抗血小板藥的故事專家講座

抗栓藥知多少？出處：維基百科抗血小板藥的故事專家講座第1頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第2頁(yè)Franchi,F.&Angiolillo,D.J.()NovelantiplateletagentsinacutecoronarysyndromeNat.Rev.Cardiol.doi:10.1038/nrcardio..156Figure2PlateletactivationpathwaystargetedbycurrentandnovelantiplateletagentsPermissionobtainedfromOxfordUniversityPress?Angiolillo,D.J.,Capodanno,D.&Goto,S.Plateletthrombinreceptorantagonismandatherothrombosis.

Eur.HeartJ.

31,17–28()

抗血小板藥的故事專家講座第3頁(yè)血小板面面觀抗血小板藥的故事專家講座第4頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第5頁(yè)阿司匹林Aspirin結(jié)構(gòu)衍變水楊苷1828水楊酸1838乙酰水楊酸阿司匹林1899十九世紀(jì)九十年代，化學(xué)家霍夫曼提交了乙酰水楊酸和其它相關(guān)化合物作為可能候選藥品霍夫曼上司對(duì)這些化合物做了動(dòng)物測(cè)試。這種在動(dòng)物模型上測(cè)試藥品活性和毒性在當(dāng)初制藥業(yè)是沒(méi)有先例醫(yī)生威特霍爾則做了乙酰水楊酸臨床試驗(yàn)。這種系統(tǒng)臨床試驗(yàn)也在制藥業(yè)首開(kāi)先河柳樹(shù)皮5B.A.醋酸酐抗血小板藥的故事專家講座第6頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第7頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第8頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第9頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第10頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第11頁(yè)Standardaspirinis325mg,andlow-doseaspirinis1/4ofthat,whichis81.25mg,orapproximately81mg.Ifyou'rewondering"why325,"it'sfromanold-fashionedunitofmeasurementcalledthegrain,whichisequivalentto65mg.You'llsometimessee325mgaspiringcalled"5-grain"aspirin.Agrainisaunitofmeasurementofmass,and,forthetroygrain,equaltoexactly64.79891milligrams.Itisnominallybaseduponthemassofasingleseedofacereal.抗血小板藥的故事專家講座第12頁(yè)前后矛盾說(shuō)明書(shū)老版說(shuō)明書(shū)【使用方法用量】本品宜在飯后溫水服用，不可空腹服用。本品為腸溶片，必須整片服用。在治療心肌梗死時(shí)，第一片應(yīng)搗碎或嚼碎后服用。服用劑量和次數(shù)：1.不穩(wěn)定性心絞痛提議天天1片拜阿司匹靈。2.急性心肌梗死時(shí)，提議天天1片阿司匹靈。3.預(yù)防復(fù)發(fā)心肌梗死時(shí)，提議天天3片拜阿司匹靈。4.預(yù)防大腦一過(guò)性血流降低，和已出現(xiàn)早期癥狀后預(yù)防腦梗死，提議天天1片拜阿司匹靈。新版說(shuō)明書(shū)使用方法：口服。腸溶片應(yīng)飯前用適量水送服降低急性心肌梗死疑似患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：首劑300mg嚼碎，以后天天100-200mg預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)：天天100-300mg中風(fēng)二級(jí)預(yù)防：天天100-300mg降低心血管危險(xiǎn)原因者心肌梗死發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)：天天100mg抗血小板藥的故事專家講座第13頁(yè)說(shuō)明書(shū)亂象分析抗血小板藥的故事專家講座第14頁(yè)說(shuō)明書(shū)亂象分析抗血小板藥的故事專家講座第15頁(yè)西洛他唑（cilostazol）

磷酸二酯酶抑制劑1978年由日本大冢株式會(huì)社研制合成，1996年在中國(guó)上市，其藥理活性成份為其代謝產(chǎn)物3，4-二氫-西洛他唑和4’-順式-羥基-西洛他唑西洛他唑可選擇性地抑制磷酸二酯酶（PDE）活性，尤其是PDEⅢA活性，使富含PDEⅢA細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平上升，抑制膜磷脂生成血栓素（TXA2），從而抑制血小板釋放二磷酸腺苷（ADP）及5-羥色胺（5-HT），發(fā)揮抗血小板和舒張血管作用[1]抗血小板藥的故事專家講座第16頁(yè)外周動(dòng)脈疾病間歇性跛行是肢體動(dòng)脈慢性閉塞經(jīng)典癥狀，表現(xiàn)為“行走-疼痛-休息-緩解”重復(fù)規(guī)律。西洛他唑能增加足、腓腸肌部位組織血流量，使下肢血壓指數(shù)上升、皮膚血流增加及皮溫升高，從而改進(jìn)間歇跛行。抗血小板藥的故事專家講座第17頁(yè)DOUGLAS等

CREST臨床研究（705例患者）結(jié)果提醒，PCI術(shù)后三聯(lián)抗血小板治療與常規(guī)二聯(lián)方案相比，能增加最小腔內(nèi)直徑，降低術(shù)后6個(gè)月再狹窄率，再狹窄高?；颊攉@益更顯著然而SUH等將960例因冠心病而接收藥品涂層支架植入術(shù)患者，隨機(jī)分為二聯(lián)抗血小板藥品或三聯(lián)抗血小板藥品，發(fā)覺(jué)與傳統(tǒng)二聯(lián)抗血小板相比，三聯(lián)療法可增強(qiáng)抗血小板作用，但并不能降低患者不良心血管事件三聯(lián)療法（西洛他唑+阿司匹林+氯吡格雷）二聯(lián)療法（阿司匹林+氯吡格雷）抗血小板藥的故事專家講座第18頁(yè)缺血性腦血管病缺血性腦卒中是因?yàn)槟X血管閉塞造成腦血液循環(huán)障礙而產(chǎn)生神經(jīng)功效缺損綜合征。GOTOH等采取隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照方法，研究西洛他唑?qū)δX卒中二級(jí)預(yù)防在美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)缺血性腦卒中治療指南中，西洛他唑已被推薦用于既往有非心源性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者二級(jí)預(yù)防抗血小板藥的故事專家講座第19頁(yè)Why非心源性抗血小板藥的故事專家講座第20頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第21頁(yè)水鈉潴留，反射性增加心率抗血小板藥的故事專家講座第22頁(yè)雙嘧達(dá)莫（曾用名：潘生?。╇p嘧達(dá)莫(dipyridamole,DIP)最初作為冠脈擴(kuò)張藥用于治療心絞痛。因發(fā)覺(jué)其產(chǎn)生“冠脈竊流”現(xiàn)象,被用于冠心病診療,即潘生丁試驗(yàn)。20世紀(jì)60年代發(fā)覺(jué)其含有抗血小板作用,抑制血小板粘附和聚集,臨床用于防治血栓栓塞性疾病抗血小板藥的故事專家講座第23頁(yè)雙嘧達(dá)莫-擴(kuò)冠作用增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，使冠脈擴(kuò)張,心肌缺血時(shí),處于缺血區(qū)阻力血管因缺氧已成代償性擴(kuò)張狀態(tài),故此時(shí)DIP只能擴(kuò)張非缺血區(qū)阻力血管,造成“冠脈竊流”現(xiàn)象,不利于心絞痛治療。長(zhǎng)久用藥,可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放,對(duì)心臟含有負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用,并抑制血小板聚集,臨床用于冠心病診療(潘丁生試驗(yàn))。可用于DIP99mTC-MIBI心肌斷層顯像診療冠心病,是一個(gè)安全而靈敏非創(chuàng)傷性檢測(cè)方法，但近年來(lái)已經(jīng)被碘對(duì)比劑冠脈造影取代?？寡“逅幍墓适聦＜抑v座第24頁(yè)雙嘧達(dá)莫-抗血小板作用DIP經(jīng)過(guò)各種機(jī)制抑制血小板粘附和聚集。能抑制血小板粘附性,預(yù)防其粘附于血管壁損傷部位;抑制血液中腺苷脫氫酶,降低腺苷分解,并抑制腺苷再攝取,腺苷含量增加可激活腺苷酸環(huán)化酶,使血小板內(nèi)cAMP合成增加抑制磷酸二酯酶,降低cAMP分解;抑制血小板生成A2(TXA2),并能增加前列環(huán)素(PGI2)合成與活性,降低血小板聚集作用。臨床主要用于治療和預(yù)防心絞痛、心肌梗死及血栓栓塞性疾病抗血小板藥的故事專家講座第25頁(yè)雙嘧達(dá)莫-抗氧化作用氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)在動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)生和發(fā)展多個(gè)步驟發(fā)揮主要作用,可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、單核細(xì)胞向內(nèi)皮下游走,清道夫受體攝取ox-LDL成泡沫細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖及遷移等。近期研究證實(shí),DIP含有較普羅布考更強(qiáng)抗氧化作用,可阻止ox-LDL形成,有可能成為有效調(diào)血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥抗血小板藥的故事專家講座第26頁(yè)雙嘧達(dá)莫-抗病毒作用大量研究證實(shí),DIP含有選擇性廣譜抗病毒作用,對(duì)DNA病毒和RNA病毒都有顯著抑制作用,并增強(qiáng)一些抗病毒藥作用。研究證實(shí),在雞瘟病毒感染雞胚細(xì)胞中,DIP能完全抑制病毒造成細(xì)胞突變作用。DIP在雞胚內(nèi)能抑制流感病毒滬防68-1增殖,使感染流感病毒雞胚尿囊液病毒血凝幾何平均效價(jià)為0臨床報(bào)道用DIP治療有效病毒感染性疾病,包含急性病毒性肝炎、流行性乙型腦炎、水痘、流行性腮腺炎、嬰幼兒秋冬季腹瀉、普通感冒等,均取得了不一樣程度療效抗血小板藥的故事專家講座第27頁(yè)雙嘧達(dá)莫-抗腫瘤作用DIP抗腫瘤作用主要為逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性,與抗腫瘤藥物適用產(chǎn)生協(xié)同或增效作用,或影響抗腫瘤藥品藥動(dòng)學(xué)。體內(nèi)或體外單用DIP抗腫瘤研究還未見(jiàn)報(bào)道。DIP抗腫瘤作用機(jī)制,可能與其抑制核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)和誘導(dǎo)干擾素生成相關(guān)。DIP是一個(gè)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑,可阻止尿苷、胞苷、鳥(niǎo)苷、胸苷、脫氧胞苷及次黃嘌呤等轉(zhuǎn)運(yùn)和摻入,阻斷核苷酸合成補(bǔ)救途經(jīng),抑制瘤細(xì)胞DNA和RNA合成,從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。DIP也是一個(gè)低分子量干擾素誘生劑,其誘生干擾素動(dòng)力學(xué)含有顯著劑量依賴性。DIP對(duì)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥逆轉(zhuǎn)作用DIP與抗腫瘤藥品協(xié)同作用抗血小板藥的故事專家講座第28頁(yè)我院雙嘧達(dá)莫應(yīng)用情況老藥，價(jià)廉，利潤(rùn)低，藥廠供給不穩(wěn)定銀杏達(dá)莫注射液中含雙嘧達(dá)莫兒腎臟科使用兒心臟科使用（不能耐受阿司匹林川崎?。┛寡“逅幍墓适聦＜抑v座第29頁(yè)P(yáng)2Y12抑制劑噻氯匹啶(ticlopidine)是70年代合成新一代廣譜抗血小板藥品,國(guó)外自80年代起廣泛用于治療心腦血管病、周?chē)芗拔⒀芗膊　?978年首次在法國(guó)上市1991年美國(guó)FDA同意在美國(guó)上市抗血小板藥的故事專家講座第30頁(yè)而是抑制由ADP和其它血小板激活劑(如腎上腺素、花生四烯酸、凝血酶、血小板活化因子等)誘導(dǎo)血小板聚集反應(yīng),經(jīng)過(guò)改變血小板膜及干擾膜—纖維蛋白原相互作用而阻斷血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體,是一個(gè)作用更強(qiáng)抗血小板聚集藥品,故在理論上優(yōu)于ASA口服后24～48小時(shí)產(chǎn)生最大效應(yīng),停藥一周其作用才完全消失,與血小板壽命相一致,表明它對(duì)血小板功效有連續(xù)抑制效應(yīng)。推薦給藥方案是天天兩次,每次250mg可達(dá)最大效應(yīng),且具最正確胃腸道耐受性?？寡“逅幍墓适聦＜抑v座第31頁(yè)VanBelle等報(bào)道冠脈內(nèi)支架植術(shù)后,隨訪3個(gè)月噻氯匹啶500mg/d加ASA200mg/d能夠替換全身抗凝治療,從而降低抗凝治療引發(fā)出血并發(fā)癥。噻氯匹啶可預(yù)防PTCA術(shù)后早期閉塞,而ASA不能預(yù)防冠脈內(nèi)支架閉塞Schomig等報(bào)道,噻氯匹啶可增加冠脈支架開(kāi)放,他發(fā)覺(jué)肝素治療12小時(shí)后隨之噻氯匹啶每日兩次250mg治療4周,較5～10天肝素合并雙香豆素治療1個(gè)月支架血栓形成率更低,且后一方案更易引發(fā)出血抗血小板藥的故事專家講座第32頁(yè)噻氯匹啶逐步被淘汰原因噻氯匹啶最常見(jiàn)副作用是胃腸道反應(yīng),其中又以腹瀉報(bào)道最多,約有20%發(fā)生率;但與ASA相比,顯著低于ASA,而且發(fā)展致消化性潰瘍病人數(shù)也顯著低于ASA。最嚴(yán)重副作用是骨髓抑制,包含各類(lèi)血細(xì)胞降低,這一副作用常發(fā)生于開(kāi)始治療3個(gè)月內(nèi),故應(yīng)治療頭3個(gè)月內(nèi),應(yīng)重復(fù)檢驗(yàn)血常規(guī),發(fā)覺(jué)白細(xì)胞<1×109/L,或血小板<80000/mm3,應(yīng)停用。長(zhǎng)久口服噻氯匹啶和ASA后致總膽固醇水平升高發(fā)生率分別為9%和2%,二者相比差異有顯著性。抗血小板藥的故事專家講座第33頁(yè)P(yáng)2Y12抑制劑氯吡格雷氯吡格雷,商品名為“波立維”(Plavix),也是由法國(guó)SANOFI企業(yè)研制。氯吡格雷與噻氯匹定同屬噻吩并吡啶衍生物,作用機(jī)制與噻氯匹定類(lèi)似,但作用強(qiáng)度和耐受性均高于噻氯匹定年進(jìn)入中國(guó)氯吡格雷比噻氯匹定抗血小板活性高6倍。安全性卻大大提升(噻氯匹定引發(fā)粒細(xì)胞及血小板降低概率是2%～3%,而氯吡格雷卻只有0.1%～0.26%)。噻氯匹定起效慢,需要4～6天才能到達(dá)最大作用,這一點(diǎn)不利于急性冠狀動(dòng)脈閉塞患者。人體首劑氯吡格雷300mg時(shí),其抗血栓形成作用在90min即顯現(xiàn),在6h內(nèi)到達(dá)穩(wěn)態(tài),可降低血小板血栓形成達(dá)70%?？寡“逅幍墓适聦＜抑v座第34頁(yè)氯吡格雷在體外無(wú)活性,需口服后經(jīng)肝細(xì)胞色素P450-1A酶系轉(zhuǎn)化產(chǎn)生含有活性代謝物。它生物藥效率不受食物和抗酸劑影響。從服用氯吡格雷患者得到血漿造成了沒(méi)有處理過(guò)血小板聚集,能夠證實(shí)活性代謝物存在,其結(jié)構(gòu)式以下P450（CYP2C19）酶氧化活性產(chǎn)物抗血小板藥的故事專家講座第35頁(yè)氯吡格雷合成工藝包括劇毒物抗血小板藥的故事專家講座第36頁(yè)當(dāng)代化學(xué)藥品發(fā)展歷程手性藥品晶體藥品藥效成份以特定晶型狀態(tài)存在固體藥品抗血小板藥的故事專家講座第37頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第38頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第39頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第40頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第41頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第42頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第43頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第44頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第45頁(yè)說(shuō)明書(shū)對(duì)比抗血小板藥的故事專家講座第46頁(yè)抗血小板藥的故事專家講座第47頁(yè)怎樣回答患者國(guó)產(chǎn)泰嘉與進(jìn)口波立維主要成份相同，療效基本相當(dāng)醫(yī)保要求波立維只能支架術(shù)后用1年，國(guó)產(chǎn)泰嘉則寬松，1年后還能夠繼續(xù)吃需要注意進(jìn)口波立維劑量75mg，國(guó)產(chǎn)泰嘉25mg，1粒波立維=3粒泰嘉主要差異是國(guó)產(chǎn)藥保質(zhì)期比較短，輕易受潮，價(jià)格比較強(qiáng)嚴(yán)格按醫(yī)師處方服用，吃完藥蓋子要擰緊，防止受潮，開(kāi)封3個(gè)月后剩下藥片應(yīng)丟棄抗血小板藥的故事專家講座第48頁(yè)氯吡格雷活化活性代謝物非活性代謝物(SR26334)CYP2C19是氯吡格雷活化主要催化酶85%15%抗血小板藥的故事專家講座第49頁(yè)氯吡格雷：藥代動(dòng)力學(xué)特征氯吡格雷是一個(gè)前體藥(本身沒(méi)有活性)85%在腸道被脂酶水解滅活15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。血漿半衰期為6小時(shí)，活性代謝物半衰期為30分鐘4倍劑量，可使活性代謝產(chǎn)物濃度加倍肝硬化病人血藥濃度顯著增高，但活性代謝產(chǎn)物濃度和抗血小板藥效與健康人相同抗血小板藥的故事專家講座第50頁(yè)氯吡格雷：藥效動(dòng)力學(xué)特征活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活口服后2小時(shí)逐步顯效，連續(xù)用藥5天達(dá)穩(wěn)態(tài)(聚集率抑制50%)停藥5天血小板聚集功效恢復(fù)抗血小板藥的故事專家講座第51頁(yè)氯吡格雷：藥品基因組學(xué)CYP2C19慢代謝者氯吡格雷活化降底，活性代謝物降低，抗血小板活性降低慢代謝者<<中間代謝者<快代謝者、超快代謝者抗血小板藥的故事專家講座第52頁(yè)我國(guó)漢族CYP2C19基因型分組組成比CYP2C19多態(tài)性是氯吡格雷反應(yīng)多樣性原因之一我國(guó)漢族人中約14％人群屬CYP2C19慢代謝者，這部分人體內(nèi)活性氯吡格雷生成速率遲緩，所以不能減低氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量(2)(70)(28)抗血小板藥的故事專家講座第53頁(yè)Dataonfile.MarCYP2C19慢代謝型受試者，增大氯吡格雷劑量可取得更強(qiáng)抗血小板聚集抑制作用抗血小板藥的故事專家講座第54頁(yè)細(xì)胞原因

COX-1抑制不充分（ASA）

COX-2mRNA過(guò)分表示（ASA）

血小板更新加速

CYP3A代謝活性降低

ADP暴露增加

P2Y12/P2Y1旁路上調(diào)臨床原因

依從性差

劑量不足吸收差藥品間相互作用其它：糖尿病/胰島素抵抗、BMI指數(shù)、吸煙AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.;49:1505-1516.血小板反應(yīng)多樣性可能機(jī)制BhattDL.JAmerCollCardiol遺傳原因

CYP基因多態(tài)性

GPIa基因多態(tài)性

P2Y12基因多態(tài)性

GPIIIa基因多態(tài)性

COX-1基因多態(tài)性血小板反應(yīng)多樣性遺傳學(xué)原因:在氯吡格雷反應(yīng)多樣性改變中只占15%!抗血小板藥的故事專家講座第55頁(yè)氯吡格雷藥效較為穩(wěn)定

以下原因?qū)λ幮o(wú)顯著影響氯吡格雷和以下藥品無(wú)相互作用年紀(jì)性別腎功效不全(輕度)食物攝入阿替洛爾硝苯地平

地高辛西米替丁苯巴比妥制酸劑

?氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑間存在一定相互作用，尤以?shī)W美拉唑?yàn)轱@著，還有酮康唑等肝藥酶抑制劑盡可能防止長(zhǎng)久同服抗血小板藥的故事專家講座第56頁(yè)P(yáng)2Y12新秀-替格瑞洛抗血小板藥的故事專家講座第57頁(yè)P(yáng)2Y12受體抑制劑分類(lèi)不可逆性：噻吩并吡啶類(lèi)第一代：噻氯匹定第二代：氯吡格雷可逆性：非噻吩并吡啶類(lèi)坎格雷洛替格瑞洛第三代：普拉格雷19911997NSClClNSOCH3O3CHOFNSOOIII期研究階段UenoM,etal.JAtherosclerThromb;18:431-42.JoshiRR,etal.Platelets.Oct10.115.815,022有效日期至/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考抗血小板藥的故事專家講座第58頁(yè)可逆性P2Y12受體抑制劑演變：

從ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛ATP是ADP誘導(dǎo)聚集競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑ATP—不穩(wěn)定，效力低尋找穩(wěn)定，高親和力類(lèi)似物取代第2位上腺嘌呤增加親和力取代三磷酸根上,位上甲基增加穩(wěn)定性半衰期短CPTP替格瑞洛VanGiezenetal.SemThrombHaemost.;31:195–204.ATP:三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：環(huán)戊基三唑嘧啶抗血小板藥的故事專家講座第59頁(yè)替格瑞洛：雙重作用機(jī)制替格瑞洛經(jīng)過(guò)血小板(P2Y12)路徑和腺苷(ENT-1)路徑起作用噻吩并吡啶類(lèi)藥品只經(jīng)過(guò)血小板路徑起作用CPTP(替格瑞洛)噻吩并吡啶(噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷)血小板路徑(P2Y12)直接作用2,3二十四小時(shí)全身抗血小板潛能4可逆結(jié)合1前體藥品2,3,5極小全身抗血小板潛能6共價(jià)結(jié)合2腺苷路徑(ENT-1)抑制ENT-1對(duì)腺苷再攝取能夠加強(qiáng)局部腺苷反應(yīng)7–11無(wú)已知作用1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost;7:1556–1565.3.Sch?migA.NEnglJMed;361:1108–1111.5.HustedS,etal.EurHeartJ;27:1038–1047.7.NylanderS,etal.JThrombHaemost;11:1867–1876.9.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol;61:723–727.11.BonelloL,etal.JAmCollCardiol;Inpress.2.WallentinL.EurHeartJ;30:1964–1977.4.StoreyRF,etal.JAmCollCardiol;50:1852–1856.6.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv;6:277–283.8.van