單基因遺傳病專家講座

第5章單基因遺傳病單基因遺傳病專家講座第1頁(yè)第五章單基因疾病遺傳系譜與系譜分析法常染色體顯、隱性遺傳病遺傳X連鎖顯、隱性遺傳病遺傳Y連鎖遺傳病遺傳影響單基因遺傳病分析原因Monogenicdisease/disorder,Singlegenedisease/disorder單基因遺傳病專家講座第2頁(yè)單基因遺傳病:

疾病發(fā)生主要受一對(duì)等位基因控制，它們傳遞方式遵照孟德爾遺傳律。單基因遺傳病專家講座第3頁(yè)單基因病分類①常染色體遺傳:常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳②X伴性遺傳：X伴性顯性遺傳X連鎖隱性遺傳③Y連鎖遺傳：限于男性單基因遺傳病專家講座第4頁(yè)

(一)系譜與系譜分析法

(pedigreeanalysis)

先證者（proband）

是某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)覺罹患某種遺傳病患者或含有某種性狀組員。系譜

從先證者(proband)入手，追溯調(diào)查其全部家族組員（直系親屬和旁系親屬）數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┓植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成圖解。單基因遺傳病專家講座第5頁(yè)家系圖慣用符號(hào)單基因遺傳病專家講座第6頁(yè)(二)常染色體顯性遺傳病遺傳

(autosomaldominantinheritance,AD)1、常染色體顯性遺傳經(jīng)典系譜單基因遺傳病專家講座第7頁(yè)2、常染色體完全顯性遺傳特征

男、女患病機(jī)會(huì)均等；患者雙親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者同胞中約有1/2可能性也為患者；連續(xù)傳遞:連續(xù)幾代都有患者；雙親無(wú)病時(shí)，兒女普通不會(huì)患?。ǔ前l(fā)生新基因突變）。單基因遺傳病專家講座第8頁(yè)3、染色體顯性遺傳病最常見婚配

單基因遺傳病專家講座第9頁(yè)4.常染色體顯性遺傳病舉例P44表5-1家族性高膽固醇血癥(不完全顯性或半顯性)短指(趾)癥A1型成骨不全I(xiàn)型(不規(guī)則顯性)神經(jīng)纖維瘤多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉成年多囊腎肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良(延遲顯性,delayeddominance)Huntington舞蹈癥Marfan綜合癥當(dāng)前已被認(rèn)識(shí)常染色體顯性遺傳病約有160余種

單基因遺傳病專家講座第10頁(yè)神經(jīng)纖維瘤患者單基因遺傳病專家講座第11頁(yè)（1）完全顯性（completedominance）：

AA和Aa表型無(wú)差異。僅有極少病種：

Huntington舞蹈癥(Huntingdonchorea)并指癥Ⅰ型（syndactylytypeI）多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤(multipleendocrineneoplasia）

5.一些特殊情況P44單基因遺傳病專家講座第12頁(yè)它是雜合子Dd表現(xiàn)介于顯性純合子DD和隱性純合子dd表現(xiàn)型之間，即在雜合子Dd中顯性基因D和隱性基因d作用均得到一定程度表現(xiàn)。DD>Dd>dd例、軟骨發(fā)育不全（2）不完全顯性(incompletedominance)

半顯性（semi-dominance）

單基因遺傳病專家講座第13頁(yè)(3)不規(guī)則顯性雜合子（Aa）在不一樣條件下，能夠不一樣程度地表現(xiàn)性狀，甚至不出現(xiàn)對(duì)應(yīng)表型。如多指（軸后Ⅰ型A型）ⅡⅠⅢ123412341234一個(gè)多指系譜單基因遺傳病專家講座第14頁(yè)a.外顯率（penetrance）是某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）在一個(gè)群體中得以表現(xiàn)百分比。完全外顯（completepenetrance）:外顯率100％外顯不全或不完全外顯（incompletepenetrance）:外顯率低于100％外顯率是個(gè)統(tǒng)計(jì)數(shù)字,針對(duì)特定個(gè)體:有或無(wú)

外顯率取決于考查性狀和檢驗(yàn)伎倆：多指癥：肉眼觀察正常，X線檢驗(yàn)，外顯率提升外顯率取決于考查患者年紀(jì)組：

部分AD疾病隨年紀(jì)增加，發(fā)病率增加

單基因遺傳病專家講座第15頁(yè)以多指（趾）癥為例：

在調(diào)查某一群體后，推測(cè)含有該致病基因個(gè)體數(shù)為25人，而實(shí)際含有多指（趾）表型人類為20人。所以，所調(diào)查群體中該致病基因外顯率為20/25×100％=80％。單基因遺傳病專家講座第16頁(yè)指基因在個(gè)體中表現(xiàn)程度，或者說(shuō)含有同一基因型不一樣個(gè)體或同一個(gè)體不一樣部位，因?yàn)楦髯赃z傳背景不一樣，疾病所表現(xiàn)程度可有顯著差異。如多指(趾):橈側(cè)、尺側(cè)多指手、腳多指原因：基因（其它基因影響致病基因作用）和環(huán)境原因影響

b.表現(xiàn)度（expressivity）單基因遺傳病專家講座第17頁(yè)表現(xiàn)度：比如：多指癥致病基因能夠表現(xiàn)為：左或右手手指數(shù)多少不一。單基因遺傳病專家講座第18頁(yè)Camptodactyly(屈指癥)雙手右手左手表現(xiàn)度單基因遺傳病專家講座第19頁(yè)4.共顯性（codominance）

一對(duì)等位基因之間，沒有顯性和隱性區(qū)分，在雜合體時(shí)兩種基因作用都完全表現(xiàn)出來(lái)。

人類ABO血型系統(tǒng)MN血型系統(tǒng)HLA系統(tǒng)遺傳單基因遺傳病專家講座第20頁(yè)比如：ABO血型(IA與IB共顯性）

血型基因型AB型IAIBA型IAi/IAIAB型IBi/IBIBO型ii單基因遺傳病專家講座第21頁(yè)5.延遲顯性(delayeddominance)雜合子在生命早期，因致病基因并不表示或雖表示但尚不足以引發(fā)顯著臨床表現(xiàn)，只在到達(dá)一定年紀(jì)后才表現(xiàn)出疾病。比如：Huntington舞蹈病常于30歲~40歲間發(fā)病。單基因遺傳病專家講座第22頁(yè)Huntington舞蹈病:4p16.3Huntingtin基因中5′-CAG-3′序列重復(fù)次數(shù):正常6～35次36～121個(gè)拷貝后，使多聚谷氨酰胺長(zhǎng)度大大增加，產(chǎn)生了對(duì)細(xì)胞毒性作用，累及神經(jīng)細(xì)胞正常功效而致病。單基因遺傳病專家講座第23頁(yè)6.從性遺傳

sex-influencedinheritance

雜合子（Aa）表示受性別影響，在一個(gè)性別表現(xiàn)對(duì)應(yīng)表型，在另一個(gè)性別不表現(xiàn)對(duì)應(yīng)性狀。

單基因遺傳病專家講座第24頁(yè)從性遺傳舉例:原發(fā)性血色素病遺傳性鐵代謝障礙疾病，鐵質(zhì)蓄積到10-35g才出現(xiàn)癥狀；經(jīng)典癥狀：皮膚色素從容、肝硬化、糖尿病；男性多于女性：男性是女性發(fā)病率10-20倍。原因：女性經(jīng)過月經(jīng)、流產(chǎn)、妊娠、哺乳而導(dǎo)致鐵丟失。

單基因遺傳病專家講座第25頁(yè)（三）常染色體隱性遺傳病遺傳

(autosomalrecessive,AR)1、常染色體隱性遺傳經(jīng)典系譜單基因遺傳病專家講座第26頁(yè)2、常染色體完全隱性遺傳特征

男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等；散發(fā),無(wú)連續(xù)傳遞現(xiàn)象;患者雙親表型往往正常，但都是致病基因必定攜帶者(obligatecarrier):患兒占1/4，患兒正常同胞中有2/3為可能攜帶者（probablecarrier）；近親婚配時(shí)，發(fā)病率高。單基因遺傳病專家講座第27頁(yè)3、常見婚配圖解單基因遺傳病專家講座第28頁(yè)4、常染色體隱性遺傳病舉例

P57表5-4鐮狀細(xì)胞貧血嬰兒黑朦性白癡β-地中海貧血同型胱氨酸尿癥苯丙酮尿癥Ⅰ型（PKUⅠ）尿黑酸尿癥Friedreich家族性共濟(jì)失調(diào)半乳糖血癥肝豆?fàn)詈俗冃哉扯嗵抢鄯e癥I型先天聾?、裥桶谆?/p>

Gaucher病囊性纖維變性先天性聾啞I型單基因遺傳病專家講座第29頁(yè)苯丙酮尿癥Ⅰ型（PKUⅠ）發(fā)病機(jī)制Omim編號(hào)：#261600發(fā)病率：1/16500基因座：12q22-q24病因：肝臟PHA（phenylalaninehydroxylase）缺乏癥狀：頭發(fā)細(xì)黃，皮膚色淺和虹膜淡黃色，驚厥，尿有“發(fā)霉”臭味或鼠尿味，智力低下，60%患兒有腦電圖異常。產(chǎn)前診療:PCR擴(kuò)增基因，結(jié)合測(cè)序，檢測(cè)PHA基因Phenylketonuria,PKUI單基因遺傳病專家講座第30頁(yè)

苯丙酮尿癥發(fā)病機(jī)制

苯丙酮尿癥

付產(chǎn)物↑（phenylketonuria—pku）苯丙酮酸苯乳酸、苯乙酸（血、汗、尿）基因突變×苯丙氨酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素單基因遺傳病專家講座第31頁(yè)白化病發(fā)病機(jī)制白化?。╝lbinsm)終產(chǎn)物↓遺傳方式：AR代謝路徑：苯丙氨酸酪氨酸酶多巴黑色素基因突變×苯丙氨酸羥化酶酪氨酸

臨床癥狀：皮膚、毛發(fā)白色單基因遺傳病專家講座第32頁(yè)近親婚配和親緣系數(shù)（consanguineousmarriage&coefficientofrelationship)近親婚配：是指配偶在3~4代之內(nèi)有共同祖先婚配。親緣系數(shù)：是指有共同祖先兩個(gè)人,在某一位點(diǎn)上含有同一基因概率。5.近親婚配情況下，兒女AR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高？單基因遺傳病專家講座第33頁(yè)親屬級(jí)別和親緣系數(shù)單基因遺傳病專家講座第34頁(yè)一級(jí)親屬-父母、兒女、同胞父親或母親有A基因，子代得到A基因機(jī)會(huì)是：1/2反之，若子代有A基因，其父或母有A基因機(jī)會(huì)也是：1/2故k（親子）=1/2AII1和II2從父親或母親同時(shí)取得A或A可能性？1/4+1/4=1/2A單基因遺傳病專家講座第35頁(yè)二級(jí)親屬（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄與侄女/甥與甥女，孫兒女/外孫兒女）現(xiàn)以祖孫為例：祖父有A基因，孫子也有A基因機(jī)會(huì)是：1/2x1/2=1/4故k（祖孫）=1/4單基因遺傳病專家講座第36頁(yè)三級(jí)親屬（曾祖父母/曾外祖父母，曾孫兒女/曾外孫兒女，一級(jí)表親）以一級(jí)表親為例：III1和III2同時(shí)從I1得到i基因機(jī)會(huì)是1/4x1/4=1/16同理，III1和III2同時(shí)從I2得到i基因機(jī)會(huì)也是1/4x1/4=1/16故他們從共同祖先I1或I2得到同一基因機(jī)會(huì)是1/16+1/16=1/8k（三級(jí)親）=1/8單基因遺傳病專家講座第37頁(yè)親緣系數(shù)(k)=

(1/2)親屬級(jí)數(shù)單基因遺傳病專家講座第38頁(yè)上圖提醒了近親婚配危害性：隨機(jī)婚配每胎得患兒概率為：1/90000姨表兄妹婚配每胎得患兒概率為：1/4800？？單基因遺傳病專家講座第39頁(yè)6.Weinberg先證者法(自學(xué))P50小家庭AR病同胞發(fā)病百分比偏高？

單基因遺傳病專家講座第40頁(yè)（四）X連鎖顯性遺傳病

X-linkedinheritance(XD)

基因位于X染色體上,為顯性1、X連鎖顯性遺傳病經(jīng)典系譜單基因遺傳病專家講座第41頁(yè)2、X連鎖顯性遺傳病婚配圖解

男:XY(半合子)女:XX女性發(fā)病率高1倍,病情比男性輕Y?單基因遺傳病專家講座第42頁(yè)3、X連鎖顯性遺傳特點(diǎn)：

女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；患者雙親中必有一名是該病患者；男性患者女兒全部都為患者，兒子全部正常；女性患者（雜合子）兒女各有50％可能性是該病患者；連續(xù)傳遞現(xiàn)象(怎樣與常染色體顯性遺傳區(qū)分?)。單基因遺傳病專家講座第43頁(yè)4.X連鎖顯性遺傳病

X-linkeddominant,XD表5-6P60口面指綜合征Ⅰ型Ⅰ型高氨血癥(鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏)Alport綜合征色素失調(diào)癥單基因遺傳病專家講座第44頁(yè)抗維生素D佝僂病(#307800)

vitaminD-resistantRickets

家族性低磷血癥familialhypophosphatemia

腎性低血磷性佝僂病renalhypophosphatemic

rickets臨床癥狀：①血磷低下，對(duì)普通劑量維生素D沒有反應(yīng)；②尿磷增加；③鈣從腸道吸收不良，尿鈣降低或正常；④佝僂病癥狀發(fā)生在一周歲以后；⑤生長(zhǎng)遲緩，但年長(zhǎng)兒發(fā)病者生長(zhǎng)正常單基因遺傳病專家講座第45頁(yè)比如：抗維生素D佝僂病(#307800)單基因遺傳病專家講座第46頁(yè)牙質(zhì)較差，牙痛，牙易脫落且不易再生；并發(fā)癥：有進(jìn)行性骨畸形和多發(fā)性骨折，并有骨骼疼痛，甚至不能行走牙質(zhì)較差。身材矮小

單基因遺傳病專家講座第47頁(yè)比如：口面指綜合征

單基因遺傳病專家講座第48頁(yè)(五)連鎖隱性遺傳病基因位于X上,隱性

(X-recessiveinheritance,XR)1、X連鎖隱性遺傳病遺傳經(jīng)典系譜單基因遺傳病專家講座第49頁(yè)2、XR常見遺傳婚配圖解

常見婚配方式單基因遺傳病專家講座第50頁(yè)3、X連鎖隱性遺傳病遺傳特點(diǎn)：

男性患者遠(yuǎn)多于女性患者多；雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)病；兒子假如發(fā)病，母親必定是一個(gè)攜帶者，女兒也有1/2可能性為攜帶者；男性患者弟兄、外祖父、舅父、姨表弟兄、外甥、外孫等也有可能是患者；假如女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。

單基因遺傳病專家講座第51頁(yè)4.Lyon假說(shuō)（Lyonhypothesis）在雌性哺乳動(dòng)物體細(xì)胞間期核中，除一條X染色體外，其余X染色體常濃縮成染色較深染色質(zhì)小體，此即為巴氏小體(Barrbody)。巴氏小體--濃縮、惰性異染色質(zhì)體--失活X染色體單基因遺傳病專家講座第52頁(yè)4.X染色體失活—Lyon假說(shuō)關(guān)鍵點(diǎn)1）正常雌性哺乳動(dòng)物體細(xì)胞中兩個(gè)X染色體之一在遺傳性狀表示上是失活；2）在同一個(gè)體不一樣細(xì)胞中，失活是隨機(jī)--起源于雌性親本或起源于雄性親本3）失活發(fā)生在胚胎發(fā)育早期，人在胚胎發(fā)育第16天。

單基因遺傳病專家講座第53頁(yè)5.XR遺傳病舉例紅綠色盲(redgreencolorblindness)假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DuchenneMuscularDystrophy）Lesch-Nyhan綜合征眼白化病（ocularalbinism

）P5３表5-5單基因遺傳病專家講座第54頁(yè)血友病遺傳異質(zhì)性血友病是一個(gè)遺傳性出血性疾病。依據(jù)缺乏因子不一樣分為：血友病甲（缺乏凝血因子Ⅷ，又稱血友病A、血友病乙（缺乏凝血因子Ⅸ，又稱血友病B）血友病丙（缺乏凝血因子Ⅺ）。哪種是X性連鎖遺傳血友病?單基因遺傳病專家講座第55頁(yè)X連鎖隱性遺傳病舉例Hunter綜合征無(wú)丙種球蛋白血癥Fabry病(糖鞘脂貯積癥)Wiskott-Aldrich綜合征魚鱗癬腎性尿崩癥慢性肉芽腫病單基因遺傳病專家講座第56頁(yè)假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DuchenneMuscularDystrophy）由編碼抗肌萎縮蛋白Dystrophin基因缺點(diǎn)引發(fā)單基因遺傳病專家講座第57頁(yè)編碼抗肌萎縮蛋白

dystrophin基因結(jié)構(gòu)單基因遺傳病專家講座第58頁(yè)編碼抗肌萎縮蛋白dystrophin基因突變類型單基因遺傳病專家講座第59頁(yè)假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥臨床癥狀：血清生化檢驗(yàn)肌酸磷酸激酶(CK)顯著升高；肌肉活體組織檢驗(yàn)特征性病理改變有散在退行性變和壞死肌纖維。伴隨時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)肌內(nèi)膜結(jié)締組織增加以及肌纖維喪失，脂肪組織替換；肌電圖：為肌源性改變，病變肌肉呈低電位，波形連續(xù)時(shí)間縮短，而多相波增高。其它尚應(yīng)做心電圖、腦電圖等檢驗(yàn)。

單基因遺傳病專家講座第60頁(yè)

六、Y連鎖遺傳病---全男性遺傳

(Y-linkedinheritance)

1、Y連鎖遺傳病遺傳經(jīng)典系譜外耳道多毛基因無(wú)精子基因睪丸決定因子基因單基因遺傳病專家講座第61頁(yè)Y連鎖性狀遺傳舉例1.外耳道多毛2.睪丸決定因子（TDF）Y染色體性別決定區(qū)（SRY）引發(fā)性腺發(fā)育不全3.無(wú)精或少精因子（OMIM415000）單基因遺傳病專家講座第62頁(yè)P(yáng)55若干問題

1.遺傳異質(zhì)性geneticheterogeneity

表現(xiàn)型一致個(gè)體或同種疾病臨床表現(xiàn)相同，但可能具不一樣基因型（等位異質(zhì)性和非等位異質(zhì)性）.如dystrophin基因不一樣突變所引發(fā)臨床癥狀各不相同DMD或BMD---等位異質(zhì)性因?yàn)檫z傳基礎(chǔ)不一樣，它們遺傳方式、發(fā)病年紀(jì)、病程進(jìn)展、病情嚴(yán)重程度、預(yù)后以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等都可能不一樣。從已知綜合征中分出了亞型(遺傳異質(zhì)性)。遺傳異質(zhì)性幾乎成為遺傳普通現(xiàn)象。

單基因遺傳病專家講座第63頁(yè)遺傳異質(zhì)性geneticheterogeneity視網(wǎng)膜色素變性（retinitispigmentosa,RP）含有遺傳異質(zhì)性(非等位異質(zhì)性):AD、AR、XR連鎖遺傳，可能還有Y連鎖遺傳。XR：伴高度近視AR和AD多為低度近視;病程進(jìn)展（AD快，AR慢）預(yù)后情況（AD較輕，AR致盲）單基因遺傳病專家講座第64頁(yè)

2.基因多效性geneticpleiotropy一個(gè)基因能夠決定或影響多個(gè)性狀,產(chǎn)生各種表型效應(yīng)。半乳糖血癥:神經(jīng)系統(tǒng):智力發(fā)育不全消化系統(tǒng):黃疸、腹水、肝硬化眼：白內(nèi)障

單基因遺傳病專家講座第65頁(yè)初級(jí)效應(yīng)：蛋白質(zhì)或酶直接或間接影響不一樣組織或器官正常功效.次級(jí)效應(yīng)：在基因初級(jí)效應(yīng)基礎(chǔ)上，經(jīng)過連鎖反應(yīng)引發(fā)一系列異常癥狀。如HbAHbS紅細(xì)胞鐮刀型(初級(jí)效應(yīng)).血液黏度增加、局部血流停滯、血管堵塞，出現(xiàn)各種臨床癥狀(次級(jí)效應(yīng)).單基因遺傳病專家講座第66頁(yè)遺傳早現(xiàn)（anticipation）

遺傳早現(xiàn)是指一些遺傳?。ㄍǔ轱@性遺傳病）在連續(xù)幾代遺傳中，發(fā)病年紀(jì)提前而且病情嚴(yán)重程度增加。遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)(Marie型)Spinocerebellar