藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)專(zhuān)家講座

藥理學(xué)主講教師：楊世杰教授pharmacology主講單位：吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室共計(jì)：48課時(shí)第一講吉林大學(xué)遠(yuǎn)程教育藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第1頁(yè)

藥理學(xué)第一章總論第一節(jié)緒論一、藥理學(xué)研究對(duì)象與任務(wù)藥理學(xué)(pharmacology)，是研究藥品與機(jī)體(包含病原體)相互作用及其規(guī)律一門(mén)學(xué)科，它為臨床合理用藥提供基本理論知識(shí)。該學(xué)科與臨床治療學(xué)親密相關(guān)，是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)橋梁和紐帶。

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藥理學(xué)

藥品(drug)是指可用于疾病診療、預(yù)防和治療化學(xué)物質(zhì)，包含那些能干擾、調(diào)整機(jī)體正常功效物質(zhì)(如計(jì)劃生育用藥)。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第3頁(yè)

藥理學(xué)

研究對(duì)象：

藥理學(xué)既研究藥品對(duì)機(jī)體作用及作用機(jī)制，又研究機(jī)體對(duì)藥品處置過(guò)程規(guī)律。前者稱(chēng)為藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics)，簡(jiǎn)稱(chēng)藥效學(xué)；后者稱(chēng)為藥品代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)，簡(jiǎn)稱(chēng)藥動(dòng)學(xué)?？梢?jiàn)藥理學(xué)研究主要對(duì)象是機(jī)體。其研究伎倆主要借助于很多學(xué)科理論和技術(shù)，如生理學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞和分子生物學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、遺傳學(xué)及病理學(xué)等，所以藥理學(xué)研究屬于廣義生理科學(xué)范圍。

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藥理學(xué)任務(wù)：藥理學(xué)科主要研究任務(wù)是在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)研究基礎(chǔ)上，指導(dǎo)臨床合理使用藥品，使藥品能最大程度發(fā)揮其治療作用及降低不良反應(yīng)，開(kāi)發(fā)新藥，發(fā)覺(jué)老藥新用途，并為其它學(xué)科發(fā)展提供試驗(yàn)資料。所以藥理學(xué)對(duì)醫(yī)學(xué)及藥學(xué)發(fā)展都含有十分主要作用。

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藥理學(xué)二、藥理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史1.傳統(tǒng)本草學(xué)我國(guó)最早相關(guān)藥品學(xué)書(shū)《神農(nóng)本草經(jīng)》，收載了365種藥品。唐代《新修本草》一書(shū)是我國(guó)第一部，也是世界上第一部藥典，全書(shū)共收載藥品884種。明代偉大醫(yī)藥學(xué)家李時(shí)珍巨著《本草綱目》是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)典著作。

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藥理學(xué)2.當(dāng)代藥理學(xué)

近年來(lái)，伴隨其它學(xué)科發(fā)展，尤其是分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用和發(fā)展促進(jìn)了藥理學(xué)飛速發(fā)展，藥理學(xué)已產(chǎn)生了許多各具特色分支學(xué)科，主要為基礎(chǔ)藥理學(xué)，也稱(chēng)臨床前藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)。依據(jù)不一樣系統(tǒng)，藥理學(xué)又分為神經(jīng)精神藥理學(xué)、心血管藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、生殖藥理學(xué)、內(nèi)分泌藥理學(xué)和化學(xué)治療學(xué)等。對(duì)藥品作用機(jī)制研究也逐步深入，由原來(lái)經(jīng)典藥理學(xué)，逐步向生化藥理學(xué)、細(xì)胞藥理學(xué)、分子藥理學(xué)和量子藥理學(xué)等發(fā)展。

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藥理學(xué)

三、新藥臨床前藥理試驗(yàn)與臨床藥理學(xué)研究四、藥品監(jiān)督、管理

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藥理學(xué)

第二節(jié)藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamies，簡(jiǎn)稱(chēng)藥效學(xué))是指藥品對(duì)機(jī)體作用，即研究藥品對(duì)機(jī)體產(chǎn)生生理、生化效應(yīng)，引發(fā)藥品效應(yīng)機(jī)制，以及藥效強(qiáng)度與劑量之間關(guān)系，以說(shuō)明藥品作用。藥效學(xué)是藥理學(xué)研究主要內(nèi)容之一，其對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥，充分發(fā)揮藥效，防止或降低藥品不良反應(yīng)含有主要意義。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第9頁(yè)

藥理學(xué)一、藥品基本作用

(一)藥品作用性質(zhì)藥品作用（drugaction）：是指發(fā)生在藥品與機(jī)體組織細(xì)胞間始初作用。藥理效應(yīng)（pharmacologicaleffect）：藥品作用結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)表現(xiàn)，大多由機(jī)體器官原有功效水平改變所引發(fā)。

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藥理學(xué)

興奮（stimulation）：功效提升稱(chēng)為興奮，引發(fā)興奮藥物稱(chēng)興奮藥。抑制（depression）：引發(fā)功效活動(dòng)減弱作用稱(chēng)抑制，其藥品稱(chēng)抑制藥。另外，依據(jù)用藥目標(biāo)不一樣，一些藥品作用如化療藥品抗生素、喹諾酮類(lèi)藥品等，可抑制或殺滅病原微生物和寄生蟲(chóng)；有一些化療藥品具抗腫瘤作用；維生素和激素等可補(bǔ)充機(jī)體不足。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第11頁(yè)

藥理學(xué)(二)藥品作用類(lèi)型1.局部作用與吸收作用無(wú)需藥品吸收而在用藥部位發(fā)揮直接作用，稱(chēng)局部作用。吸收作用又稱(chēng)全身作用是指藥品吸收人血后，分布到機(jī)體相關(guān)作用部位而發(fā)揮作用。

2.藥品作用選擇性(selectivity)

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藥理學(xué)3.藥品作用雙重性（1）治療作用:凡符適用藥目標(biāo)，并能到達(dá)防治效果作用。a對(duì)因治療(etiologicaltreatment):針對(duì)病因治療b對(duì)癥治療(symptomatictreatment):用藥品改進(jìn)疾病癥狀，但不能消除病因,也稱(chēng)治標(biāo)。

(2)不良反應(yīng):不符適用藥目標(biāo)，給病人帶來(lái)不適或痛苦反應(yīng)。

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藥理學(xué)

1）副作用(sideeffect)藥品在治療劑量時(shí)所出現(xiàn)與治療目標(biāo)無(wú)關(guān)不適反應(yīng)，也稱(chēng)副反應(yīng)(sidereaction)。副作用普通都較輕微，是可逆性功效改變。其產(chǎn)生原因是藥品選擇性低，作用范圍廣。通常是難以防止，但有些藥品副作用可設(shè)法糾正。

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藥理學(xué)2）毒性反應(yīng)用藥劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而引發(fā)不良反應(yīng)，稱(chēng)毒性反應(yīng)(toxicreaction)有時(shí)也稱(chēng)藥源性疾病。急性毒性：因服用劑量過(guò)大而馬上發(fā)生毒性。慢性毒性：長(zhǎng)久用藥后逐步發(fā)生毒性。致畸、致癌與致突變合稱(chēng)三致反應(yīng)，均屬于慢性毒性范圍。毒性反應(yīng)普通在超出極量時(shí)才會(huì)發(fā)生。但有時(shí)也會(huì)因病人缺點(diǎn)、病理狀態(tài)或適用其它藥品而引發(fā)敏感性增加，在治療量時(shí)即出現(xiàn)中毒反應(yīng)。毒性反應(yīng)表現(xiàn)主要是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液及循環(huán)系統(tǒng)，以及肝；腎功效等方面造成功效性或器質(zhì)性損害，甚至危及生命。每個(gè)藥品都可出現(xiàn)其特定中毒癥狀。

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藥理學(xué)3）變態(tài)反應(yīng)機(jī)體受藥品刺激，發(fā)生異常免疫反應(yīng)，而引發(fā)生理功效障礙或組織損傷，稱(chēng)變態(tài)反應(yīng)(allergyreaction)。4）繼發(fā)性反應(yīng)因?yàn)樗幤分委熥饔靡l(fā)不良后果，稱(chēng)繼發(fā)性反應(yīng)(secondaryreaction)又稱(chēng)治療矛盾。5）后遺效應(yīng)指停藥后血藥濃度雖已降至最低有效濃度以下，但仍殘余生物效應(yīng)，稱(chēng)后遺效應(yīng)(residualeffect)。

藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第16頁(yè)藥理學(xué)主講教師：楊世杰教授pharmacology主講單位：吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室共計(jì)：48課時(shí)第二講吉林大學(xué)遠(yuǎn)程教育藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第17頁(yè)

藥理學(xué)二、藥品作用機(jī)制(一)受體理論

1.受體基本概念

受體理論是藥效學(xué)基本理論之一。它從分子水平說(shuō)明生命現(xiàn)象生理和病理過(guò)程，是解釋藥品藥理作用、作用機(jī)制、藥品分子結(jié)構(gòu)和效應(yīng)之間關(guān)系一個(gè)基本理論。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第18頁(yè)

藥理學(xué)

(1)受體特征：受體(receptor)是存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白質(zhì)(糖蛋白或脂蛋白)，能與藥品結(jié)合，傳遞信息，引發(fā)對(duì)應(yīng)藥理效應(yīng)。藥品與受體相互作用，系藥品經(jīng)過(guò)與受體結(jié)合而產(chǎn)生藥理作用。藥品與受體相互作用遵照質(zhì)量作用定律，藥品占領(lǐng)受體數(shù)量取決于受體周?chē)幤窛舛纫约皢挝蝗莘e內(nèi)受體總數(shù)，當(dāng)被占領(lǐng)受體數(shù)量增加時(shí)，效應(yīng)也隨之增強(qiáng)。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第19頁(yè)

藥理學(xué)

藥品與受體相互作用，普通表示為：

式中D代表藥品，R代表受體，DR代表藥品-受體復(fù)合物，經(jīng)過(guò)系列連鎖反應(yīng)產(chǎn)生效應(yīng)(E)，kl、k2分別為結(jié)合與解離常數(shù)。D+RDREklk2藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第20頁(yè)

藥理學(xué)受體含有以下特征：飽和性特異性可逆性高親和性結(jié)構(gòu)專(zhuān)一性立體選擇性區(qū)域分布性亞細(xì)胞或分子特征配體結(jié)合試驗(yàn)資料與藥理活性相關(guān)性生物體存在內(nèi)源性配體

藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第21頁(yè)

藥理學(xué)（2）受體類(lèi)型和受體調(diào)整受體類(lèi)型依據(jù)受體分布，受體大致可分三類(lèi)：①細(xì)胞膜受體，位于靶細(xì)胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片(內(nèi)阿片肽)受體、組胺受體及胰島素受體等。②胞漿受體，位于靶細(xì)胞胞漿內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體等。③胞核受體。位于靶細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體存在于胞漿內(nèi)或細(xì)胞核內(nèi)。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第22頁(yè)

藥理學(xué)依據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，也可將受體分四類(lèi)：①含離子通道受體，如N型乙酰膽堿受體含鈉離子通道，腦中γ-氨基丁酸(GABA)受體情況類(lèi)似；②G蛋白偶聯(lián)受體，如腎上腺素、多巴胺、5—羥色胺、M型乙酰膽堿、前列腺素及一些多肽激素等受體；③含有酪氨酸激酶活性受體，如胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子受體；④細(xì)胞內(nèi)受體，甾體激素受體、甲狀腺受體等。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第23頁(yè)

藥理學(xué)2)受體信號(hào)傳導(dǎo)

受體在識(shí)別對(duì)應(yīng)配體并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使如經(jīng)過(guò)cAMP、Ca2+、醇磷脂、cGMP等，將取得信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制，才能發(fā)揮其特定生理功效或藥理效應(yīng)。3)受體亞型

各種受體都有特定分布部位和特殊功效。有些細(xì)胞含有各種受體，如心肌細(xì)胞有M膽堿受體、β1、β2腎上腺素受體、H2受體等。有時(shí)一個(gè)拮抗劑可阻斷各種受體，如氯丙嗪可阻斷多巴胺受體、α腎上腺素受體外，對(duì)膽堿受體、組胺受體和5—羥色胺受體也有較弱阻斷作用。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第24頁(yè)

藥理學(xué)4)受體調(diào)整（receptorregulation）：指受體與配體作用，其相關(guān)受體數(shù)目和親和力改變。

向上調(diào)整（downregulation）向下調(diào)整（upregulation）同種調(diào)整（homospecificregulation）異種調(diào)整（heterospecificregulation）藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第25頁(yè)

藥理學(xué)(二)作用于受體藥品

激動(dòng)藥(agonist)：既親和力又有內(nèi)在活性藥品，它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。完全激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥拮抗藥(antagonist)：有較強(qiáng)親和力，而無(wú)內(nèi)在活性（α=0）藥品。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第26頁(yè)

藥理學(xué)(三)藥品作用機(jī)制1.非特異性藥品作用機(jī)制2.特異性藥品作用機(jī)制對(duì)受體激動(dòng)或阻斷影響遞質(zhì)釋放或激素分泌影響自體活性物質(zhì)影響酶活性影響離子通道補(bǔ)充機(jī)體所缺物質(zhì)

藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第27頁(yè)藥理學(xué)主講教師：楊世杰教授pharmacology主講單位：吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室共計(jì)：48課時(shí)第三講吉林大學(xué)遠(yuǎn)程教育藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第28頁(yè)

藥理學(xué)logCElogCE競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（A）、非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（B）對(duì)激動(dòng)藥量效曲線影響（虛線為激動(dòng)藥量效曲線）AB藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第29頁(yè)

藥理學(xué)三、藥品構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系

(一)藥品構(gòu)效關(guān)系特異性藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用有親密關(guān)系。普通說(shuō)，結(jié)構(gòu)類(lèi)似化合物能與同一酶或受體結(jié)合，產(chǎn)生激動(dòng)作用。取代基團(tuán)漸增大，內(nèi)在活性漸減弱，乃至變成部分激動(dòng)藥或拮抗藥。藥品結(jié)構(gòu)式相同，但光學(xué)活性不一樣而成為光學(xué)異構(gòu)體，它們藥理作用既可表現(xiàn)有量(作用強(qiáng)度)差異，也可發(fā)生質(zhì)(作用性質(zhì))改變。多數(shù)藥品左旋體含有藥理活性，如左旋多巴、左旋咪唑、嗎啡等。也有少數(shù)藥品右旋體含有較高藥理活性，如奎尼丁、乙胺丁醇、洋地黃毒苷等。

藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第30頁(yè)

藥理學(xué)(二)藥品量效關(guān)系

1.量反應(yīng):藥理效應(yīng)強(qiáng)度，可用數(shù)字或量分級(jí)表示：如心率、血壓、血糖濃度、尿量、平滑肌收縮或松弛程度等，這種反應(yīng)類(lèi)型稱(chēng)量反應(yīng)(gradedresponse)。量反應(yīng)曲線：最小有效量最大效應(yīng)（Emax,效能）效價(jià)強(qiáng)度藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第31頁(yè)

藥理學(xué)1/2Emax劑量（或濃度）Emax效能強(qiáng)度Emax1/2Emax效應(yīng)AB對(duì)數(shù)劑量（或濃度）AB0.81.00.60.40.20最大效應(yīng)百分率量反應(yīng)量-效曲線藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第32頁(yè)

藥理學(xué)

2.質(zhì)反應(yīng)：觀察藥理效應(yīng)是用陽(yáng)性或陰性：如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn)不出現(xiàn)，結(jié)果以反應(yīng)陽(yáng)性率或陰性率作為統(tǒng)計(jì)量，這種反應(yīng)類(lèi)型稱(chēng)質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)。質(zhì)反應(yīng)曲線半數(shù)有效量（ED50）半數(shù)致死量(LD50)藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第33頁(yè)

藥理學(xué)

左：量反應(yīng)量效曲線右：質(zhì)反應(yīng)量效曲線ED為藥效S型曲線LD為藥效S型曲線CSF為可靠安全系數(shù)CSF=LD1/ED99ESF為實(shí)效安全系數(shù)ESF=LD5/ED80SI為安全系數(shù)SI=LD5/ED95TI為治療質(zhì)數(shù)TI=LD50/ED500%50%100%EDLDCSFSIESFTIlogD藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第34頁(yè)

藥理學(xué)藥品安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：⑴治療指數(shù)（TI）用它來(lái)預(yù)計(jì)藥品安全性，數(shù)值越大越安全。TI=LD50/ED50⑵安全范圍（marginofsafety）用藥品最小有效量和最小中毒量之間距離表示藥品安全性。

(3)安全系數(shù)(SI)SI=LD5/ED95(4)可靠安全系數(shù)(CSF)CSF=LD1/ED99

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第三節(jié)藥品代謝動(dòng)力學(xué)

藥品代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics，簡(jiǎn)稱(chēng)藥動(dòng)學(xué)）是研究機(jī)體對(duì)藥品處置(drugdisposition)過(guò)程即藥品在體內(nèi)吸收(absorption)、動(dòng)態(tài)改變過(guò)程分布(distribution)、代謝(metabolism)及排泄(excretion)過(guò)程動(dòng)態(tài)改變。經(jīng)過(guò)體內(nèi)藥量或血藥濃度隨時(shí)間改變，用數(shù)學(xué)方程式或藥動(dòng)學(xué)參數(shù)來(lái)描述動(dòng)態(tài)改變規(guī)律。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第36頁(yè)藥理學(xué)

一、藥品體內(nèi)過(guò)程(一)藥品跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)：指藥品由濃度高一側(cè)向濃度低一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：①不需要載體；②不消耗能量；③轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)飽和現(xiàn)象；④不一樣藥品同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象；⑤當(dāng)膜兩側(cè)濃度到達(dá)平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即保持在動(dòng)態(tài)穩(wěn)定水平。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第37頁(yè)藥理學(xué)影響藥品跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)最主要理化性質(zhì)：⑴溶解性指藥品含有脂溶性和水溶性。⑵解離性慣用藥品多屬于弱酸性或弱堿性化合物，它們?cè)谒芤褐袃H部分解離，且其解離型多少取決于藥品所在溶液pH值，其解離特征以pKa表示。pKa即弱酸性或弱堿性藥品在50%解離時(shí)溶液pH值。解離型藥品不易經(jīng)過(guò)生物膜，故溶液pH值改變能影響藥品轉(zhuǎn)運(yùn)。這種特點(diǎn)及其影響可用Handerson-Hasselbalch公式說(shuō)明。

藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第38頁(yè)藥理學(xué)弱酸性藥品

KaHAH++A-Ka=[HA][A-]pKa=pH-log[HA][A-]pH-pKa=log[HA][A-]10pH-pKa=[HA][A-]即[離子型][非離子型][HA]=[A-]當(dāng)pH=pKa時(shí)，BH+H++BKa弱堿性藥品

Ka=[BH+][H+][B]pKa=pH-log[BH+][B]pKa-pH=log[BH+][B]即[離子型][非離子型]10pKa-pH=[B][BH+][BH+][B]=當(dāng)pH=pKa時(shí)，藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第39頁(yè)藥理學(xué)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)尚可分為：（1）簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion):又稱(chēng)脂溶擴(kuò)散，脂溶性藥品克溶于膜脂質(zhì)經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜。（2）濾過(guò)(filtration)：是指分子直徑小于膜孔水溶性極性或非極性藥品，借助膜兩側(cè)流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)過(guò)程。（3）易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)：又稱(chēng)載體轉(zhuǎn)運(yùn)，是經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜上一些特異性蛋白質(zhì)——通透酶幫助而擴(kuò)散，不需供給能量。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第40頁(yè)藥理學(xué)

2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：①需要載體，載體對(duì)藥品有特異性選擇作用；②需要消耗能量；③受載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力限制，當(dāng)載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力到達(dá)最大時(shí)有飽和現(xiàn)象；④不一樣藥品同時(shí)被同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象；⑤當(dāng)膜一側(cè)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)完成后轉(zhuǎn)運(yùn)即停頓。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第41頁(yè)藥理學(xué)

3.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜運(yùn)動(dòng)，稱(chēng)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)。(1)胞飲(pinocytosis)：是指一些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可經(jīng)過(guò)生物膜內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。如腦垂體后葉粉劑，可從鼻黏膜給藥吸收。(2)胞吐(exocytosis)：是指一些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌及遞質(zhì)釋放等。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第42頁(yè)藥理學(xué)

(二)藥品吸收

1.消化道吸收首關(guān)消除(firstpasselimination):一些藥品經(jīng)過(guò)腸黏膜及肝時(shí)，部分可被代謝滅活而使進(jìn)人體循環(huán)藥量降低，這一現(xiàn)象稱(chēng)首關(guān)消除。2.注射部位吸收3.呼吸道吸收4.皮膚和粘膜吸收藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第43頁(yè)藥理學(xué)

(三)藥品分布

1.與血漿蛋白結(jié)合2.局部器官血流量3.組織親和力4.體液PH和藥品理化性質(zhì)5.體內(nèi)屏障（1）血腦屏障（blood-brainbarrier）（2）胎盤(pán)屏障（placentalbarrier）藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第44頁(yè)藥理學(xué)（四）藥品代謝1.藥品代謝反應(yīng)（1）一相反應(yīng)氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)（2）二相反應(yīng)

1)結(jié)合反應(yīng)

藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第45頁(yè)藥理學(xué)2.微粒體混合功效氧化酶系（1）肝微粒體酶系氧化藥品過(guò)程藥品轉(zhuǎn)化有賴(lài)于酶催化，體內(nèi)有兩類(lèi)轉(zhuǎn)化催化酶專(zhuān)一性酶：乙酰膽堿酯酶、單胺氧化酶非專(zhuān)一性酶：肝微粒體混合功效氧化酶系

肝微粒體混合功效氧化酶系統(tǒng)主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，故又稱(chēng)為肝藥酶。該系統(tǒng)中主要酶為細(xì)胞色素P-450。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第46頁(yè)藥理學(xué)

（2）藥品對(duì)肝微粒體酶系影響1）酶誘導(dǎo)：有些藥品可使肝藥酶合成加速或降解減慢。藥酶誘導(dǎo)作用可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、藥品相互作用、遺傳差異、個(gè)體差異及性別差異等。2）酶抑制：有些藥品如氯霉素、對(duì)氨水楊酸、異煙肼、保泰松等能抑制肝藥酶活性。氯霉素與苯妥英鈉適用，可使苯妥英鈉在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化減慢，，血藥濃度升高，甚至可引發(fā)毒性反應(yīng)。

藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第47頁(yè)藥理學(xué)

（五）藥品排泄

1.腎排泄2.膽汁排泄3.乳腺排泄4.其它藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第48頁(yè)藥理學(xué)主講教師：楊世杰教授pharmacology主講單位：吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室共計(jì)：48課時(shí)第四講吉林大學(xué)遠(yuǎn)程教育藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第49頁(yè)藥理學(xué)

二、藥品動(dòng)力學(xué)基本概念

（一）血藥濃度動(dòng)態(tài)改變1.血藥濃度-時(shí)間曲線：藥品體內(nèi)過(guò)程可用體內(nèi)藥量或血藥濃度隨時(shí)間改變，即經(jīng)過(guò)血藥濃度-時(shí)間曲線(藥-時(shí)曲線)直觀地表示這一動(dòng)態(tài)過(guò)程。從而定量地分析藥品在體內(nèi)動(dòng)態(tài)改變。2.給藥路徑與藥-時(shí)曲線

藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第50頁(yè)藥理學(xué)藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度代謝排泄過(guò)程達(dá)峰時(shí)間潛伏期連續(xù)期殘留期時(shí)間血藥濃度安全范圍吸收分布過(guò)程非血管路徑給藥藥-時(shí)曲線藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第51頁(yè)藥理學(xué)3.生物利用度(bioavailability,F)指血管外給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)分?jǐn)?shù)或速度。公式為：

AUC（血管內(nèi)給藥）

AUC（血管外給藥）

×100%絕對(duì)生物利用度F=AUC（對(duì)照藥）

AUC（共試藥）

×100%相對(duì)生物利用度F’=通常以血管內(nèi)（如靜脈注射）給藥所得時(shí)量曲線下面積（AUC）為百分之百，再與血管外給藥（如口服、肌注、舌下、吸入等）所得AUC相除，可得到經(jīng)過(guò)吸收過(guò)程而實(shí)際抵達(dá)體循環(huán)絕對(duì)生物利用度，以此評(píng)價(jià)同一個(gè)藥品不一樣給藥路徑吸收程度；相對(duì)生物利用度評(píng)價(jià)不一樣廠家同一個(gè)制劑或同一廠家不一樣批號(hào)藥品間吸收情況是否相近或等同，假如有較大差異將造成藥效方面較大改變。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第52頁(yè)藥理學(xué)(二)房室模型

房室模型(compartmentmodel)是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥品進(jìn)人體內(nèi)可分布于房室中，因?yàn)榉植妓俾士炻砂言撓到y(tǒng)分為一室和二室開(kāi)放型模型等。房室模型僅是便于進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析一個(gè)概念。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第53頁(yè)藥理學(xué)

1．一室開(kāi)放型模型用藥后藥品進(jìn)入血液循環(huán)并迅即分布到全身體液和各組織器官中，而快速到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡，則稱(chēng)此系統(tǒng)為一室開(kāi)放型模型或一室模型。D指用藥劑量，Ka為吸收速率常數(shù)，C為血藥濃度，Vd為表觀分布容積，CVd為體內(nèi)藥量，Ke為消除速率常數(shù)，E為消除藥量。

CVdDEKeKa

一室開(kāi)放型模型藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第54頁(yè)藥理學(xué)

2．二室開(kāi)放型模型或稱(chēng)二室模型是表示藥品在體內(nèi)組織器官中分布速率不一樣，藥品首先進(jìn)入分布容積較小中央室，包含全血和血流充盈組織·，如腎、腦、心、肝等，然后較遲緩地進(jìn)入分布容積較大周?chē)?，如血管供給較少，血流遲緩肌肉、皮膚、脂肪等。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第55頁(yè)藥理學(xué)中央室及周?chē)抑g轉(zhuǎn)運(yùn)是可逆，K12表示藥品由中央室轉(zhuǎn)至周?chē)乙患?jí)速率常數(shù)；k21表示藥品由周?chē)肄D(zhuǎn)運(yùn)至中央室一級(jí)速率常數(shù)。當(dāng)分布到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，兩室轉(zhuǎn)運(yùn)速率相等，即但藥品只能從中央室消除。大多數(shù)藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和分布符合二室模型。中央室C1V1周?chē)褻2V2KaDEKeK12K21二室開(kāi)放型模型圖藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第56頁(yè)藥理學(xué)

3．分布相與消除相(1)分布相(α相)：給藥后血藥濃度快速下降，表示藥品馬上隨血流進(jìn)人中央室，然后再分布到周?chē)?。同時(shí)也有部分藥品經(jīng)代謝、排泄而消除。該時(shí)相主要與分布相關(guān)，故稱(chēng)分布相，α為分布相速率常數(shù)。(2)消除相(β相)：分布逐步到達(dá)平衡后，表示血藥濃度下降主要是因?yàn)樗幤窂闹醒胧蚁Ｖ車(chē)宜幤窛舛葎t按動(dòng)態(tài)平衡規(guī)律，隨同血藥濃度按百分比地降低，因而該段近于直線，稱(chēng)消除相或β相，β為消除速率常數(shù)。藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第57頁(yè)藥理學(xué)分布相消除相時(shí)間血藥濃度對(duì)數(shù)值βα二室模型藥時(shí)曲線藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第58頁(yè)藥理學(xué)(三)表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd或V)指理論上藥品均勻分布應(yīng)占有體液容積，單位是L或L/kg。表觀分布容積并不代表某特定生理空間大小，僅是便于進(jìn)行體內(nèi)藥量與血藥濃度交換運(yùn)算一個(gè)比值。表觀分布容積藥理意義：表示藥品在組織中分布范圍廣不廣，結(jié)合程度高不高。

Vd=C（血漿藥品濃度，mg/L）A（體內(nèi)藥品總量，mg）藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第59頁(yè)藥理學(xué)(四)速率過(guò)程和半衰期1．一級(jí)動(dòng)力學(xué)是指藥品轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率與血藥濃度成正比，即單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或消除某恒定百分比藥量。此恒定百分比，就是一級(jí)動(dòng)力學(xué)速率常數(shù)k，其單位為時(shí)間-1(h-1)。藥品被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，其轉(zhuǎn)運(yùn)速率與膜兩側(cè)濃度差成正比，亦屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)運(yùn)。如將血藥濃度C與時(shí)間t作圖，則呈指數(shù)曲線。如將血藥濃度對(duì)數(shù)與時(shí)間作圖，則為一直線。大多數(shù)藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或消除屬于這一類(lèi)型，其速率常數(shù)，分別稱(chēng)為轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)或消除速率常數(shù)。

藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第60頁(yè)藥理學(xué)血藥濃度時(shí)間時(shí)間血藥濃度對(duì)數(shù)值一級(jí)速率在普通坐標(biāo)系和半對(duì)數(shù)坐標(biāo)系上時(shí)量曲線藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第61頁(yè)藥理學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)方程：dC/dt=-kC式中dC／dt表示藥品消除速率，k為消除速率常數(shù)。積分后得：Ct=Coe-kt若以Co為起始血藥濃度，Ct為經(jīng)t時(shí)間后血藥濃度，則：1nCt=-kt+lnCo

或以慣用對(duì)數(shù)表示：

式中l(wèi)gCo為截距，此線性方程斜率為-k／2.303。

lgCt=-+lgCok2.303t(y=ax+b)藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第62頁(yè)藥理學(xué)消除半衰期(t1/2)：指血藥濃度降低二分之一所需要時(shí)間。t1/2可從消除速率常數(shù)k計(jì)算：t1/2=0.693/k在一級(jí)動(dòng)力學(xué)這一類(lèi)型，其t1/2是一常數(shù)。如某藥度為0.198h-1，此藥半衰期為：t1/2=0.693/k=0.693/0.198=3.5h

藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第63頁(yè)藥理學(xué)

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：(1)機(jī)體對(duì)藥品消除以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，反應(yīng)機(jī)體對(duì)藥品消除能力有余。(2)藥品消除以恒比方式排出。(3)t1/2是固定值。(4)藥-時(shí)曲線為直線，又稱(chēng)線性動(dòng)力學(xué)。

藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第64頁(yè)藥理學(xué)主講教師：楊世杰教授pharmacology主講單位：吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室共計(jì)：48課時(shí)第五講吉林大學(xué)遠(yuǎn)程教育藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第65頁(yè)藥理學(xué)

2．零級(jí)動(dòng)力學(xué)

指單位時(shí)間內(nèi)吸收或消除相等量藥品，此與藥量或濃度無(wú)關(guān)，也稱(chēng)恒量吸收或消除。ko是零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除速率常數(shù)，其單位是藥量/小時(shí)（mg／h)。描述零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程式是：dC／dt=-ko

或積分：Cc=Co-kot在零級(jí)動(dòng)力學(xué)這一類(lèi)型，其消除半衰期：

其半衰期可隨給藥劑量或濃度而改變。0.5

Cokot1/2=藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第66頁(yè)藥理學(xué)

零級(jí)速率在普通坐標(biāo)系和半對(duì)數(shù)坐標(biāo)系上時(shí)量曲線血藥濃度時(shí)間時(shí)間血藥濃度對(duì)數(shù)值藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第67頁(yè)藥理學(xué)

零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：(1)機(jī)體對(duì)藥品消除以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，反應(yīng)機(jī)體對(duì)藥品消除能力不足。(2)藥品消除以恒量方式排出。(3)t1/2與CO值相關(guān)。

藥理學(xué)完整版專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第68頁(yè)藥理學(xué)

(五)去除率

去除率(clearance，CL)是指在單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)去除藥品表觀分布容積部分，即每分鐘有多少毫升血中藥量被去除，其單位為ml.min-1.kg-1。按去除路徑不一樣，有腎去除率(CLr)，肝去除率(CLh)等之分。血漿總?cè)コ蕜t是腎和肝去除率等總和。

去除率等于表觀分布容積乘消除速率常數(shù)ke:CL=Vd·ke或CL=0.693·Vd／t1/2也可從實(shí)際吸收藥量(FD)與藥-時(shí)曲線