腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座

目標要求掌握腎上腺糖皮質激素生理效用及藥理作用、作用特點、分類、臨床用藥標準及指征，使用方法與用量，不良反應與濫用藥危害。了解皮質激素構效關系和作用原理。1腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第1頁重點糖皮質激素生理效應及構效關系。糖皮質激素藥理作用及特點、體內過程、臨床應用、主要不良反應及其防治辦法、主要禁忌癥、濫用藥危害。慣用糖皮質激素類藥品：可松、氫化可松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松、氟輕松臨床應用、特點。2腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第2頁難點糖皮質激素作用機制。糖皮質激素抗炎、抗免疫、抗休克藥理作用。糖皮質激素對其它功效系統(tǒng)藥理作用及臨床應用。糖皮質激素不良反應與濫用藥關系。3腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第3頁腎上腺皮質激素激素：為全部內分泌腺體所分泌生物活性物質。含有作用強大、活性高、用量小特點，含有廣泛生理調整作用。調整機體主要物質代謝；調控機體器官發(fā)育和功效；參加機體應激反應，維持機體內環(huán)境平衡；皮質激素是由腎上腺皮質細胞分泌一類含有甾體母核生物活性物質總稱。普通臨床上主要是指糖皮質激素。4腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第4頁腎上腺皮質結構及功效球狀帶——鹽皮質素束狀帶——糖皮質素網狀帶——性激素圖片引自5腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第5頁CRH：促腎上腺素皮質激素釋放激素ACTH：促腎上腺素Cortisol：可松長反饋短反饋6腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第6頁糖皮質激素

Glucocorticosteroids7腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第7頁起源于膽固醇8腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第8頁腎上腺皮質激素基本結構：基本結構為甾核；C3和酮基；C4-5雙鍵；C20羰基。9腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第9頁鹽皮質激素化學結構C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)10腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第10頁糖皮質激素化學結構與構效關系C17上有-OH，C11上有=O或-OH，C11有酮基者為前體藥，經肝轉化后才有效應；C1-2為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱。11腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第11頁C9引入-F，C6引入-CH3或-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱12腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第12頁分類：天然類：氫化可松hydrocotisone

可松cortison人工合成類：氧化可松衍生物。13腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第13頁作用機制糖皮質激素受體是由約800個氨基酸組成多肽組成，存在于細胞漿中，和幾個其它蛋白質結合組成復合體而處于非激活狀態(tài)。這些蛋白質包含熱休克蛋白90(heatshockprotein90，HSP90)和熱休克蛋白70(heatshockprotein70，HSP70)，還有親免疫蛋白(immunophilin)。這些蛋白質所起作用是幫助糖皮質激素受體維持一定構型和處于未被激活狀態(tài)。14腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第14頁與配體結合才可進入胞核與DNA結合?？煞譃?個主要功效區(qū)：配體結合區(qū)(GCS-bindingsite)：與糖皮質激素受體C端結合；DNA結合結合區(qū)(DNA-bindingsite)：受體中央有兩個鋅指(zincfinger)與DNA結合結合點(DNA-bindingdomain)受體N端是功效區(qū)，分為功效區(qū)τ1和τ2，功效區(qū)τ2是人糖皮質激素受體所特有。功效區(qū)τ1包括基因轉錄活化以及與其它轉錄因子結合。15腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第15頁NR:Model-OrganizationConservedDNA-BindingRegion:60-70aa(42-94%)ConservedLigand-BindingRegion(15–57%)Activiatingfunction

-2Variable“Hinge”RegionVariableC-terminalRegionVariableN-terminalRegionCOO-NH2

A/BCDE

FConstitutiveActivatingfunction-1Responsibleforspecificity16腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第16頁TheglucocorticoidreceptorFrom:ClinicalScience(1998)94,(557–572)

17腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第17頁ECA/BDF細胞內受體基本結構依據(jù)氨基酸序列，人為地把受體從N端到C端，分為6個片段（A~F）A/B片段氨基酸組成與長短變異最大其功效是經過轉錄因子或其它激動因子，開啟靶基因轉錄，故又稱為激動功效區(qū)1（-1）與受體特異性相關C片段（DNAbindingdomain,DBD)含有2個“ZincFingers”結構含有受體與DNA結合功效18腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第18頁D片段（hingeregion）與受體折疊變形相關與受體進入細胞核和開啟轉錄相關E片段（Ligandbindingdomain,LBD）與激素結合親密相關與“熱休克結合”蛋白結合、受體聚合、受體進入細胞核內、受體激動和抑制功效以及受體間相互作用相關該區(qū)激動功效區(qū)稱為第二激動功效區(qū)（-2）F片段C-端變異區(qū)，功效不清19腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第19頁GCS和GR結合及核移位：GCS與GR結合→GR構型改變→與熱休克蛋白或免疫親和素解離→復合物進入胞核調整基因轉錄：GR在核內以二聚體形式存在→與糖皮質激素反應成份特異DNA序列結合→誘導或抑制基因轉錄→影響mRNA及功效蛋白合成。20腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第20頁進入細胞內置換HSP90，形成激素－受體復合物進入細胞核與靶基因上特異DNA激素片段結合在其它轉錄因子參加下，開啟或增加轉錄過程進而影響細胞功效12345621腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第21頁From:ClinicalScience(1998)94,(557–572)

皮質激素進入細胞內與胞漿受體結合，并與休克蛋白90解聚。以二聚體形式進入核內，與DNA上激素反應組分（GRE）結合。GRE增加mRNA轉錄，并合成對應蛋白質。而負性GRE（nGRE）則可阻遏mRNA轉錄，而降低對應蛋白質合成。22腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第22頁甾體類激素是脂溶性物質，在血液中與載體蛋白結合而轉運當甾體激素抵達其靶細胞時，從載體蛋白上解離，并經過細胞膜有甾體激素如糖皮質激素，可與胞漿中特異性受體蛋白結合，然后這激素受體復合物移至細胞核內。而有則先進入核內，才與受體結合。被激素激活激素受體就可與DNA特異區(qū)域結合。這部分DNA區(qū)域稱之為激素反應組分（HRE）激素受體復合物對該部位轉錄含有直接作用。mRNA由此產生，并編碼合成特異蛋白質。23腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第23頁調整作用方式直接調整功效蛋白表示：促進抑制炎癥相關基因表示，如脂皮素-1。同時阻遏炎癥相關基因表示，如細胞因子，NO、COX-2允許作用：這種作用不是直接地引發(fā)代謝改變，而是對代謝改變所必備作用除本身調整外，同時含有調整其它神經遞質或激素作用。如兒茶酚，ATⅡ、高血糖素?？焖僮饔茫喝鏕CS對ACTH負反饋，對神經細胞電生理效應只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時間。24腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第24頁生理作用加速糖原異生，降低外周組織對Glu攝取和利用促進皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質分解抑制合成。影響生長發(fā)育、傷口愈合促進分解，抑制合成血中游離脂肪酸增加，膽固醇含量增加脂肪重新分布糖代謝蛋白質代謝脂肪代謝水鹽代謝長久大量可致水鈉潴留，鈣吸收，排泄造成低鈣、低磷、脫鈣，骨質疏松。糖皮質激素25腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第25頁糖元貯備糖元異生：酶活性；酶量肝臟甘油葡萄糖氨基酸脂肪肌肉葡萄糖利用胰島素敏感性脂肪分解蛋白質分解蛋白質合成糖利用胰島素敏感性26腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第26頁藥理作用抗炎作用抗免疫作用抗休克作用對血液造血系統(tǒng)作用增加紅細胞、升高白細胞、增加血小板、降低淋巴細胞其它作用：對心血管、CNS、消化、骨骼系統(tǒng)及生長發(fā)育影響三抗三多一少27腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第27頁抗炎作用非特異性，作用強。早期：抑制滲出，緩解癥狀，改進全身情況。后期：抑制毛細管和成纖維細胞增生。延緩肉茅組織形成，減輕后遺癥。注意：抑制炎癥體征同時，也降低機體防御功效。28腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第28頁29腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第29頁作用機理：抑制炎癥細胞功效：抑制白細胞和巨噬細胞滲出和游走抑制炎癥相關細胞因子(TNE)表示及生物效應；抑制粘附分子及一些趨化因子表示→抑制炎癥細胞向炎癥部位游走和聚集；促進炎癥細胞凋亡。30腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第30頁抑制炎癥介質合成和釋放：抑制PG、白三烯類炎性介質合成。同時還可抑制磷酯酶A2、環(huán)氧酶-2和誘生型NO合酶表示相關介質產生。抑制炎癥效應：穩(wěn)定溶酶體膜—釋放；血管對兒茶酚敏感性—張力，通透性；抑制NOS活性，NO生成

31腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第31頁抗免疫作用作用于免疫過程中多個步驟小劑量抑制細胞免疫；大劑量干擾體液免疫特點抑制巨噬細胞處理，吞噬抗原；抑制免疫母細胞增殖和分裂；抑制B細胞轉化為漿細胞；破壞參加免疫反應淋巴細胞，并使淋巴細胞移行至血管外、血液中LC↓32腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第32頁Cell-mediatedimmuneresponseAntibody-mediatedimmuneresp.From:

33腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第33頁34腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第34頁3.抗休克作用：

為炎癥一個全身性表現(xiàn)。

機理：①↑心血管對兒茶酚敏感性；

↑心肌收縮力

↓血管對一些縮血管物質敏感性，改進微循環(huán)；

②穩(wěn)定溶酶體膜，↓心肌抑制因子形成。

③↑機體對細菌內毒素耐受力，但不能中和毒素；

↓內毒素對機體損害。35腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第35頁細菌病毒真菌寄生蟲內毒素宿主細胞細胞因子釋放腫瘤壞死因子白介素1,6,8,10蛋白酶，白三烯前列腺素，緩激肽血小板激活因子炎癥反應發(fā)燒缺氧惡液質NO釋放內皮損傷血栓反應溶纖反應纖維蛋白轉錄促進因子血小板激活因子微循環(huán)血栓形成纖維蛋白栓塞抑制纖維蛋白溶解凝血障礙D-二聚體凝血酶組織因子凝血因子Ⅶa凝血因子Ⅴa血栓調整蛋白彈性蛋白酶抑制活化蛋白C降低抗凝血酶Ⅲ36腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第36頁其它功效系統(tǒng)作用心血管系統(tǒng)：對兒茶酚、ATⅡ敏感性↑、AS神經系統(tǒng)：CNS興奮性↑；產生焦慮、抑郁躁狂等不一樣表現(xiàn)精神。誘導癲癇發(fā)作。消化系統(tǒng)：誘發(fā)或加重潰瘍骨骼、肌肉系統(tǒng)：抑制兒童骨生長，成人骨質疏松。生長發(fā)育：生長遲緩，多方面原因。37腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第37頁藥代動力學特點口服或注射都有效，80%與皮質激素轉運球蛋白結合，10%與白蛋白結合?？诜饔每删S持8-12小時。肝、腎功效↓時、游離↑，易致不良反應。經肝代謝、經腎排泄可松和潑尼松需在肝內轉化為氫化可松和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用。與酶誘導劑適用時需加大GCS用量。依據(jù)半衰期長短不一樣能夠分四類：嚴重肝病時怎樣選藥？38腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第38頁39腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第39頁臨床應用替換療法：垂體功效減退，腎上腺次全術后、慢性腎上腺皮質功效不全等。嚴重急性感染嚴重感染伴有顯著毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥、急性粟粒性肺結核等。

先用足量有效抗菌藥，后用激素。普通病毒感染不用，如帶狀皰疹。但對嚴重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、重癥麻疹等，為了緩解癥狀，可考慮應用。40腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第40頁預防一些炎癥后遺癥結腦、腦炎、心包炎、風濕性瓣膜病、睪丸炎，損傷性關節(jié)炎，燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。免疫性疾病本身免疫性疾?。猴L濕熱、風濕性或類風濕性關節(jié)炎，腎病綜合征。系統(tǒng)性紅斑狼瘡，本身免疫性貧血，結節(jié)性動脈周圍炎等，只緩解癥狀，采取綜合療法。器官移植排斥反應過敏性疾?。浩胀ú扇】菇M胺藥和擬腎上腺素藥。對危重病例或其它藥品無效時作為輔助治療。如血清病、嚴重或頑固性哮喘、過敏性休克。41腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第41頁血液病主要用于兒童急性淋巴性白血病。其它用藥可緩解，但易復發(fā)。休克：早、短、大量突擊應用中毒性：足量有效抗菌藥適用；過敏性：首選腎上腺素；低血容量：補液、補血、糾正電介質紊亂效果不佳時；心源性：針對病因治療。局部應用接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等。肌肉韌帶或關節(jié)損傷，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部應用。42腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第42頁使用方法和用量大劑量沖擊療法長久療法：本身免疫性疾病，白血病等、達效后用最小量維持頓服法：一日量一次清晨服用。對內源性分泌功效抑制作用弱隔日療法：將兩日量清晨一次服用。小劑量替換療法：早晨給每日總量2/3，下午給1/3應激情況時應增加劑量。43腎上腺皮質激素類藥物醫(yī)學知識專家講座第43頁不良反應長久用藥醫(yī)源性皮質功效亢進癥(庫欣綜合征)誘發(fā)或加重感染：誘發(fā)感染，體內潛在病灶擴散，如TB、腎病綜合征時。誘發(fā)或加重潰瘍：嚴重時可致出血或穿孔；誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。另外還有，骨質疏松，血糖升高，負氮平衡，食欲增加，易受感染及肥胖1欣快癥

（盡管有時有憂郁癥或精神癥狀，及情緒不穩(wěn)定）2良性顱內壓升高