腫瘤發(fā)生與發(fā)展

腫瘤發(fā)生與發(fā)展第1頁/共84頁惡性腫瘤的特點分裂快（rapiddivision)永生化（immortalized)無限增殖（uncontrolledproliferation)侵襲（invasion)轉移（metastasis)……第2頁/共84頁一、腫瘤的生長（一）腫瘤的生長速度（二）腫瘤的生長方式第3頁/共84頁（一）腫瘤的生長速度取決于分化程度良性腫瘤惡性腫瘤

慢，呈間歇性生長

突然加快考慮惡變

快，呈持續(xù)性生長

血供相對不足，易壞死、出血第4頁/共84頁（二）腫瘤的生長方式1.膨脹性生長2.浸潤性生長3.外生性生長第5頁/共84頁1.膨脹性生長大多數(shù)良性腫瘤的生長方式第6頁/共84頁2.外生性生長與部位有關，良、惡性腫瘤皆可呈外生性生長但惡性腫瘤會外生加浸潤，惡性可形成潰瘍。第7頁/共84頁大多數(shù)惡性腫瘤的生長方式3.浸潤性生長第8頁/共84頁二.細胞永生化？細胞永生化是指體外培養(yǎng)的細胞經過自發(fā)的或受外界因素的影響從增殖衰老危機中逃離,從而具有無限增殖能力的過程。第9頁/共84頁Hayflick界限Hayflick界限：體外培養(yǎng)的細胞，不是不死的，而是有一定壽命的，其增殖不是無限的，而是有一定界限，這個界限稱為Hayflick界限。在體外培養(yǎng)的人正常細胞,經一段時間的分裂,就會進入一種生長抑制狀態(tài),即衰老期(M1期)。大多數(shù)真核生物細胞(生殖細胞、干細胞除外)都具有這種特性。經轉化了的細胞可越過衰老期而進入另一增殖抑制狀態(tài),即危機期(M2期),危機期的細胞開始出現(xiàn)退化,并逐漸死亡。只有少數(shù)細胞在一定因素的影響下,端粒酶被激活,以自身RNA為模板合成端粒DNA來補充或延長端粒,恢復染色體的穩(wěn)定性,從而使細胞越過危機期,發(fā)生了永生化。第10頁/共84頁細胞永生化意義了解細胞增殖與衰老的分子機制及保存一些重要疑難病例的樣本。為治療腫瘤、控制腫瘤細胞的增殖以及器官移植的研究奠定了堅實的基礎。由于永生化細胞具有可以多次傳代的這一特性,我們可以利用各種細胞永生化的方法使那些傳代困難、增殖慢、易衰老的細胞獲得永生,從而為我們提供更多的細胞資源。第11頁/共84頁細胞永生化的分子機制目前認為,細胞永生化的模式如下:細胞經多次分裂后,在腫瘤抑制因子,如p53、Rb等作用下,細胞進人衰老期(M1)期,此時細胞對生長因子等失去反應,產生DNA合成蛋白抑制因子,細胞周期檢查點發(fā)送細胞周期停止信號,DNA合成停止,細胞開始衰老,但不一定死亡。而病毒、原癌基因、抑癌基因突變體則可以抑制M1期機制,細胞繞過M1期繼續(xù)生長,進人危機期(M2期),細胞出現(xiàn)退化,分裂細胞逐漸減少,絕大多數(shù)細胞發(fā)生凋亡,只有罕見的細胞在一些因素影響下,可越過M2期獲得永生性轉化。第12頁/共84頁

三.腫瘤的擴散

惡性腫瘤的重要特征之一1.直接蔓延2.轉移：血道轉移

淋巴道轉移

種植性轉移第13頁/共84頁

隨著腫瘤不斷長大，瘤細胞可連續(xù)不斷地沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經束衣侵入并破壞臨近正常組織或器官繼續(xù)生長，稱直接蔓延。1.直接蔓延(directspread)第14頁/共84頁2.腫瘤轉移(metastasis)（1）概念：是指惡性腫瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，遷徙到他處繼續(xù)生長，形成與原發(fā)腫瘤同類型的繼發(fā)性腫瘤，這個過程稱為轉移。舉例：肺轉移性肝癌。（2）常見轉移途徑淋巴道轉移血道轉移種植性轉移第15頁/共84頁是癌最常見的轉移途徑左鎖骨上淋巴結轉移常見淋巴道轉移第16頁/共84頁第17頁/共84頁是肉瘤最常見的轉移途徑癌晚期也發(fā)生血道轉移最常見于肝和肺轉移血道轉移第18頁/共84頁腫瘤的血管生成是腫瘤賴以生存和浸潤轉移的條件炎細胞和腫瘤細胞腫瘤細胞血管生長因子抗血管生長因子影響腫瘤的生長GF、PD-ECGFVEGF，TNF-α血管抑素、TSP-1內皮細胞抑素第19頁/共84頁種植性轉移體腔內器官惡性腫瘤侵破表面，瘤細胞像播種一樣種植在體腔內器官表面，形成轉移瘤。第20頁/共84頁第一節(jié)

腫瘤轉移的基本過程第21頁/共84頁一、腫瘤多步驟轉移機制1.早期原發(fā)癌生長2.腫瘤血管形成3.腫瘤細胞脫落并侵入基質4.進入脈管系統(tǒng)5.癌栓形成6.繼發(fā)組織器官定位生長7.轉移癌繼續(xù)擴散第22頁/共84頁早期原發(fā)癌生長

在原發(fā)腫瘤生長早期，腫瘤細胞生長所需的養(yǎng)料是通過臨近組織器官微環(huán)境滲透提供，這足以使微小原發(fā)腫瘤生長和擴展。第23頁/共84頁腫瘤血管形成

當腫瘤直徑達到或超過1—2mm時，經微環(huán)境滲透提供的營養(yǎng)物質已不能保證腫瘤細胞的生長。此時，向腫瘤提供養(yǎng)料的血管逐步形成。這種由宿主組織血循環(huán)形成的毛細血管網(wǎng)最終進入腫瘤組織，整個形成過程是在各種血管形成因子和相應的抑制因子相互作用共同調控進行的，其中包括各類血管生長因子加速合成分泌和血管形成抑制因子分泌減少。第24頁/共84頁腫瘤與血管生成微小病灶腫瘤生長血管生成血管侵潤微小轉移形成轉移(無血管的腫瘤)(觸發(fā)血管生成)(血管生成的腫瘤)(腫瘤進入血管內)(遠處播種)(再次血管生成)開關開關第25頁/共84頁腫瘤細胞脫落并侵入基質

部分腫瘤細胞能分泌一種物質，使黏附因子的表達受到抑制，從而增加腫瘤細胞運動能力，使其從原發(fā)腫瘤病灶上脫離形成游離細胞。這些脫落細胞通過分泌各種蛋白溶解酶，可以破壞細胞外基質，從而導致腫瘤細胞突破結締組織構成的屏障。第26頁/共84頁進入脈管系統(tǒng)

腫瘤誘導形成的毛細血管網(wǎng)不僅與原發(fā)腫瘤生長有關，而且也為侵入基質的游離腫瘤細胞進入循環(huán)系統(tǒng)提供了基本條件。第27頁/共84頁癌栓形成

進入血循環(huán)的腫瘤細胞再運送過程中大多數(shù)都被殺死破壞，只有極少數(shù)轉移傾向極高的細胞相互聚集形成微小癌栓并在循環(huán)系統(tǒng)中存活下來。第28頁/共84頁

繼發(fā)組織器官定位生長

在循環(huán)中幸存的癌細胞到達特定的繼發(fā)組織或器官時，通過黏附作用特異性地錨定在毛細血管壁上，并穿透管壁逸出血管進入周圍組織。這些腫瘤細胞逃避宿主的局部非特異免疫殺傷作用，在各類生長因子的作用下增值生長，最終形成轉移瘤灶。第29頁/共84頁轉移癌繼續(xù)擴散

當轉移灶直徑超過1—2mm時，新生毛細血管形成并與腫瘤連通。腫瘤細胞通過上述相同機制，可以形成新的轉移癌灶。第30頁/共84頁病理學腫瘤細胞的分離脫落

(1)腫瘤細胞間粘附力↓:cadherin↓、Fn↓→細胞間連接↓。

(2)腫瘤細胞與基底膜的緊密附著：

Ln受體↑,Fn受體↑

(3)細胞外基質降解:

Cathepsin-D,u-PA溶解Ln、Fn。

(4)腫瘤細胞的移出:阿米巴運動→游出。第31頁/共84頁第32頁/共84頁第33頁/共84頁二.

腫瘤的轉移的器官選擇性（一）腫瘤轉移的器官選擇性規(guī)律（二）腫瘤細胞表型差異性（三）組織器官微環(huán)境差異

第34頁/共84頁腫瘤轉移的常見特點腫瘤轉移的傾向性（親和性器官）原發(fā)腫瘤受累器官的傾向性乳腺、肺、腎骨前列腺、宮頸癌骨盆、腰椎甲狀腺頸椎乳腺、胃腸道區(qū)域淋巴結胃腸道、胰腺肝和腹腔轉移乳腺肝、肺、骨、腎上腺胃卵巢小細胞肺癌、肺腺癌腦、骨、腎上腺顱內腫瘤很少轉移顱外第35頁/共84頁腫瘤細胞表型差異性

不同種類的腫瘤轉移潛能不同，可能由于不同的遺傳編碼、細胞表面結構、抗原特性、代謝特性、受體種類和分布、侵襲力、與血管內皮細胞等的黏附力、產生局部凝血因子或腫瘤血管形成因子的能力以及對免疫反應的應答力等因素所決定的。第36頁/共84頁組織器官微環(huán)境差異

組織器官微環(huán)境差異有兩個方面，一是原發(fā)腫瘤臟器，二是繼發(fā)轉移臟器。不同部位的移植瘤其轉移特性不同。繼發(fā)臟器的微環(huán)境對轉移腫瘤細胞具有特殊親和力也是腫瘤轉移的重要基礎。第37頁/共84頁第二節(jié)

腫瘤轉移的分子生物學基礎第38頁/共84頁腫瘤轉移的分子生物學基礎基因調控下的腫瘤轉移黏附因子與腫瘤轉移血管生成和腫瘤轉移纖維蛋白溶解酶及其調節(jié)因子基質金屬蛋白酶與組織抑制劑機體免疫狀態(tài)與腫瘤轉移第39頁/共84頁一基因調控下的腫瘤轉移

癌基因及抑癌基因之間的表達失衡癌基因：BCL-2、Myc、ras、mos、raf、fes、fms、ser、fos、erB-2、CD44v等。抑癌基因：nm23，nm23的基因產物為核苷酸二磷酸激酶（NDPK）。NDPK通過信號轉導影響腫瘤細胞微管的組合從而影響細胞微管、微絲等細胞骨架蛋白的活動，通過調節(jié)細胞內微管系統(tǒng)的狀態(tài)而抑制癌的轉移。NDPK影響G-蛋白的信號傳遞，控制細胞增殖和蛋白結合GDP的磷酸化過程。第40頁/共84頁二粘附分子與腫瘤轉移腫瘤細胞的粘附性在腫瘤侵襲和轉移中起著極為重要的作用。腫瘤轉移過程無不包含粘附和分離兩方面。腫瘤侵襲的第一步腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤脫落游離，本質是腫瘤細胞間黏附因子的損失所致。循環(huán)腫瘤細胞與脈管內皮細胞及細胞外基質細胞的黏附。第41頁/共84頁粘附分子的種類和作用

整合素：有的參與不同細胞間的黏附連接，有的協(xié)助細胞與細胞外基質的結合。鈣連接素：是一種跨膜糖蛋白，主要參與同原細胞間連接。免疫球蛋白類黏附分子：主要參與細胞與細胞間連接。選擇素：通過炭氫鍵連接，在腫瘤轉移器官選擇性傾向中發(fā)揮重要作用。第42頁/共84頁

三血管生成和腫瘤轉移1.血管形成過程

腫瘤新生毛細血管是在周邊組織原有的血管基礎上延伸擴展形成的，腫瘤在生長過程中也分泌多種物質來促進新生毛細血管的進一步形成。與此同時，這些豐富的毛細血管也為腫瘤細胞侵襲進入循環(huán)系統(tǒng)提供了良好的機會。腫瘤本身能誘導血管的形成，腫瘤細胞可釋放血管生成因子刺激血管內皮細胞的生長和移行。第43頁/共84頁2.腫瘤血管生成的調節(jié)這是一個復雜的過程，一般包括以下步驟：血管內皮基質膜溶解內皮細胞向腫瘤組織遷移內皮細胞在遷移前沿增殖內皮細胞管道化，分支形成血管環(huán)形成新的基底膜第44頁/共84頁四纖維蛋白溶解酶及其調節(jié)因子

纖維蛋白溶解酶激活因子（PA）在腫瘤轉移過程中如腫瘤血管形成、腫瘤細胞脫落、基質浸潤、侵入和逸出循環(huán)系統(tǒng)、繼發(fā)臟器移行和環(huán)境改造等重要步驟中起重要的正調節(jié)作用。PAI起負調節(jié)作用。第45頁/共84頁五基質金屬蛋白酶與組織抑制劑

溶解酶系統(tǒng)由一個龐大蛋白溶解酶家族組成，也稱基質金屬蛋白酶MMPs一、基質金屬蛋白酶的種類和結構目前已知19種，根據(jù)其結構功能分為四大類：膠原酶，明膠酶，基質溶解酶和膜類蛋白酶。基質金屬蛋白酶由幾個特征性的結構區(qū)域組成，其中主要包括氨基末端多肽，催化區(qū)域片段和羥基末端血凝乳酶樣結構。第46頁/共84頁六機體免疫狀態(tài)與腫瘤轉移

腫瘤細胞從發(fā)生到轉移需要具備的條件：

1.生長增殖

2.轉移潛能

3.免疫脫逸參與控制轉移的免疫細胞主要有：

NK細胞巨噬細胞T細胞第47頁/共84頁第三節(jié)阻止腫瘤轉移存在的問題和發(fā)展方向第48頁/共84頁一腫瘤轉移的基因治療

基因治療是將功能基因通過分子生物工程手段轉染插入異常細胞，糾正治病基因的表達，使其功能蛋白或酶等基因表達產物，從而達到治療目的。從基因治療的策略有分：1.增強宿主抗癌免疫；2.恢復或增強腫瘤抑制基因的功能；3.阻斷癌基因；4.優(yōu)化增強化療及放射敏感性。5.細胞基因殺傷效應。第49頁/共84頁二血管形成抑制劑與抗腫瘤轉移

目前有關抗血管形成的研究很多，不但集中研究對抗原發(fā)腫瘤，也針對腫瘤擴散轉移。第50頁/共84頁三細胞黏附因子抑制劑與抗腫瘤轉移

據(jù)研究蛋白絡氨酸激酶PTK作為信號傳到活化因子參與了腫瘤細胞與細胞外基質結合以及腫瘤細胞在基質的移動等關鍵步驟。第51頁/共84頁四基質金屬蛋白酶抑制劑與抗腫瘤轉移MMPS在腫瘤侵襲和轉移過程中扮演了重要角色，通過抑制阻斷MMPS的生物活性可以達到阻礙腫瘤轉移的目的。第52頁/共84頁干細胞和腫瘤干細胞stemcellandtumorstemcell第53頁/共84頁54干細胞概念與基本特性干細胞(stemcell)概念：來源于胚胎和成體的細胞，在一定條件下具有自我更新和分化潛能，具有分化形成至少一種特定細胞類型的特性。第54頁/共84頁Totipotentcell:全能干細胞;Blastocyst:胚泡;Fetus:胚胎；Innercellmass:內細胞團;Primordialgermcells:原生殖細胞;Pulturedpluripotentstermcells:培養(yǎng)多能干細胞第55頁/共84頁561.干細胞的類型(根據(jù)取材來源的組織發(fā)育階段分為)(1)胚胎干細胞(EmbryonicStemCell，ESC)：指胚胎早期的干細胞。這類干細胞分化潛能寬，具有分化為機體任何組織細胞的能力。如囊胚期內細胞團的細胞。(2)成體干細胞(AdultStemCell，ASC)：指成體各組織器官中的干細胞，成體干細胞具有自我更新能力，但分化潛能窄，只能分化為相應(或相鄰)組織器官組成的細胞。如神經干細胞，表皮干細胞。第56頁/共84頁572.干細胞的類型

（根據(jù)分化潛能的差異分為）全能干細胞多能干細胞專能干細胞第57頁/共84頁58具有形成完整個體的分化潛能。如胚胎干細胞(ES)具有很強的分化能力，可無限增殖并分化為全身200多種細胞類型及機體的各種組織、器官。1．全能性干細胞(胚胎干細胞)第58頁/共84頁59具有分化出多種細胞組織的潛能，但失去了發(fā)育成完整個體的能力。如骨髓多能造血干細胞，它可分化出至少十二種血細胞，但不能分化出造血系統(tǒng)以外的其它細胞。2.多能干細胞第59頁/共84頁60專能干細胞(也稱單能、偏能干細胞)，這類干細胞只能向一種類型或密切相關的兩種類型的細胞分化。如上皮組織基底層的干細胞、肌肉中的成肌細胞(衛(wèi)星細胞)3．專能性干細胞(成體干細胞)第60頁/共84頁61研究干細胞的科學意義第61頁/共84頁621．細胞治療。干細胞可恢復因重大疾病而損害的細胞，這是干細胞潛在的最大優(yōu)勢。由于喪失正常細胞功能的疾病都可以通過移植由胚胎干細胞分化來的特異組織細胞來治療。（一）移植研究第62頁/共84頁63如用神經細胞治療神經變性疾病(帕金森氏綜合征、享廷頓舞蹈癥、老年癡呆癥等)；用胰島細胞治療糖尿??；用心肌細胞修復壞死的心肌等。因為成年人的心臟和胰島幾乎沒有干細胞，無法靠自身得到修復?？梢杂萌梭w胚胎干細胞能直接分化成相應細胞進行移植。第63頁/共84頁642．基因治療。即通過胚胎干細胞和基因工程技術，矯正缺陷基因。因干細胞能自我復制更新，是基因治療的理想靶細胞。將治療基因整合到干細胞，再將干細胞移植入人體中，能夠持久地發(fā)揮作用，而不擔心像分化的細胞那樣，在細胞更新中可能丟失治療基因的結果。第64頁/共84頁65例如，對囊性纖維化病的治療。囊性纖維化病是一種基因缺陷遺傳病，30歲以前致死。若在胚胎早期干細胞中將缺陷基因修正，再將修復后的胚胎干細胞嵌入胚胎中，將會生出一個健康的嬰兒。由于倫理和某些技術問題，現(xiàn)在還未展開此類實驗。第65頁/共84頁66腫瘤干細胞(Tumorstemcells)第66頁/共84頁67

腫瘤干細胞——在腫瘤中的一小部分具有無限增值能力，并形成腫瘤能力的細胞，也稱癌干細胞。腫瘤干細胞

腫瘤干細胞在腫瘤組織中所占的比例很少，具有形成能力是腫瘤干細胞的本質特征。目前已經在乳腺癌，腦瘤等實體瘤以及血液系統(tǒng)腫瘤中發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細胞。第67頁/共84頁68第68頁/共84頁69是指一個細胞分裂為兩個細胞，但其中一個子代細胞仍然保持與親代細胞完全相同的未分化狀態(tài)；而另一個細胞則定向分化，這種分裂稱為不對稱分裂。腫瘤干細胞通過自我更新維持著腫瘤的持續(xù)生長。腫瘤干細胞積累了所在腫瘤的基因突變，正是這些基因突變導致了腫瘤細胞的過度增殖，乃至轉移播散。一、腫瘤干細胞的特點1自我更新性第69頁/共84頁70

2.高致瘤性

腫瘤干細胞的致瘤性因腫瘤種類不同差別較大，主要從兩個方面進行評價：一是腫瘤干細胞在體外克隆形成的能力;二是腫瘤干細胞在免疫缺陷細胞動物體內的腫瘤形成。第70頁/共84頁71

3.分化潛能具有多向分化潛能，能夠重建相應組織所有的細胞成分。腫瘤干細胞能夠形成缺乏自我更新能力但具有分裂能力的子代細胞，生理狀態(tài)下稱為“分化