抗病毒藥專題知識講座

抗病毒藥專題知識講座抗病毒藥專題知識講座第1頁前言病毒感染：人類傳染病約75％是由病毒引發(fā)，其中嚴重危害人類健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰質炎、乙型腦炎、肝炎、麻疹、非經典肺炎、天花、狂犬病等?；熕幤罚寒斍芭R床所用抗病毒化學藥品大多毒性較大，且臨床療效有待提升。免疫療法：醫(yī)學史上曾成功地用疫苗接種方法預防可怕流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰質炎、狂犬病等）。生物制劑在抗病毒感染中地位：疫苗、干擾素和干擾素誘導劑等在病毒感染性疾病治療與預防方面依然占有極其主要位置?？共《舅帉ｎ}知識講座第2頁第一節(jié)抗病毒藥概述一、病毒介紹二、抗病毒藥作用機制和分類抗病毒藥專題知識講座第3頁病毒物質組成非細胞型微生物，無完整細胞結構。僅由單鏈或雙鏈核酸(RNA或DNA)關鍵和外面蛋白外殼（衣殼，capsid）組成，有些病毒含有脂蛋白包膜（envelope）。病毒核酸攜帶有病毒全部遺傳信息。病毒體（virion）：完整成熟病毒顆粒，是其獨立存在形式，含有經典形態(tài)結構和感染性。病毒蛋白質：結構蛋白和非結構蛋白?？共《舅帉ｎ}知識講座第4頁結構蛋白：衣殼蛋白、包膜蛋白和基質蛋白，它們普通含有良好抗原性。它們參加病毒體結構組成。非結構蛋白：由病毒基因組編碼，但不參加病毒體結構組成蛋白或多肽。它們可存在于病毒體，也能夠僅存在于宿主細胞中。蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆轉錄酶等屬于非結構蛋白。

病毒物質組成抗病毒藥專題知識講座第5頁病毒分類病毒體微小，體積20~300nm，可經過濾菌器。人類當前發(fā)覺病毒有4000各種，各種病毒有很大差異，分類有各種?？砂床《敬笮　⑿螒B(tài)結構特點、核酸類型、所致疾病、宿主細胞類型等進行分類。1995年國際病毒分類委員會把病毒分為DNA病毒、RNA病毒、DNA或RNA逆轉錄病毒?？共《舅帉ｎ}知識講座第6頁病毒復制病毒生活代謝特征：沒有自己代謝系統(tǒng)，只能寄生于其它細胞內，利用宿主細胞酶進行代謝、復制。增殖方式：不是二分裂，而是以其DNA或RNA為模板，經過轉錄和(或)逆轉錄、翻譯等復雜生化過程，復制DNA或RNA，合成蛋白質，經過組裝產生更多病毒顆粒?？共《舅帉ｎ}知識講座第7頁生活周期：①吸附（adsorption）并穿透（penetration）侵入易感細胞。②脫殼（uncoating）。③合成核酸多聚酶。④合成核酸（nucleicacidsynthesis）。⑤合成蛋白質及翻譯后修飾（posttranslationalprocessing）。⑥各個別組裝（packagingandassembly）成病毒顆粒。⑦從宿主細胞釋放出更多病毒體。

病毒復制抗病毒藥專題知識講座第8頁Viralreplicativecycleandthemaintargetsofantiviraldrugscurrentlyavailableposttranslationalprocessingnuceicacidsynthesisviralproteinsynthesisuncoatingpenetrationvirionadsorptionmorevirionreleasezanamivir,oseltamivirinterferon,Amantadineproteaseinhibitorsinterfironpurineorpyrimidinenucleosideanalogs,reversetranscriptaseinhibitorsamantadineantibodiespackagingandassemblyhostcellposttranslationalprocessingnuceicacidsynthesisviralproteinsynthesisuncoatingpenetrationvirionadsorptionmorevirionreleasezanamivir,oseltamivirinterferon,Amantadineproteaseinhibitorsinterfironpurineorpyrimidinenucleosideanalogs,reversetranscriptaseinhibitorsamantadineantibodiespackagingandassemblyhostcell抗病毒藥專題知識講座第9頁抗病毒藥作用機制和分類按病毒種類分類：廣譜抗病毒藥、抗RNA病毒藥和抗DNA病毒藥。按病毒所致疾病分類：抗皰疹病毒藥、抗艾滋病病毒藥、抗流感病毒藥、抗肝炎病毒藥等。按藥品起源和化學結構與性質分類：化學合成藥品、生物制劑。按作用機制或靶點分類：阻止吸附穿透藥（抗體）、干擾脫殼藥（金剛烷胺）、抑制核酸合成藥（嘌呤或嘧啶核苷類似藥、逆轉錄酶抑制藥）、抑制蛋白質合成藥（干擾素）、干擾蛋白質合成后修飾藥（蛋白酶抑制藥）、干擾組裝藥（干擾素、金剛烷胺）、抑制病毒釋放藥（神經酰胺酶抑制藥）等。

抗病毒藥專題知識講座第10頁第二節(jié)廣譜抗病毒藥一、嘌呤或嘧啶核苷類似藥：

利巴韋林Ribavirin二、生物制劑干擾素Interferon

胸腺肽α1Thymosinα1

轉移因子Transferfactor抗病毒藥專題知識講座第11頁利巴韋林Ribavirin

又名病毒唑（virazole），是人工合成鳥嘌呤類似物。

OHONHONNHOH2NO抗病毒藥專題知識講座第12頁干擾素Interferon，IFN

性質與基礎藥理作用性質與種類：蛋白質，為一類強有力細胞因子。當前已被證實有抗病毒作用IFNs有三種，即IFN-α、β和γ。產生：幾乎全部細胞均能在病毒感染及各種其它刺激下產生IFNα和β；而IFN-γ產生僅限于T淋巴細胞和自然殺傷細胞?？共《舅帉ｎ}知識講座第13頁干擾素Interferon，IFN

性質與基礎藥理作用藥理作用：IFNs含有抗病毒、免疫調整和抗增生作用。IFN-α和β含有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞細胞毒性作用。IFN-γ抗病毒和抗增生作用較弱，但免疫調整作用較強。抗病毒藥專題知識講座第14頁干擾素Interferon，IFN

Therapeuticuse臨床用于各種病毒感染性疾病慢性肝炎皰疹性角膜炎帶狀皰疹廣泛用于抗腫瘤?？共《舅帉ｎ}知識講座第15頁第三節(jié)抗RNA病毒藥

一、抗艾滋病病毒藥二、抗流感病毒藥抗病毒藥專題知識講座第16頁HIV&AIDSHumanimmunodeficiencyvirus（HIV，人免疫缺點病毒）可引發(fā)人類acquiredimmunodeficiencysyndrome（AIDS，取得性免疫缺點綜合征，簡稱艾滋?。〩IV屬于逆轉錄病毒(retrovirus)。當前發(fā)覺HIV有HIV-1和HIV-2兩種。抗病毒藥專題知識講座第17頁KeyemzymesinHIVreplication逆轉錄酶（reversetranscriptase）蛋白酶（protease）整合酶（integrase）RNA酶H。這些酶是研究開發(fā)抗HIV新藥可能靶點，而當前體外篩選抗HIV藥品靶酶主要是HIV逆轉錄酶和HIV蛋白酶。抗病毒藥專題知識講座第18頁一、抗艾滋病病毒藥

當前已同意臨床用于抗HIV藥品有三類：

(一)核苷類逆轉錄酶抑制藥

(二)非核苷類逆轉錄酶抑制藥

(三)HIV蛋白酶抑制藥抗病毒藥專題知識講座第19頁齊多夫定

Zidovudine,ZDV

又稱疊氮胸苷（azidothymidine,AZT），為胸苷類似物，對各種逆轉錄病毒有抑制作用?？共《舅帉ｎ}知識講座第20頁齊多夫定Zidovudine,ZDV

臨床應用與療效

ZDV為治療HIV感染首選藥，可減輕或緩解AIDS相關癥狀，減緩疾病進展，延長AIDS病人生存期。為增強療效、預防或延緩耐藥性產生，臨床上須與其它抗HIV藥適用?？共《舅帉ｎ}知識講座第21頁（二）非核苷類逆轉錄酶抑制藥

Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NNRTIs奈韋拉平nevirapine地拉夫定delavirdineefavirenz為人工合成化合物，其化學結構迥然不一樣?？共《舅帉ｎ}知識講座第22頁非核苷類逆轉錄酶抑制藥

Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NNRTIs它們結合于逆轉錄酶活性區(qū)域附近，改變逆轉錄酶構象而抑制該酶活性。這類藥品作用機制相同，相關毒性作用和耐藥性產生方面也相近。大多這類藥品尚在臨床試驗觀察階段。這類藥品特點有：

①不需要磷酸化；②僅對HIV-1有效，對HIV-2無效；③對肝藥酶有抑制作用，易引發(fā)藥品相互作用；④易出現(xiàn)耐藥性，且本類藥品間有交叉耐藥現(xiàn)象。

抗病毒藥專題知識講座第23頁奈韋拉平Nevirapine

藥理作用與臨床應用特異性抑制HIV-1逆轉錄酶，對HIV-2逆轉錄酶和動物細胞DNA聚合酶無抑制作用。體外抑制HIV-1復制IC50為0.002～0.27μg/mL。極易產生耐藥毒株，但與ZDV無交叉耐藥現(xiàn)象。常與其它抗逆轉錄病毒藥品適用于治療HIV-1成人和兒童患者。最近一項研究表明，用nevirapine、ZDV和雙脫氧肌苷三藥適用治療HIV-1成年患者，52％患者血漿HIV-1RNA低于每毫升400個拷貝。抗病毒藥專題知識講座第24頁（三）HIV蛋白酶抑制藥沙奎那韋（saquinavir）利托那韋（ritonavir）奈非那韋（nelfinavir）英地那韋（indinavir）安潑那韋（amprenavir）lopinavir。抗病毒藥專題知識講座第25頁HIV蛋白酶抑制藥

共同特點1.選擇性抑制HIV蛋白酶，前4藥選擇性抑制HIV-1蛋白酶，后二者對HIV-1和HIV-2蛋白酶都有抑制作用，它們對HIV-1病毒復制都有很強抑制作用，單藥治療4～12周可使患者血漿HIV-1RNA水平下降100～1000倍。本類藥品對人細胞蛋白酶親和力很弱。2.干擾病毒復制晚期，與NRTI適用可產生協(xié)同作用。3.病毒易產生耐藥性，但比NNRTIs慢。抗病毒藥專題知識講座第26頁4.均被細胞色素P-450（CYP3A4或CYP3A）代謝，可使很多藥品血藥濃度顯著增高或降低。5.不良反應：身體脂肪重新分布（出現(xiàn)水牛背、軀干肥胖、面部和外周萎縮）、胰島素抵抗、高血脂、惡心、嘔吐、腹瀉和感覺異常等。HIV蛋白酶抑制藥

共同特點抗病毒藥專題知識講座第27頁二、抗流感病毒藥金剛烷胺和金剛乙胺AmantadineandRimantadine扎那米韋Zanamivir抗病毒藥專題知識講座第28頁金剛烷胺和金剛乙胺

AmantadineandRimantadineamantadinerimantadine抗病毒藥專題知識講座第29頁扎那米韋Zanamivir抗病毒藥專題知識講座第30頁第四節(jié)抗DNA病毒藥

一、抗皰疹病毒藥阿昔洛韋Acyclovir

伐昔洛韋Valacyclovir

碘苷Idoxuridine

阿糖腺苷Vidarabine二、抗乙型肝炎病毒藥

拉米夫定Lamivudine

泛昔洛韋Famciclovir和噴昔洛韋 Penciclovir抗病毒藥專題知識講座第31頁阿昔洛韋Acyclovir

又名無環(huán)鳥苷，是人工合成無環(huán)鳥苷類似物抗病毒藥專題知識講座第32頁碘苷Idoxuridine又名皰疹凈，是一個脫氧碘化尿嘧啶核苷。抑制DAN復制，所以本藥選擇抑制DNA病毒，而對RNA病毒無效。臨床用于單純皰疹病毒引發(fā)急性皰疹性角膜炎，對淺層上皮角膜炎效果好，對更深層基質感染無效。全身應用毒性大，限于短期局部使用。長久用藥可影響角膜正常代謝。點眼可致局部痛癢、眼瞼過敏、睫毛脫落和角膜損傷等。抗病毒藥專題知識講座第33頁阿糖腺苷