeometryMethods,DGM）距離幾何法認(rèn)為，藥物與靶點相互作用是通過藥物的活性基團(tuán)和受體結(jié)合部位相應(yīng)的結(jié)合點直接作用實現(xiàn)的。藥物的活性高低可以通過其活性基團(tuán)和受體結(jié)合點的結(jié)合能來衡量。基本步驟：（1）定義分子中可能的作用位點；（2）計算分子的距離矩陣，用原子的距離矩陣得到分子作用位點的距離矩陣；（3）定義靶點結(jié)合位點的分布，其相對位置也用距離矩陣來表示；（4）確定靶點結(jié)合位點的分布，通過靶點和藥物的距離矩陣來確定最佳的結(jié)合模式及靶點結(jié)合位點的空間分布。位點定義主觀性大計算繁瑣第10頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日1111

1988年Cramer等提出的比較分子場分析方法（ComparativeMolecularFieldAnalysis，CoMFA），是QSAR研究領(lǐng)域中的一個重大貢獻(xiàn)。該方法分析藥物分子周圍的作用勢場分布，把勢場與藥物分子的生物活性定量的聯(lián)系起來，用以推測靶點的某些性質(zhì)，并可依此建立其作用模型來設(shè)計新的化合物，定量的預(yù)測其活性強(qiáng)度。比較分子場分析方法（ComparativeMolecularFieldAnalysis，CoMFA）第11頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日1212基本假設(shè)：（1）在分子水平上，影響生物活性的相互作用通常是非共價力，而藥物的生物活性可通過分子周圍的力場來反應(yīng)。這種分子力場（立體場和靜電場）體現(xiàn)在三維空間。（2）一系列類似化合物以同一機(jī)制作用于同一受體,受體活性部位的分子場分布是確定的。第12頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日1313按照該方法的原理，如果一組結(jié)構(gòu)類似的化合物以同樣的方式作用與同一個受體化合物，那么它們與受體分子之間的各種作用場應(yīng)該有一定的相似性，而其活性取決于每個化合物周圍分子場的差別。分子藥理學(xué)研究表明，引起生物學(xué)效應(yīng)的藥物分子與受體的相互作用大多是一種可逆性的非鍵合作用，如范德華力、靜電相互作用、疏水作用和氫鍵等，并稱這些相互作用為場，將這些非鍵合作用用分子的場來描述。因此，在不了解受體三維結(jié)構(gòu)的情況下，研究這些藥物分子周圍的作用勢場的分布情況，作為化合物的結(jié)構(gòu)特征變量，用數(shù)學(xué)方法建立他們與化合物的生物活性之間關(guān)系的模型，用以推測受體的某些性質(zhì)，并可依據(jù)所建立的作用模型來設(shè)計新的化合物。定量的預(yù)測其活性強(qiáng)度。CoMFA原理第13頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日1414Electrostaticfield

Stericfield

BiologicalActivity=aSteric0001+bSteric0002+...........+mSteric4913

+nElec0001+..........+yElec4913+intercept

GridmapsforCoMFAandfieldcalculationmethodgridspacing/Agridpointprobeatom第14頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日1515CoMFA操作基本過程1、構(gòu)建分子，進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化確定活性構(gòu)象(藥效構(gòu)象)。2、計算分子中的原子的電荷。獲取原子凈電荷以便能計算分子的靜電力場在有受體的晶體結(jié)構(gòu)和受體與小分子的作用位點清楚的情況下，采用分子對接的方法確定分子的活性構(gòu)象是目前比較普遍的活性構(gòu)象獲得方法。

第15頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日16163、選擇合適的疊加規(guī)則疊加分子，這是CoMFA的關(guān)鍵步驟疊合一般分為骨架疊合和場疊合。對于結(jié)構(gòu)差異大的化合物，疊加規(guī)則的選取對于研究的結(jié)果有很大的影響。骨架疊合有以下幾種規(guī)則可供選擇：1）在了解作用機(jī)理的前提下，可以用已知的活性構(gòu)象作為模板，構(gòu)建其余分子的結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行局部優(yōu)化后與已知的活性構(gòu)象疊合。2）在活性構(gòu)象未知的情況下，用活性最高的分子低能構(gòu)象作為模板，構(gòu)建并局部優(yōu)化其他分子的結(jié)構(gòu)，與模板分子進(jìn)行疊合。3）或者在活性構(gòu)象未知的情況下，可以用活性類似法（ActiveAnalogueApproach，AAA）對分子進(jìn)行系統(tǒng)構(gòu)象搜索，找出其共同的構(gòu)象，從而確立活性構(gòu)象進(jìn)行疊合。第16頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日17活性類似法（ActiveAnalogueApproach，AAA）活性類似法（AAA）又稱為共同模板假設(shè)（Common

template

hypothesis）或共同構(gòu)象假設(shè)（Commonconformationhypothesis）方法：從一系列配體中抽出關(guān)鍵特征，進(jìn)行各配體構(gòu)象的重疊，使每個配體盡可能處于低能構(gòu)象，同時盡可能讓關(guān)鍵特征重疊在一起。經(jīng)反復(fù)重疊，找到最佳的疊合構(gòu)象。從這些重疊構(gòu)象的范德華表面，推測得到假設(shè)的同一受體結(jié)合位點作用所必須的結(jié)構(gòu)特征。第17頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日18184）如果分子的結(jié)構(gòu)差異較大時，骨架疊合方法不是理想的疊加法?？梢圆捎脠鰯M合（fieldfit）方法進(jìn)行疊合。首先計算出各個藥物分子的力場，經(jīng)3個平移自由度和3個轉(zhuǎn)動自由度及某些扭角調(diào)整，然后使它們與模板（一般為活性最高的藥物）的力場差別最小。

5）用對接后的分子集作為CoMFA中疊合分子集的做法，并與傳統(tǒng)的低能構(gòu)象疊合方法相比較，得到了較好的計算結(jié)果。在實際的計算操作中，沒有哪種方法更加優(yōu)越的比較，究竟選取哪種疊合方式更加有利于所研究的體系要視具體情況而定

第18頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日19194、在疊合的分子周圍產(chǎn)生一個包容所有分子的矩形盒子，并劃分成規(guī)則排列的格點。用某種基團(tuán)或者小分子（H+，Csp3+，H2O，CH3等）作為探針，在網(wǎng)格中以一定的步長移動（0.4—2埃米），計算在每個點與每個化合物構(gòu)象式間的立體場能和靜電勢等。連同活性數(shù)據(jù)值，建立數(shù)據(jù)表。常用的探針有：Csp3+—計算立體能和靜電能H2O—計算疏水場和氫鍵CH3—計算vanderWaals場H+—計算靜電場第19頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日20第20頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日21215、用PLS建立分子場與生物活性之間的關(guān)系，并用交叉驗證來檢驗PLS得到的模型的可靠性由于格點數(shù)多，往往采集到>2000個以上的力場值，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過化合物樣本數(shù)，因為不能用線性回歸（MLR）分析處理，而用偏最小二乘（PLS），以克服自變量數(shù)目超過因變量數(shù)目所帶來的問題。第21頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日22QSARequationPLSContourMapsPredictionsQSARTable=SYBYLMSSBio第22頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日2323CoMFA模型的預(yù)測能力評價由統(tǒng)計指標(biāo)press和交叉驗證相關(guān)系數(shù)確定。其中：代表觀測值，是計算值press越趨近于0，則模型的預(yù)測效果越好。大于0.5才表示此模型可以用于預(yù)測新的化合物的活性第23頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日246.利用3D-QSAR模型預(yù)測新化合物的活性第24頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日25257、用三維等勢線圖形（contour

map）顯示QSAR模型，顯示立體與靜電的有利與不利區(qū)域，根據(jù)此圖設(shè)計新的化合物，并預(yù)測其活性。

CoMFA可以用等值線圖的方式將各種場的分布用圖形直觀地表示出來。從圖上可以清楚地觀察到各種場分布強(qiáng)弱對化合物活性的影響，從而可以根據(jù)模型的指導(dǎo)和對實際情況的分析，對現(xiàn)有化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，設(shè)計新的分子結(jié)構(gòu)。

第25頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日2626

Stericmapindicatingareaswherestericbulkispredictedtoincrease(green)ordecrease(yellow)activity.

Electrostaticmapindicatingredcontoursaroundregionswherehighelectrondensity(negativecharge)isexpectedtoincreaseactivity,andbluecontoursrepresentareaswherelowelectrondensity(partialpositivecharge)isexpectedtoincreaseactivity.第26頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日27第27頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日28如何得到較好的CoMFA模型提高交互檢驗的q2的方法：1.改變化合物的疊合方式2.活性構(gòu)象的選擇3.改變化合物的空間取向4.調(diào)節(jié)格點大小5.選擇不同的探針原子消除空間取向?qū)2的影響的方法1.全取向全空間搜索法（AOS-APS）2.交互檢驗的q2引導(dǎo)的區(qū)域選擇方法第28頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日2929

CoMFA自問世以來，由于其預(yù)測能力強(qiáng)，模型形象、直觀，已逐漸成為應(yīng)用最為廣泛的3D-QSAR方法。它從微觀即從分子和原子的水平上揭示了藥物分子與受體相互作用的空間特征和在空間結(jié)合的理化性質(zhì)。

特點：將分子特征的表述、統(tǒng)計學(xué)方法和圖形顯示結(jié)合在一起，具有直觀和實用性。第29頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日30CoMFA方法的優(yōu)點與缺點3DvisualizationofimportantfeaturesPredictivepowerwithinscannedspaceSuitabletodescribereceptor-ligandinteractionsGoodcorrelationwithinrelatedsetAlignmentisoftendifficultCoMFAresultsmaybeextremelysensitivetoanumberoffactors,suchasoverallorientationofalignedcompounds,latticeshifting,stepsizeandtheprobeatomtype.第30頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日此外，CoMFA僅考慮立體場和靜電場所選用的分子勢能函數(shù)在某些格點附近會出現(xiàn)顯著變化，出現(xiàn)異常數(shù)值，需要定義能量的截斷（cutoff）值，導(dǎo)致某些區(qū)域的分子場信息不能很好的表達(dá)。31第31頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日3232CoMSIA簡介

比較分子相似性指數(shù)分析法

（Comparativemolecularsimilarityindicesanalysis，CoMSIA）CoMSIA是CoMFA的擴(kuò)展方法，同樣需要分子活性構(gòu)象的選擇、分子疊合、建立空間場范圍以及數(shù)據(jù)相關(guān)等過程，活性構(gòu)象的選擇、分子的疊合方式也同樣會顯著影響模型的預(yù)測能力。第32頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日3333不同之處：CoMSIA在計算探針原子或基團(tuán)與分子之間的相互作用時采用了與距離相關(guān)的高斯函數(shù)形式。

采用高斯函數(shù)的形式，可以有效地避免在傳統(tǒng)CoMFA方法中由靜電場和立體場的函數(shù)形式所引起的缺陷。由于分子場能量在格點上的迅速衰減，不再需要定義能量的截斷值。第33頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日34分子場采用5種不同的相似性場計算：立體場靜電場疏水場氫鍵給體場疏水受體場由于力場考慮更全面，三維構(gòu)效模型更優(yōu)，在一般情況下，CoMSIA會得到更加滿意的3D-QSAR模型。第34頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日3535選擇91個基于六氫吡啶結(jié)構(gòu)的趨化因子（CCR5）抑制劑進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，采用了CoMFA和CoMSIA兩種分子場分析方法。

基于六氫吡啶結(jié)構(gòu)的CCR5抑制劑例一、趨化因子CCR5抑制劑的三維構(gòu)效關(guān)系研究第35頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日3636（1）所有的分子在Sybyl分子模擬軟件包（Triops,TriopsInc.,USA）中搭建或通過標(biāo)準(zhǔn)的碎片庫組建而成。（2）先用系統(tǒng)搜尋方法搜尋出化合物的最低能量構(gòu)象，然后在Triops力場中用共軛梯度最小化進(jìn)行優(yōu)化。（3）在分子場分析中，分子的疊合規(guī)則是影響計算結(jié)果的重要因素。在這里，采用了兩種疊合方法：1）骨架疊合。以生物活性最好的化合物為模板，通過最小二乘法疊合優(yōu)化其它分子公共骨架中的原子坐標(biāo)的均方根偏差（RMS），以得到最佳的疊合方式。2）場疊合。首先計算出活性最好的化合物的立體場和靜電場，作為參考場，其它分子則在它們起始構(gòu)象的基礎(chǔ)上進(jìn)行調(diào)整，以盡可能地與模板分子場疊合第36頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日3737分別基于骨架疊合（左）和場疊合（右）兩種方式得到的疊合分子立體示意圖第37頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日3838表1采用兩種疊合方式時CoMFA和CoMSIA的計算結(jié)果項目CoMFACoMSIA(ALL)CoMSIA(SEHA)CoMSIA(SEH)CoMSIA(SE)IIIIIIIIIIIIIIIqcv20.7260.7560.7180.7080.7160.7210.7270.7200.6450.674標(biāo)準(zhǔn)偏差0.4550.4300.4660.4740.4780.4640.4540.4610.5180.497r20.8910.9180.8810.8850.8710.8990.8800.8790.8390.855F136.585186.34198.11101.809113.328118.069123.373121.60686.98995.589r2pred0.8780.8370.8800.8880.8780.8870.8720.8890.8910.877SEE0.2870.2500.3020.2970.3120.2780.3010.3030.3490.331立體場52.447.712.012.716.717.218.619.529.830.7靜電場47.652.333.632.439.840.348.848.970.269.3疏水場20.920.728.228.132.631.5氫鍵受體場13.412.915.314.5氫鍵給體場20.121.4I：骨架疊合II：場疊合S:立體場E：靜電場H：疏水場A：氫鍵受體場D：氫鍵給體場ALL：上述五種分子場第38頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日3939CoMFA法中立體場和靜電場等勢圖Green:bulkgroup

Yellow:smallgroupRed:negativechargeBlue:positivecharge

第39頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日4040CoMSIA疏水場等勢圖

hydrophobicallyfavorablehydrophobicallydisfavorable第40頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日4141H-bonddonorfavoredH-bondacceptordisfavored

H-bonddonordisfavoredH-bondacceptorfavoredCoMSIA氫鍵供體和氫鍵受體場等勢圖第41頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日42例二、孕酮受體激動劑的三維構(gòu)效關(guān)系研究第42頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日43第43頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日44第44頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日45第45頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日46第46頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日47第47頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日48第48頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日49第49頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日5050第三節(jié)基于配體的藥物設(shè)計方法之二

——藥效團(tuán)模型第50頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日51Whendrugmoleculeinteractwithtarget,inordertoproducefinegeometrymatchandenergymatch,theymayusespecialconformation,thatis“activeconformation”.Foradrugmolecule,differentgroupshavedifferentinfluenceonactivity…So,theconceptionof“Pharmacophore”isused.一、藥效團(tuán)模型概述第51頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日5252藥效團(tuán)（Pharmacophoremodel）第52頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日5353藥效團(tuán)是指藥物活性分子中對活性起著重要作用的“藥效特征元素”及其空間排列形式。是藥效特征元素的集合,保持化合物活性所需要的結(jié)構(gòu)特征。藥效特征元素pharmacophoricfeatureelements——活性化合物所共有的，對化合物的活性有重要影響的一組原子(團(tuán))。藥效特征元素中的原子或官能團(tuán)可通過氫鍵、靜電作用、范德華作用和疏水鍵等與受體中受點發(fā)生結(jié)合。第53頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日54二、PharmacophoricFeatureElement第54頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日55第55頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日56第56頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日(一)氫鍵受體氫鍵相互作用是配體與受體之間相互識別非常重要的相互作用，因此氫鍵特征在藥效團(tuán)模型中占有重要地位。氫鍵特征可以分為兩類：氫鍵給體和氫鍵受體。廣義來講，任何帶有孤對電子的原子，如氮、氧、氟、硫等，都可以作為氫鍵受體。但過于寬泛的定義往往會導(dǎo)致過多的命中結(jié)構(gòu)，從而降低搜索的選擇性。因此，在一般的藥效團(tuán)模型方法中(DiscoveryStudio,Catalyst)，僅僅只考慮藥物分子中最常見的氫鍵受體形式，包括：A．sp或sp2雜化的氧原子；B．與碳原子以雙鍵形式相連的硫原子；C．與碳原子以雙鍵或三鍵相連的氮原子57第57頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日(二)氫鍵給體氫鍵給體主要包括氫原子以及與之相連的氧原子和氮原子，一般有：A．非酸性羥基；B．氨基；C．次氨基，但不包括三氟甲基磺酰胺和四唑中的次氨基。58第58頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日需要特別指出的是，由于配體與受體之間的氫鍵相互作用一般具有明確的方向性，因此對于一個氫鍵給體或受體的描述，僅僅靠一個點是不夠的。在藥效團(tuán)模型軟件中(DiscoveryStudio,Catalyst)，一般都采用兩個點來描述氫鍵特征，一個點表示氫鍵特征中重原子的空間位置，而另一個點表示氫鍵給體或受體的矢量方向。59氫鍵受體與氫鍵給體矢量方向示意圖第59頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日(三)疏水中心疏水相互作用是配體與受體相互識別的重要作用方式。配體與受體上的疏水基團(tuán)總是傾向于形成緊密的疏水堆積作用，形成疏水性內(nèi)核。疏水基團(tuán)一般由非極性原子組成，有疏水相互的片段很多，如甲基、乙基、苯環(huán)等。疏水中心無需用矢量表示，只需要用一個點表示配體與受體形成疏水相互作用的部位就可以了。60第60頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日(四)芳環(huán)中心芳環(huán)可以參與藥物分子和蛋白受體之間π電子離域系統(tǒng)的π–π相互作用。芳環(huán)中心主要包括五元和六元芳環(huán)，如噻吩、苯環(huán)等。在藥效團(tuán)模型方法中，芳環(huán)需要由兩個參量來定義：一個參量是芳環(huán)的空間位置，即芳環(huán)中所有原子的幾何中心；另一個參量是芳環(huán)平面矢量方向，一般用垂直于芳環(huán)平面的矢量來描述。61第61頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日(五)電荷中心配體上的電荷中心是指配體上的帶電基團(tuán)，由于具有較多的部分電荷，這些基團(tuán)往往可以和受體形成鹽橋或較強(qiáng)的靜電吸引作用。電荷中心既可以是帶有電荷的原子，也可以是在生理PH下會發(fā)生電離的中性基團(tuán)。比如，在生理PH下，脂肪胺會質(zhì)子化形成正電荷中心，而羧基會去質(zhì)子化形成負(fù)電荷中心。此外，π電子離域系統(tǒng)，如羧酸鹽、胍基、脒基等也可能形成電荷中心。在藥效團(tuán)模型方法中，正負(fù)電荷中心都是由一個電荷中心點表示其所在位置，沒有方向性。電荷中心可以分為兩類：正電荷中心和負(fù)電荷中心。62第62頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日正電荷中心包括：A．帶正電荷的原子；B．伯、仲、叔脂肪胺中的氮原子；C．氮-氮雙取代的脒基中的亞氨氮原子或三氮取代的胍基中的亞氨氮原子；63第63頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日負(fù)電荷中心包括：A．帶負(fù)電的原子；B．三氟甲基磺酰胺中的氮原子；C．羧酸、亞磺酸或磷酸中羥基氧；D．磷酸二酯和磷酸酯中羥基；E．硫酸和磺酸中羥基氧；F．磷酸單酯和磷酸中兩個羥基氧；G．四唑中的氨基氮原子。64第64頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日(六)排斥體積在藥效團(tuán)模型中，排斥體積也是一種重要的組成成分。與其余藥效特征不同，排斥體積并不是對應(yīng)于配體上特殊的原子或者基團(tuán)，而是基于配體分子的空間特征。在配體和受體相互作用時，在配體的某些取代位置上存在某些原子或原子團(tuán)可能會和受體產(chǎn)生不利的原子碰撞，這些位置上的原子或原子團(tuán)占有的位置就構(gòu)成排斥體積。在排斥體積中存在原子或原子團(tuán)會大大降低化合物的活性。65第65頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日66（七）藥效特征的幾何約束第66頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日675-HT6受體拮抗劑藥效團(tuán)模型示意圖第67頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日6868三、藥效團(tuán)的構(gòu)建第68頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日A、基于配體的藥效團(tuán)基本步驟（一）配體的選擇（二）構(gòu)象分析（三）特征提?。ㄋ模┙Y(jié)構(gòu)提取69第69頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日70第70頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日71第71頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日72第72頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日73第73頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日74SelectionforactiveconformationRigidmolecule—optimizedmolecule第74頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日7575(1)簡化方法：最強(qiáng)活性化合物的優(yōu)勢構(gòu)象Flexiblemolecule第75頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日7676(2)活性化合物類似法第76頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日77第77頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日78第78頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日79第79頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日80B、基于靶點的藥效團(tuán)模型第80頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日8181第81頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日第82頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日83第83頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日84第84頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日負(fù)片映射85第85頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日8686受體映射，包絡(luò)面為虛擬受體結(jié)合構(gòu)象第86頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日87第87頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日88第88頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日89RecognitionprogramsofpharmacophoreReceptor(1993)Apex-3D(1993,Accelrys)GASP(1995,Sybylmodule)DISCO(1993,Sybylmodule)CATALYST(Accelrys)GALAHAD(Sybylmodule)DSHipHopDSHypoGen第89頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日9090軟件實現(xiàn)-DiscoveryStudioCommonfeaturepharmacophoreGeneration(DSHipHop)3D-QSARpharmacophoreGeneration(DSHypoGen)手動構(gòu)建藥效團(tuán)第90頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日9191CommonfeaturepharmacophoreGeneration(DSHipHop)

第91頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日9292DSHipHop第92頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日93933D-QSARpharmacophoreGeneration(DSHypoGen)第93頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日9494DSHypoGen算法流程第94頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日95第95頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日96C、基于受體-配體晶體復(fù)合物構(gòu)建藥效團(tuán)模型第96頁，共132頁，2023年，2月20日，星期日97第