惡性腫瘤的藥物治療專家講座

中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室周曉輝惡性腫瘤的藥物治療第1頁惡性腫瘤的藥物治療第2頁腫瘤發(fā)病原因內(nèi)源性：免疫狀態(tài)遺傳素質(zhì)激素水平DNA損傷修復(fù)能力外源性：自然環(huán)境+生活條件化學(xué)原因物理原因致瘤性病毒霉菌惡性腫瘤的藥物治療第3頁主要治療伎倆：綜合治療手術(shù)切除（外科學(xué)）放射治療化學(xué)治療免疫治療惡性腫瘤的藥物治療第4頁化學(xué)藥品治療方式根治性化療：單純化療急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、惡性葡萄胎、絨癌和睪丸精原細胞瘤輔助化療：局部治療后+化療新輔助化療：局部治療前+化療姑息性化療（誘導(dǎo)化療）：無法局部治療時化療挽救化療研究性化療惡性腫瘤的藥物治療第5頁輔助化療(adjuvantchemotherapy)用于局部治療（手術(shù)或放療）后針對微轉(zhuǎn)移病灶，預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移適應(yīng)腫瘤：骨肉瘤、乳腺癌、頭頸癌、胃癌、大腸癌、軟組織肉瘤惡性腫瘤的藥物治療第6頁新輔助化療(neoadjuvantchemotherapy)用于手術(shù)或放療局部治療前使局部腫瘤縮小，降低手術(shù)或放療造成損傷使部分局部晚期患者也能夠手術(shù)治療去除或抑制可能存在微轉(zhuǎn)移灶，改進預(yù)后適用腫瘤：降低損傷：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤等改進預(yù)后：非小細胞肺癌、食管癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌、鼻咽癌及其它頭頸癌惡性腫瘤的藥物治療第7頁姑息化療(palliativechemotherapy)用于無法根治惡性腫瘤以減輕患者痛苦、提升其生存質(zhì)量、延長壽命為目標(biāo)治療形式：全身性化療胸腔內(nèi)、腹腔內(nèi)、心包內(nèi)給藥治療癌性積液肝動脈介入化療治療晚期肝癌適用腫瘤：多為實體瘤非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、胰腺癌、食管癌、頭頸癌等惡性腫瘤的藥物治療第8頁腫瘤藥品耐藥性天然耐藥性：取得性耐藥：多藥（向）耐藥性（MDR）：惡性腫瘤的藥物治療第9頁腫瘤細胞群包含增殖細胞群、非增殖細胞群（G0期）；生長比率（growthfraction，GF）：增殖細胞群與全部腫瘤細胞群比值。GF＝增殖細胞群全部腫瘤細胞群一、抗腫瘤藥品對腫瘤細胞增殖動力學(xué)影響腫瘤細胞分裂經(jīng)歷四個時相DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）有絲分裂期（M期）GF值越大，對藥品越敏感惡性腫瘤的藥物治療第10頁依據(jù)腫瘤細胞對藥品敏感性不一樣進行分類：⑴周期非特異性藥品：主要殺滅增殖細胞群中各期細胞，對非增殖期細胞也有較強殺滅作用。直接破壞DNA雙鏈，發(fā)生共價或非共價結(jié)合，妨礙RNA轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)合成抗腫瘤抗生素：多柔比星亞硝脲類：卡莫司汀烷化劑類：環(huán)磷酰胺雜類：鉑類制劑特點：濃度(劑量)依賴性惡性腫瘤的藥物治療第11頁⑵周期特異性藥品：僅對增殖周期中某一期有較強作用，對非增殖期細胞不敏感G1期特異性藥品：門冬酰胺酶S期特異性藥品：阿糖胞苷G2期特異性藥品：博來霉素M期特異性藥品：長春新堿特點：給藥時間依賴性惡性腫瘤的藥物治療第12頁二、慣用抗腫瘤藥品（一）干擾核酸生物合成藥品作用于S期周期特異性藥品詳細藥品見表21－1惡性腫瘤的藥物治療第13頁（二）直接破壞DNA結(jié)構(gòu)與功效藥品1.烷化劑（alkylatingagents）機制：所含烷基與細胞DNA或蛋白質(zhì)中相關(guān)基團起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤，使DNA鏈斷裂，下次復(fù)制時又可使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功效損害。屬細胞周期非特異性藥。詳細藥品見表21－2，慣用烷化劑：氮芥環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）噻替哌（thiotepa，TSPA）惡性腫瘤的藥物治療第14頁2.抗生素類詳細藥品見表21－3博來霉素絲裂霉素（mitomycinC，MMC）3.金屬化合物順鉑（cisplatin）卡鉑（carboplatin）奧沙利鉑：二代鉑類。機制似順鉑，抗瘤活性強，毒性低。4.喜樹堿類喜樹堿（CPT）羥喜樹堿惡性腫瘤的藥物治療第15頁(三)嵌入DNA干擾RNA轉(zhuǎn)錄藥品詳細藥品見表21－4放線菌素D（dactinomycin，更生霉素，DACT）多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔紅霉素（daunorubicin，rubidomycin）惡性腫瘤的藥物治療第16頁(四)干擾蛋白質(zhì)合成藥品詳細藥品見表21－51.影響微管蛋白裝配藥品長春堿類紫杉醇類干擾核糖體功效阻止蛋白質(zhì)合成藥品三尖杉生物堿類影響氨基酸供給、阻止蛋白質(zhì)合成藥品L-天門冬酰胺酶惡性腫瘤的藥物治療第17頁(五)激素類藥品詳細藥品見表21－6糖皮質(zhì)激素類：雌激素類：治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類：晚期乳腺癌他莫昔芬：雌激素受體部分激動劑，抗雌激素藥；乳腺癌氨魯米特：特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌。惡性腫瘤的藥物治療第18頁（六）生物反應(yīng)調(diào)整劑：干擾素；（七）單克隆抗體：曲妥珠單抗等；（八）分子靶向治療藥品：索拉非尼等。惡性腫瘤的藥物治療第19頁三、抗腫瘤藥品應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)1.聯(lián)合應(yīng)用化療藥品：①單獨使用須有效，主要毒性靶器官不一樣②作用機制須不一樣③不可拮抗須協(xié)同④使用次序須注意2.應(yīng)到達有效劑量強度和(或)劑量密度

:依據(jù)體表面積調(diào)整(mg/m2)3.選擇適當(dāng)給藥路徑①全身化療：IV（滴注、推注）,IM,口服②腔內(nèi)化療：包含腹腔、胸腔內(nèi)和心包腔化療②鞘內(nèi)給藥：腦脊液④動脈插管化療：肝癌，腎癌⑤局部注射：淺表腫瘤，姑息治療惡性腫瘤的藥物治療第20頁惡性腫瘤的藥物治療第21頁概述肺癌：原發(fā)性支氣管肺癌近50年來發(fā)病率顯著增高肺癌是我國男性最高發(fā)惡性腫瘤，已成為我國第一大癌癥，發(fā)病率及死亡率增加最為快速大多數(shù)為男性,男：女2.3：1年紀(jì)大多數(shù)在40歲以上60—69歲最多見惡性腫瘤的藥物治療第22頁一、病因長久大量吸煙物理化學(xué)致癌原因空氣污染其它惡性腫瘤的藥物治療第23頁二、臨床表現(xiàn)（一）癥狀和體征肺癌癥狀取決于發(fā)生部位、大小、是否壓迫臨近器官及有沒有轉(zhuǎn)移。早期可無癥狀，而在X線體檢時發(fā)覺。中央型出現(xiàn)癥狀早。周圍型較晚。原發(fā)腫瘤癥狀：咳嗽，咯血，喘鳴，胸悶，氣急，發(fā)燒等局部壓迫癥狀：胸痛，呼吸困難，膈肌麻痹，壓迫或侵犯喉返神經(jīng)—聲帶麻痹—聲音嘶啞，壓迫上腔靜脈：面、頸、上肢和上胸部靜脈怒張，皮下組織水腫。上肢靜脈壓升高遠處轉(zhuǎn)移癥狀：鎖骨上、頸部淋巴結(jié)腫大肺外表現(xiàn)（副癌綜合征）惡性腫瘤的藥物治療第24頁肺外癥狀杵狀指趾和肥大性骨關(guān)節(jié)內(nèi)分泌紊亂癥狀：（多見于小細胞肺癌）神經(jīng)肌肉綜合癥：（多見于小細胞肺癌）惡性腫瘤的藥物治療第25頁杵狀指趾和肥大性骨關(guān)節(jié)病前者：發(fā)生快、疼痛猛烈、甲床周圍出現(xiàn)紅暈為特點。后者：以長骨疼痛、骨膜增生、新骨形成或關(guān)節(jié)疼痛常同時伴發(fā)，多見于鱗癌。手術(shù)切除肺癌后癥狀馬上減輕或消失。腫瘤復(fù)發(fā)又可出現(xiàn)。惡性腫瘤的藥物治療第26頁內(nèi)分泌紊亂癥狀癌腫分泌：促腎上腺皮質(zhì)激素—滿月臉、水牛肩—cushing’ssyndrome分泌甲狀腺樣激素—多尿、煩渴、便秘、心動過速、心率失常、高血鈣、低血磷分泌促性腺激素—男性乳房肥大，常伴肥大性骨關(guān)節(jié)病分泌抗利尿激素—稀釋性低血、鈉綜合癥、全身水腫、嗜睡、定向障礙、水中毒。惡性腫瘤的藥物治療第27頁神經(jīng)肌肉綜合癥重癥肌無力、小腦性運動失調(diào)、眼球震顫以及精神改變?？赡芘c腫瘤產(chǎn)生筒箭毒樣物質(zhì)相關(guān)，亦可能與本身免疫反應(yīng)相關(guān)。惡性腫瘤的藥物治療第28頁（二）病理組織學(xué)分類1、解剖分類：中央型周圍型惡性腫瘤的藥物治療第29頁中央型：生長在主支氣管或肺葉支氣管近肺門者周圍型：生長在段支氣管及其分支以下者位于肺周圍惡性腫瘤的藥物治療第30頁2、組織學(xué)分類鱗狀細胞癌Squamouscarcinoma腺癌Adenocarcinoma大細胞癌Largecellcarcinoma小細胞癌(燕麥細胞癌)Smallcellcarcinoma惡性腫瘤的藥物治療第31頁各類型肺癌發(fā)病率病理類型發(fā)病率（%）惡性腫瘤的藥物治療第32頁鱗狀細胞癌Squamouscarcinoma最多見，約40～50%。多見于老年男性,與吸煙相關(guān)系親密。常見于中央型。生長速度較遲緩，病程較長。對放療化療較敏感。手術(shù)切除率高。普通先淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移晚，5年生存率高。惡性腫瘤的藥物治療第33頁發(fā)生于肺中央鱗狀細胞癌。它剛好阻擋右主支氣管。腫瘤質(zhì)地堅韌，切面呈淺白色到黝黑色。

惡性腫瘤的藥物治療第34頁鱗狀細胞癌，其中一部分腫瘤組織出現(xiàn)中央腔洞，可能因為腫瘤生長速度過快，超出了血液供給能力。

惡性腫瘤的藥物治療第35頁惡性腫瘤的藥物治療第36頁腺癌Adenocarcinoma發(fā)病率居第二位。年紀(jì)較小，女性多見。多為周圍型。早期普通沒有癥狀，多為X線發(fā)覺（球型病變）。生長較遲緩。可早期發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移晚。對放療、化療敏感性低惡性腫瘤的藥物治療第37頁惡性腫瘤的藥物治療第38頁小細胞癌Smallcellcarcinoma發(fā)病率僅次于鱗癌與腺癌。年紀(jì)較輕，40左右。男性多，與吸煙相關(guān)。大多為中央型。惡性程度高，生長快。較早出現(xiàn)淋巴（為主）、血行廣泛轉(zhuǎn)移。對放療、化療較敏感但預(yù)后最差。惡性腫瘤的藥物治療第39頁惡性腫瘤的藥物治療第40頁小細胞退變癌出現(xiàn)在此處肺中心部位，并向周圍廣泛地傳輸。這個腫瘤切面質(zhì)地軟,分為小裂片，顏色為白色到黑色外觀。這里看到腫瘤引發(fā)了左肺主支氣管阻塞，所以遠端肺組織塌陷。含有很強浸潤性，經(jīng)常在肺內(nèi)原發(fā)部位長到一定體積之前就已廣泛轉(zhuǎn)移。

惡性腫瘤的藥物治療第41頁大細胞癌Largecellcarcinoma少見半數(shù)起源于大支氣管，細胞大，胞漿豐富，胞核形態(tài)多樣，細胞排列不規(guī)則，分化程度低。預(yù)后很差。常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后才被發(fā)覺。惡性腫瘤的藥物治療第42頁痰細胞學(xué)檢驗鱗癌大細胞癌腺癌小細胞癌惡性腫瘤的藥物治療第43頁3、臨床分期0期Ⅰ期：ⅠA，ⅠBⅡ期：ⅡA，ⅡBⅢ期：ⅢA，ⅢBⅣ期局限期廣泛期惡性腫瘤的藥物治療第44頁治療標(biāo)準(zhǔn)：小細胞肺癌：化療是最主要治療伎倆局限期：化療+放療（+手術(shù)）廣泛期：化療（+放療）非小細胞肺癌：對化療不敏感Ⅰ～ⅢA期：手術(shù)+綜合治療ⅢB期：放療+綜合治療Ⅳ期：化療為主惡性腫瘤的藥物治療第45頁肺癌治療基本過程惡性腫瘤的藥物治療第46頁制訂肺癌化療方案普通策略惡性腫瘤的藥物治療第47頁藥品治療（一）小細胞肺癌單藥化療方案：依靠泊苷…聯(lián)合化療：聯(lián)合化療療效優(yōu)于單藥化療，≥3個化療藥品效果可能更加好EP方案：依靠泊苷＋順鉑CAV方案：環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿COME方案：環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋依靠泊苷+甲氨蝶呤復(fù)發(fā)治療VIP方案：異環(huán)磷酰胺＋順鉑＋依靠泊苷CTE方案：依靠泊苷＋卡鉑+紫杉類TP方案：紫杉類＋拓?fù)涮婵祊oV方案：依靠泊苷單用，etc惡性腫瘤的藥物治療第48頁（二）非小細胞肺癌單藥化療方案：多西紫杉醇…以順鉑為主體組成聯(lián)合化療方案MVP方案：順鉑＋絲裂霉素+長春地辛EP方案：順鉑＋依靠泊苷CAP方案：環(huán)磷酰胺＋順鉑+多柔比星VP方案：長春瑞濱＋順鉑PP方案：紫杉醇＋順鉑PT方案：順鉑＋紫杉特爾GP方案：吉西他濱＋順鉑惡性腫瘤的藥物治療第49頁（三）分子靶向治療：針對表皮生長因子受體：吉非替尼埃羅替尼惡性腫瘤的藥物治療第50頁乳腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌以手術(shù)治療為主要方法，術(shù)后依據(jù)患者詳細情況決定是否作輔助治療。Ⅲ期乳腺癌可先行術(shù)前化療，然后作根治性手術(shù)或單純?nèi)橄偾谐右赶铝馨徒Y(jié)清掃，術(shù)后繼續(xù)化療，并依據(jù)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤激素受體表示情況決定放療和內(nèi)分泌治療；Ⅳ期乳腺癌以化療和內(nèi)分泌治療為主，必要時加用姑息性手術(shù)或放療。惡性腫瘤的藥物治療第51頁藥品治療㈠內(nèi)分泌治療適應(yīng)癥：適合用于晚期，復(fù)發(fā)性乳腺癌，激素受體陽性者，尤其是絕經(jīng)后患者，手術(shù)到復(fù)發(fā)間期較長，皮膚、軟組織及骨轉(zhuǎn)移者。絕經(jīng)前（或閉經(jīng)后1年內(nèi)）患者治療⑴去勢治療⑵內(nèi)分泌藥品治療：丙酸睪酮、他莫昔芬3.絕經(jīng)后（閉經(jīng)1年以上）患者治療福美坦、己烯雌酚、來曲唑、阿那曲唑惡性腫瘤的藥物治療第52頁㈡化學(xué)藥品治療術(shù)后輔助化療：CAF方案ADM40mg/m2，靜脈注射，第1天CTX500mg/m2，靜脈注射，第1、8天5-Fu500mg/m2，靜脈注射，第2、9天21天一周期，3-4周期為一療程2.新輔助治療3.晚期乳腺癌化療㈢生物治療：HER2基因過分表示—靶向治療惡性腫瘤的藥物治療第53頁鼻咽癌治療標(biāo)準(zhǔn)：首選治療方法是放射治療，選擇性地輔以手術(shù)治療。手術(shù)僅適合于少數(shù)放療不敏感病比如腺癌或放療后殘留。藥品治療：新輔助化療、同期放化療、輔助化療、姑息放療、聯(lián)合化療方案惡性腫瘤的藥物治療第54頁原發(fā)性肝癌肝癌并發(fā)癥：肝性腦病、上消化道出血、肝癌結(jié)節(jié)破裂出血、繼發(fā)感染治療標(biāo)準(zhǔn)（P367）治療：手術(shù)、放療、化療：全身化療TAE：療效好，反應(yīng)少、中醫(yī)治療、免疫治療、并發(fā)癥治療惡性腫瘤的藥物治療第55頁食管癌TNM分期Tis原位癌N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T1侵及粘膜或粘膜下層N1有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T2侵及肌層T3侵及外膜M0無遠處轉(zhuǎn)移T4侵及鄰近器官M1有遠處轉(zhuǎn)移惡性腫瘤的藥物治療第56頁分期TNM0Tis00ⅠT100ⅡaT200T300ⅡbT1N10T2N10ⅢT3N10T4任何N0Ⅳ任何T任何NM1惡性腫瘤的藥物治療