遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座

遺傳病診療遺傳病診療：植入前診療產(chǎn)前診療癥狀前診療現(xiàn)癥病人診療遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第1頁(yè)第一節(jié)病史、癥狀和體征一、病史1、家族史：準(zhǔn)確性，全方面性2、婚姻史：婚齡、次數(shù)、配偶、近親3、生育史：育齡、兒女?dāng)?shù)及健康情況、流產(chǎn)、死產(chǎn)和早產(chǎn)史（如異常，了解產(chǎn)傷、窒息、病毒、致畸劑等）遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第2頁(yè)二、癥狀和體征相同性特異性：外貌、身體發(fā)育、體重增加、智力促進(jìn)、性發(fā)育、肌張力、哭聲……加強(qiáng)診療：試驗(yàn)室檢驗(yàn)；輔助器械檢驗(yàn).遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第3頁(yè)第二節(jié)系譜分析一、目標(biāo)：區(qū)分遺傳方式、遺傳異質(zhì)性、及表型相同遺傳病。二、注意事項(xiàng)：1、系譜系統(tǒng)性、完整性和可靠性a、三代以上；b、相關(guān)人員，尤其關(guān)鍵人員逐一查詢(xún)；c、有否近親婚配；d、有沒(méi)有死胎、流產(chǎn)史；e、不合作，假情況；f、必要時(shí)試驗(yàn)室，輔助器械檢驗(yàn)。遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第4頁(yè)2、延遲顯性、外顯不全不能誤認(rèn)為隱性3、新基因突變不能誤認(rèn)為隱性4、顯、隱性相對(duì)性比如：HbS臨床水平：AR

細(xì)胞水平：中間型顯性分子水平：共顯性遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第5頁(yè)X染色體Y染色體13號(hào)染色體18號(hào)染色體21號(hào)染色體第三節(jié)細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗(yàn)遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第6頁(yè)13號(hào)染色體21號(hào)染色體細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗(yàn)遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第7頁(yè)指征：1、智能發(fā)育不全、生長(zhǎng)遲緩或伴有其他先天畸形者；2、夫婦之一有染色體異常；3、家族中已發(fā)覺(jué)染色體異?；蛳忍旎蝹€(gè)體；4、34歲以上高齡孕婦；遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第8頁(yè)

5、多發(fā)性流產(chǎn)婦女及其丈夫；6、原發(fā)閉經(jīng)和男女性不孕癥者；7、兩性?xún)?nèi)外生殖器畸形者遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第9頁(yè)第四節(jié)基因產(chǎn)物分析酶和蛋白質(zhì)分析遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第10頁(yè)上海：1981～1987年對(duì)284,396名新生兒進(jìn)行PKU篩查，查出PKU患兒15名，高苯丙氨酸血癥4名。生物化學(xué)檢驗(yàn)苯丙酮尿癥,PKUⅠ酶活性檢驗(yàn)PAH肝臟血液濾片法FeCl3顯色反應(yīng)苯丙酮酸,綠色尿樣遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第11頁(yè)第五節(jié)基因診療基因診療優(yōu)點(diǎn)不受細(xì)胞類(lèi)型限制，不考慮基因表示是否；而生化檢驗(yàn)必須在基因表示后方可實(shí)施。概念即利用DNA重組技術(shù)在分子水平上檢測(cè)人類(lèi)遺傳病基因缺點(diǎn)以診療遺傳病遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第12頁(yè)一基因診療原理核酸分子雜交：互補(bǔ)核酸序列可在一定條件下特異結(jié)合成雙鏈。

必要條件：特異探針一、基因探針：目標(biāo)基因互補(bǔ)序列探針起源：基因組探針逆轉(zhuǎn)錄cDNA探針人工合成寡核苷酸探針遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第13頁(yè)Southern印跡雜交-+二慣用基因診療技術(shù)遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第14頁(yè)RFLP連鎖分析鐮狀細(xì)胞貧血(HbS)：第5～7位密碼子AAASSSMstⅡ:CCTNAGG1.2Kb

0.2Kb1.40Kb1.20Kb0.20KbA:CCTGAGGAGS:CCTGTGGAG遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第15頁(yè)ASO斑點(diǎn)雜交1986年，胡流清等基于點(diǎn)突變?cè)?，用寡核苷酸探針進(jìn)行基因診療。正常探針突變探針PKU，AR遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第16頁(yè)P(yáng)CR變性（92-95；1）復(fù)性（40-60；1）延伸（72；1.5）遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第17頁(yè)單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析（SSCP）堿基微小差異——DNA構(gòu)象差異——電泳遷移率差異——靈敏檢出突變12345ab1：正常人2,4,5：純合體患者3：雜合體(2弟弟)左為泳動(dòng)變位模式：a正常人；b純合體患者遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第18頁(yè)遺傳病治療一、手術(shù)療法：切除、修補(bǔ)替換病損組織或器官二、藥品療法：補(bǔ)其所缺去其所余遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第19頁(yè)羊水中甲基丙二酸含量增高，胎兒可能患甲基丙二酸癥，會(huì)引發(fā)新生兒發(fā)育遲緩解酸中毒，應(yīng)在出生前和出生后給母體和患兒注射大量VB12。藥品治療出生前治療遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第20頁(yè)患兒甲狀腺功效低下，應(yīng)給予甲狀腺素終生服用，以防患兒智能和體格發(fā)育障礙。癥狀前治療藥品治療遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第21頁(yè)三、飲食療法四、基因治療基因治療（genetherapy）是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或賠償因基因缺點(diǎn)和異常引發(fā)疾病，以到達(dá)治療目標(biāo)。禁其所忌遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第22頁(yè)體細(xì)胞基因治療：使患者癥狀消失或得到緩解，但有害基因仍能傳給后代?；蛑委熁痉绞竭z傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第23頁(yè)生殖細(xì)胞基因治療：可根治遺傳病，使有害基因不再在人群中散布。體細(xì)胞基因治療：使患者癥狀消失或得到緩解，但有害基因仍能傳給后代?；蛑委熁痉绞竭z傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第24頁(yè)基因置換（genereplacement）基因修正（genecorrection）基因修飾（geneaugmentation）又稱(chēng)基因添加基因失活（geneinactivation）策略遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第25頁(yè)“自殺基因”療法遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第26頁(yè)“自殺基因”療法遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第27頁(yè)“自殺基因”療法遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第28頁(yè)“自殺基因”療法遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第29頁(yè)目標(biāo)基因轉(zhuǎn)移方法物理方法化學(xué)方法膜融正當(dāng)受體載體轉(zhuǎn)移法同源重組法(homologousrecombination)病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移法遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第30頁(yè)①反轉(zhuǎn)錄病毒載體②DNA病毒介導(dǎo)載體：DNA病毒包含腺病毒、SV40、牛乳頭瘤病毒、皰疹病毒等最慣用于人類(lèi)是莫洛尼（Mooney）鼠白血病病毒（murineleukemiavirus;Mo-MLV）遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第31頁(yè)地方倫理小組地方生物安全小組NIHRACHGTSFDA考慮治療程序特點(diǎn)，用于基因轉(zhuǎn)移生物制品產(chǎn)品質(zhì)量控制和判定考慮治療方案對(duì)受治患者和大眾安全性，對(duì)患者預(yù)期療效和潛在危險(xiǎn)相比較臨床基因治療方案基因治療臨床應(yīng)用遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第32頁(yè)基因治療臨床應(yīng)用AshantideSilvaAshantiwasthefirstpatienttobetreatedwithgenetherapy.Injectionsrepeated7timesinfirst10.5monthsADA:1%25%遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第33頁(yè)基因治療臨床應(yīng)用乙型血友病薛京倫(復(fù)旦大學(xué))反轉(zhuǎn)錄病毒載體1991,皮膚成纖維細(xì)胞FactorIX:5%遺傳病的診斷預(yù)防治療專(zhuān)家講座第34頁(yè)