生物利用度和生物等效性專家講座

生物利用度生物利用度(bioavailability,BA)是指藥品吸收進入大循環(huán)速度與程度。生物利用度可分絕對生物利用度與相對生物利用度。絕對生物利用度是以靜脈注射制劑為參比標準,通慣用于原料藥及新劑型研究相對生物利用度則是劑型之間或同種劑型不一樣制劑之間比較研究,普通是以吸收最好劑型或制劑為參比標準。生物利用度和生物等效性專家講座第1頁意義它是藥品制劑質(zhì)量主要指標,是新藥開發(fā)與研究基本內(nèi)容藥典及部頒標準收載藥品,改變劑型而不改變給藥路徑,測定生物利用度有更主要意義,能夠免作臨床驗證。有些藥品臨床指標不夠明確而生物利用度測定更顯主要。生物利用度和生物等效性專家講座第2頁AUCTmaxCmax藥品血藥濃度-時間曲線下面積AUC與藥品吸收總量成正比,所以它代表藥品吸收程度。達峰時Tmax表示吸收速度。而峰濃度Cmax是與治療效果及毒性水平相關參數(shù),也與藥品吸收數(shù)量相關。Cmax太大,超出最小毒性濃度,則能造成中毒。若Cmax達不到有效濃度,則無治療效果生物利用度和生物等效性專家講座第3頁生物利用度和生物等效性專家講座第4頁生物等效性.在相同試驗條件下,給予相同劑量藥劑等效制劑,它們吸收速度與程度沒有顯著差異產(chǎn)品叫生物等效產(chǎn)品。當吸收速度差異沒有臨床上意義時,一些藥品制劑其吸收程度相同而速度不一樣,也可認為生物等效。生物利用度和生物等效性專家講座第5頁藥劑等效性藥劑等效性是指同一藥品相同劑量制成同一劑型,但非活性成份不一定相同,在含量、純度、含量均勻度、崩解時間、溶出速率符協(xié)議一要求標準制劑。生物利用度和生物等效性專家講座第6頁生物等效性與藥劑等效性不一樣二者主要區(qū)分藥劑等效性沒有反應藥品制劑在體內(nèi)情況生物利用度或生物等效性研究,反應了藥品制劑生物學標準,對臨床療效提供直接證實生物利用度和生物等效性專家講座第7頁當前實際要求進行生物利用度藥品主要有(1)新開發(fā)藥品產(chǎn)品,尤其是口服制劑。(2)改變劑型產(chǎn)品(3)改變處方與工藝產(chǎn)品(仿制產(chǎn)品)。生物利用度和生物等效性專家講座第8頁以下幾類藥品,進行生物利用度研究更有必要1.預防與治療嚴重疾病藥品2.治療指數(shù)窄藥品3.水溶性低藥品4.溶解速度慢藥品5.有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定藥品6.有特殊理化性質(zhì)藥品7.賦形劑百分比高產(chǎn)品生物利用度和生物等效性專家講座第9頁預防與治療嚴重疾病藥品這類藥品質(zhì)量對治療效果影響較大,生物利用度上差異,有時會帶來嚴重后果。生物利用度和生物等效性專家講座第10頁治療指數(shù)窄藥品治療指數(shù)是毒性濃度與有效濃度比值治療指數(shù)窄藥品制劑如苯妥英鈉，若生物利用度不一致,過高可能引發(fā)中毒,過低可能達不到治療濃度生物利用度和生物等效性專家講座第11頁水溶性低藥品比如水溶解度低于5mg/ml,這類藥品溶解少,假如劑型設計不妥或制劑處方設計不好,均能影響生物利用度。生物利用度和生物等效性專家講座第12頁溶解速度慢藥品溶解速度慢藥品,用法定方法在30min內(nèi)溶解少于50%藥品。也就是在整個吸收過程中,溶解速度是限速步驟,藥品劑型原因?qū)@類藥品制劑生物利用度有顯著影響生物利用度和生物等效性專家講座第13頁有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定藥品。這類制劑若設計不好，常造成生物利用度低通常需包衣或制成特殊劑型生物利用度和生物等效性專家講座第14頁有特殊理化性質(zhì)藥品如多晶型藥品,溶劑化物、粒度影響吸收藥品生物利用度和生物等效性專家講座第15頁賦形劑百分比高產(chǎn)品如賦形劑與活性成份之比為5:1情況。因為賦形劑多,有時對主藥會產(chǎn)生一定影響生物利用度和生物等效性專家講座第16頁免做生物等效性試驗藥品有些國家市售非處方藥品:其中包含維生素類保健用具;經(jīng)相關主管部門同意免作臨床試驗新非處方復方制劑;長久使用后安全系數(shù)大處方藥品轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘幏剿幤飞锢枚群蜕锏刃詫＜抑v座第17頁評價(測定)生物利用度方法.血藥濃度法尿藥濃度數(shù)據(jù)法生物利用度和生物等效性專家講座第18頁絕對生物利用度生物利用度和生物等效性專家講座第19頁相對生物利用度生物利用度和生物等效性專家講座第20頁梯形法生物利用度和生物等效性專家講座第21頁積分法生物利用度和生物等效性專家講座第22頁尿藥濃度數(shù)據(jù)法（7個半衰期）生物利用度和生物等效性專家講座第23頁生物利用度(生物等效性)試驗設計研究對象試驗制劑與標準參比制劑分析方法指標與要求單劑量給藥計劃單劑量試驗結(jié)果處理生物利用度計算屢次給藥計劃結(jié)果處理結(jié)果統(tǒng)計分析生物利用度和生物等效性專家講座第24頁研究對象普通在人體內(nèi)進行。應選擇正常、健康自愿受試者,受試者應在各種條件一致情況下進行。(個別毒性大藥品如抗癌藥,能夠采取動物)受試者選擇條件:年紀普通18~40歲,男性,體重為標準體重,受試者應經(jīng)過肝、腎功效及心電圖等項檢驗,試驗前停用一切藥品,試驗期間,禁忌煙酒。受試者人數(shù),可考慮12例。國外普通用24例。新藥研究到底選取多少例,應依據(jù)衛(wèi)生行政部門頒布指導標準要求確定,不得隨意制訂。生物利用度和生物等效性專家講座第25頁試驗制劑與標準參比制劑試驗制劑應是中試以上規(guī)模生產(chǎn)出來,國外要求為大生產(chǎn)批量10%或10萬片以上規(guī)模。絕對生物利用度研究,需選擇靜脈注射劑作為標準參比制劑。相對生物利用度或生物等效性研究,可選取已同意上市、質(zhì)量優(yōu)良同類劑型或相關劑型產(chǎn)品為參比制劑。應該說明,上述已同意上市系指國內(nèi)經(jīng)同意上市與國外產(chǎn)品經(jīng)我國衛(wèi)生部門同意在我國上市產(chǎn)品生物利用度和生物等效性專家講座第26頁分析方法指標與要求

測定方法要求專屬性強、準確性高、精密、靈敏分析方法。要求絕對回收率不低于70%,日內(nèi)、日間相對標準偏差(RSD%)小于10%,濃度很低(如ng水平),也可小于15%或20%并提供分析方法最低檢測濃度。生物利用度和生物等效性專家講座第27頁單劑量給藥計劃

如試驗制劑與參比制劑兩種進行比較則采取雙處理、兩周期隨機交叉試驗設計兩周期間稱洗凈期,普通相當藥品10個半衰期,通常一周

給藥劑量普通應與該制劑臨床治療劑量一致,且被試驗制劑與標準制劑總劑量應相等。如非臨床治療劑量,應提供劑量設置足夠依據(jù)。若劑量不等應說明原因?qū)Ψ蔷€性動力學藥品要用兩個不一樣劑量進行試驗生物利用度和生物等效性專家講座第28頁詳細方案受試者禁食10h后,早晨空腹時以200ml水將藥吞服,服藥后4h時統(tǒng)一食譜標準餐。整個采樣時間最少3~5個半衰期。假如藥品半衰期未知,采樣需連續(xù)到血藥濃度為峰濃度1/10~1/20。生物利用度和生物等效性專家講座第29頁采樣安排:依據(jù)預試驗結(jié)果進行,一個完整口服血藥濃度一時間曲線,應包含吸收相、平衡相與消除相。服藥前采樣一次,吸收相與平衡相各采樣3次,消除相采樣4~8次,總數(shù)11~15次。對個別藥品,若采樣次數(shù)較少,應說明理由生物利用度和生物等效性專家講座第30頁單劑量試驗結(jié)果處理列出試驗制劑與標準參比制劑每一個受試血藥濃度與時間原始數(shù)據(jù),同時計算平均值與標準差,列表并作圖計算每受試者生物利用度或生物等效性相關參數(shù),并求出平均值與標準差,列表生物利用度和生物等效性專家講座第31頁AUCo-t用梯形法計算。T1/2=0.693/K。Cmax、Tmax經(jīng)過試驗數(shù)據(jù)直接求出,或用拋物線法求得。生物利用度和生物等效性專家講座第32頁生物利用度計算絕對生物利用度與相對生物利用度：用藥時曲線下面積數(shù)據(jù)進行計算。生物利用度和生物等效性專家講座第33頁屢次給藥計劃(多劑量給藥計劃緩釋、控釋制劑除進行單劑量試驗外,還要求進行屢次給藥試驗屢次給藥一樣采取交叉試驗設計,洗凈期一周,受試者選擇、人數(shù)、制劑、分析方法等研究條件與單劑量法相同,緩釋、控釋制劑按設計要求給藥(如天天一次或二次),若參比制劑為普通速釋制劑,則按臨床常規(guī)方法給藥(如天天二次或三次)；生物利用度和生物等效性專家講座第34頁詳細方案連服一定時間，不少于待測藥品7個半衰期后,開始測定谷濃度,最少測三次,以確證到達穩(wěn)態(tài)。達穩(wěn)態(tài)后最少要測定一個劑量間隔血藥濃度-時間曲線,尤其要注意測定給藥前(0時間)與劑量間隔末(τ時間)血藥濃度,其它采樣時間可參考單劑量試驗安排,方便求得生物利用度

最好能測定達穩(wěn)態(tài)后全天服藥血藥濃度-時間曲線,尤其對那些在一天內(nèi)吸收與處置輕易發(fā)生節(jié)律改變藥品。生物利用度和生物等效性專家講座第35頁多劑量試驗結(jié)果處理試驗數(shù)據(jù)整理與單劑量試驗相同。然后計算每一個受試者生物利用度或生物等效性相關參數(shù),并求出平均值與標準差,列表。生物利用度和生物等效性專家講座第36頁平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度生物利用度和生物等效性專家講座第37頁結(jié)果統(tǒng)計分析試驗結(jié)果應進行統(tǒng)計分析,并作出判斷。相對生物利用度值差異在土20％時,普通認為能夠被接收。生物等效性標準是試驗制劑生物利用度參數(shù)AUC平均值90%可信限,應落在標準參比制劑80％-125%置信區(qū)間之間。Cmax則在70%-145％之間。生物利用度和生物等效性專家講座第38頁生物等效性統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析宜采取方差分析、雙單側(cè)檢驗、置信區(qū)間、內(nèi)葉斯分析等因為AUC,因不呈正態(tài)分布,應先將其進行對數(shù)轉(zhuǎn)換,才可進行方差分析。生物利用度和生物等效性專家講座第39頁方差分析方差分析方差分析是檢驗差異傳統(tǒng)方法,且為其它方法基礎。方差分析統(tǒng)計假設是:①樣品隨機化;②方差齊性;③統(tǒng)計模型可加性;④殘差獨立性和正態(tài)性。

生物利用度和生物等效性專家講座第40頁在生物等效性評價中方差分析基礎是①受試者選擇與分配應是隨機。②試驗組與參比組誤差起源和影響原因應該相等或最少相當。③誤差作用含有可加性,如受試者、周期間、藥品間作用應該具可加性,且上述作用之間無交互影響。④試驗數(shù)據(jù)應是正態(tài)分布。生物利用度和生物等效性專家講座第41頁若滿足不了上述條件需采取其它辦法如數(shù)據(jù)對數(shù)轉(zhuǎn)換以符合上述條件。許多生物學資料是非正態(tài)分布,靠近于對數(shù)正態(tài)分布。由血藥濃度數(shù)據(jù)計算出AUC和Cmax趨于偏態(tài)分布,它們變異隨平均值增大而增大,對數(shù)轉(zhuǎn)換后可改進這種情況,使其變異與平均值無關

生物利用度和生物等效性專家講座第42頁方差分析用來檢驗試驗組與參比組組內(nèi)與組間差異,評價受試者、試驗周期、制劑間變異和其它試驗設計變異。普通差異顯著性水平定為0.05。方差分析是顯著性檢驗,不是等效性檢驗。生物利用度和生物等效性專家講座第43頁雙單側(cè)檢驗(twoone-sidedtest)雙單側(cè)檢驗用于可信限檢驗,確定試驗制劑與參比制劑生物利用度參數(shù)平均值差異是否在允許范圍內(nèi)。生物利用度和生物等效性專家講座第44頁雙單側(cè)檢驗假設為

分別為試驗制劑與參比制劑AUC或Cmax對數(shù)均值:r1為生物等效低側(cè)界限,r2為高側(cè)界限;如檢驗參數(shù)為AUC,則r1=0.8,r2=1.25。生物利用度和生物等效性專家講座第45頁檢驗統(tǒng)計量式中S為樣本誤差均方平方根,由方差分析結(jié)果得到,n為樣本人數(shù),t1和t2均服從自由度υt分布(υ均誤差均方自由度),臨界值為t1-a它能夠查t單側(cè)分位數(shù)表得到。當t1>t1-a,t2>t1-a同時成立,則拒絕Ho,接收Hl,即認為兩制劑生物等效。生物利用度和生物等效性專家講座第46頁置信區(qū)間置信區(qū)間分析生物等效性分析中慣用90%置信區(qū)間分析即為試驗制劑生物利用度有90％可能性在此范圍之間。生物利用度和生物等效性專家講座第47頁公式生物利用度和生物等效性專家講座第48頁體內(nèi)外相關性研究一旦這種關系建立后,就可能用體外試驗代替體內(nèi)試驗,即用體外溶出或釋放試驗結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特征指示。同時,也可用于篩選處方,確保制劑產(chǎn)品體內(nèi)外性能一致性

生物利用度和生物等效性專家講座第49頁體內(nèi)外相關性有三種情況整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關關系體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程參數(shù)之間存在相關關系。單點相關

生物利用度和生物等效性專家講座第50頁整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關關系

含有這種相關關系·其體外溶出曲線，和體內(nèi)整個吸收曲線存在相關關系,這是最高水平相關系。體內(nèi)吸收曲線可經(jīng)過Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得。生物利用度和生物等效性專家講座第51頁生物利用度和生物等效性專家講座第52頁體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程參數(shù)之間存在相關關系。這一相關方法主要是利用統(tǒng)計矩分析原理,能夠?qū)Ⅲw外平均溶出時間和體內(nèi)平均滯留時間或體內(nèi)平均溶出時間進行比較。如:a：體外平均溶出時間對體內(nèi)平均溶出時間B：體外平均溶出時間對體內(nèi)平均滯留時間C：體外溶出速度常數(shù)對體內(nèi)吸收速度常數(shù)生物利用度和生物等效性專家講座第53頁為單點相關關系某一溶出時間點,如T50%、T90%,和某一藥動學參數(shù)如AUC、Cmax或tmax存在相關關系?？捎幸韵氯N情況（1）某一特定時間點體外溶出量和體內(nèi)藥動學參數(shù)之間相關性。(2)體外溶出某一百分數(shù)所需時間與體內(nèi)藥動學參數(shù)之間有相關性。(3〉體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動學參數(shù)之間有相關性生物利用度和生物等效性專家講座第54頁某一特定時間點體外溶出量和體內(nèi)藥動學參數(shù)之間相關性如a:時間t時溶出量對AUCB:時間t時溶出量對CmaxC:時間t時溶出量對平均滯留時間MRT生物利用度和生物等效性專家講座第55頁體外溶出某一百分數(shù)所需時間與體內(nèi)藥動學參數(shù)之間有相關性。a:Tx%對AUCb:Tx%又才Cmaxc:Tx%對MRT生物利用度和生物等效性專家講座第56頁體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動學參數(shù)之間有相關性

a:溶出速度常數(shù)kd或K。對Cmax或AUCB:MDT體外對Cmax或AUC生物利用度和生物等效性專家講座第57頁影響生物利用度原因劑型影響藥品在胃腸道內(nèi)代謝分解肝臟首過作用受試者本身變易影響生物利用度和生物等效性專家講座第58頁劑型影響同種藥品不一樣劑型,生物利用度往往不一樣。同種劑型,因為處工藝不一樣,有時生物利用度也不一樣產(chǎn)生這種現(xiàn)象原因,主要劑型性質(zhì)與處方組成影響藥品吸收。這個問題是當前一些產(chǎn)品質(zhì)量存在主要問題,應經(jīng)過改進劑型設計和制劑處方加以處理。生物利用度和生物等效性專家講座第59頁藥品在胃腸道內(nèi)代謝分解一些藥品在胃腸道內(nèi)停留時間較長,易受胃腸內(nèi)微生物或酶作用而發(fā)生代謝分解,使生物利用度降低。生物利用度和生物等效性專家講座第60頁肝臟首過作用心得安、利多卡因等藥品都有一定程度肝臟首過作用首過作用程度,能夠用藥品口服或靜注后得到曲線下面積來預測。生物利用度和生物等效性專家講座第61頁受試者本身變易影響測求生物利用度,應進行交叉試驗,以消除受試者之間藥品去除率(KV)變異。不過有時這些研究仍受到受試者本身變異影響,也就是同一受試者對同次數(shù)所給藥品消除作用不完全相同,藥品消除變異越大,F或Fr估算標準差也越大。為了降低個體本身差異性影響,普通假設分布容積不變,而校正消除速度常數(shù)或半期差異。這就是半衰期校正法,

生物利用度和生物等效性專家講座第62頁研究目標及內(nèi)容臨床前進行藥品動力學研究,目標在于了解新藥在動物體內(nèi)動態(tài)改變規(guī)律及特點,給臨床合理用藥提供參考;其內(nèi)容包含藥品吸收、分布、排泄、蛋白結(jié)合等。依據(jù)數(shù)學模型,求算主要藥品動力學參數(shù)生物利用度和生物等效性專家講座第63頁藥品在生物樣品中分離與測定建立一個專屬性強、準確、重現(xiàn)性好、靈敏測定方法(一)專屬性(二)重現(xiàn)性.(三)靈敏度.(四)標準曲線及回收率(五)分離及測定生物利用度和生物等效性專家講座第64頁專屬性

必須證實所測藥品為原形藥或其代謝產(chǎn)物。生物利用度和生物等效性專家講座第65頁重現(xiàn)性用RSD%表示藥品加入生物樣品中重復測定相對標準偏差,在實際所用標準曲線(最少四個濃度)范圍內(nèi),日內(nèi)變異系數(shù)爭取到達5%以內(nèi),但不能越過10%或20%(ng水平)。.生物利用度和生物等效性專家講座第66頁靈敏度普通以ng(或ug/ml)生物樣品表示。要求能測出3~5個半衰期后血藥濃度或者能檢測出Cmax1/10濃度。生物利用度和生物等效性專家講座第67頁標準曲線及回收率1.要指明藥品化學純度。2.要制備藥品在血、尿、糞、膽汁及組織勻漿等中標準曲線,每條標準曲線在應用濃度范圍內(nèi),最少包含四個藥品濃度;并指出其相關系數(shù)。3、要注意不一樣組織空白干擾及回收率可能不一樣，絕對回收率低于70％。生物利用度和生物等效性專家講座第68頁分離及測定1.依據(jù)試驗室條件,首選先進HPLC、GC等分離方法,以及紫外、熒光等測定方法2.用放射性核素標識藥品,在用前要進行純度檢驗,放化純度要〉95%。定位標識要指明標識位置。盡可能不用以曝射制備非定位3H標識物。3.放射免疫法和酶標免疫法含有一定特異性,靈敏度高,但原藥與其代謝產(chǎn)物或內(nèi)源性物質(zhì)常有交叉反應,需提供證據(jù),說明其特異性。4.生物檢定法常能反應藥效學本質(zhì),普通特異性較差,最好用特異性高方法給予對比、證實,不然要加以說明。生物利用度和生物等效性專家講座第69頁動物選擇與注意事項必須采取成年、健康動物。慣用動物為大鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。首選動物與性別盡可能與藥效學或毒理學研究所用動物一致。盡可能在清醒狀態(tài)下進行。動物進試驗室應喂養(yǎng)3~5d再開始試驗。給藥路徑要選擇擬在臨床上用路徑(如有特殊情況,要加以說明生物利用度和生物等效性專家講座第70頁藥品動力學參數(shù)測定血藥濃度-時間曲線(藥-時曲線)藥-時曲線與數(shù)據(jù)處理試驗匯報材料生物利用度和生物等效性專家講座第71頁血藥濃度-時間曲線1.給藥后取血時間應注意到以下三個相時間點分布,先做預試,探索各自范圍,靜脈注射:分布相、平衡相和消除相。血管外給藥,吸收相、平衡相和消除相。試驗觀察期大于3個半衰期2.口服給藥,普通在給藥前禁食12h。研究口服給藥,不宜選取兔和反芻動物如羊等。3.最好從同一動物屢次采樣,盡可能防止用多只動物合并樣品。4、劑量選擇：在有效安全范圍內(nèi)，要選擇三種劑量生物利用度和生物等效性專家講座第72頁藥時曲線及數(shù)據(jù)處理1.要提出描述血-藥時程數(shù)學表示式,并確定其參數(shù),對線性房室模型,普通要提供:靜脈注射:T1/2(α)、T1/2(B)、k12、k21、K10、V、Cl、AUC...血管外給藥:Ka、Tl/2、Cl、AUC、V、Cmax、Tmax…非線性過程:常以Michaelis-Menten式表示,要提供Vm及km值。2.在做了靜脈及口服給藥后,可計算原料藥絕對生物利用度。3.如用電子計算機處理數(shù)據(jù),應指出所用程序名稱。生物利用度和生物等效性專家講座第73頁試驗匯報材料1.每只動物、每個時間點原始數(shù)據(jù)、均數(shù)及標準誤或標準差。2.比較曲線擬累計算值與觀察值符合程度。生物利用度和生物等效性專家講座第74頁藥品分布選取大鼠或小鼠做分布試驗較為方便。選擇一個劑量(普通以治療劑量為宜)后,、最少測定藥品在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨髓肌等組織分布。尤其注意藥品在靶器官(包含藥效學與毒理學)分布。以藥-時曲線作參考,選2-3個時間點分別代表分布相(或吸收相)、平衡相和消除相藥品分布消除相組織分布必須包含在內(nèi))。每個時間點組織,必須有最少5只動物數(shù)據(jù)。生物利用度和生物等效性專家講座第75頁藥品排泄1.尿和糞藥品排泄試驗

2.膽汁排泄:

生物利用度和生物等效性專家講座第76頁1、尿和糞藥品排泄試驗要將動物放入代謝籠內(nèi),給藥后不一樣時間間隔搜集尿或糞全部樣品。統(tǒng)計尿體積,混勻,取一部分樣品,測定藥品濃度。尿、糞應每隔一定時間搜集1次,以測定藥品經(jīng)此路徑排泄速度生物利用度和生物等效性專家講座第77頁

2、膽汁排泄普通用大鼠在麻醉下作膽管插管引流;待動物清醒后,以各種路徑給藥,并以適當時間間隔分段搜集膽汁,進行藥品測定。生物利用度和生物等效性專家講座第78頁藥品與血漿蛋白結(jié)合研究藥品與血漿蛋白結(jié)合方法很多,如平衡透析法、超出濾法、分配平衡法、凝膠過濾法、光譜法等其中以平衡透析法最簡單、經(jīng)濟,但較費時,普通約需24h方達平衡,最好置冷室進行,以免藥品或蛋白質(zhì)破壞。其它方法各有優(yōu)缺點,依據(jù)所研究藥品理化性質(zhì)及試驗室條件,均可供選擇使用。生物利用度和生物等效性專家講座第79頁血漿蛋白結(jié)合百分數(shù)計算。如按各種透析法進行試驗,應按下式計算藥品與血漿蛋白結(jié)合百分數(shù)。結(jié)合百分數(shù)={1-（濾出液(自由形)濃度/總濃度）}×100％生物利用度和生物等效性專家講座第80頁注意事項:(1)藥品與血漿蛋白結(jié)合程度受很多原因影響,如血漿pH、血漿濃度、藥品濃度等。血漿pH應固定為7.4,最少選擇三個血藥濃度(包含有效濃度在內(nèi))進行試驗。(2)必須證實藥品與半透膜本身有沒有結(jié)合,應做對照給予校正。(3)可被血漿轉(zhuǎn)化藥品,要加少許酶抑制劑,以終止其轉(zhuǎn)化。生物利用度和生物等效性專家講座第81頁總結(jié)經(jīng)過全方面試驗觀察,要對該藥在動物體內(nèi)藥代動力學特點做綜合性敘述。包含吸收、分布、消除特點,自尿、糞、膽汁排泄情況,有沒有蛋白結(jié)合,結(jié)合百分數(shù),有沒有積蓄,在什么器官或組織積蓄,積蓄程度等。如首次發(fā)覺新藥,應對藥品主要去向做探討,以免積蓄中毒。生物利用度和生物等效性專家講座第82頁治療藥品監(jiān)測在藥品動力學中應用治療藥品監(jiān)測（IDM)是近年降臨床藥學發(fā)展較快一個新領域也是藥品動力學應用一個方面。它是以藥品動力學與藥效學基礎理論為指導,借助先進分析技術與電子計算機伎倆檢測血藥濃度,探討藥品在體內(nèi)過程,使給藥方案個體化,生物利用度和生物等效性專家講座第83頁主要工作幫助醫(yī)師選擇藥品設計給藥方案評價患者對藥品治療反應確定是否需要進行血藥濃度測定測定血液或其它體液中藥品濃度對血藥濃度數(shù)據(jù)進行藥品動力學評價必要時重新調(diào)整給藥方案繼續(xù)血藥濃度監(jiān)測當患者因為其它原因造成治療效果較差時，能夠推薦特殊處理方法生物利用度和生物等效性專家講座第84頁以下情況需進行治療藥品監(jiān)測1、給予同一劑量后個體差異大藥品2、具非線性動力學特征藥品3、治療指數(shù)小、毒性反應強藥品4、毒性反應不易識別，用量不妥或用量不足臨床反應難以識別藥品5、患者胃腸道、肝、腎疾病，影響藥品吸收、代謝、排泄生物利用度和生物等效性專家講座第85頁6、常規(guī)劑量下沒有看到療效，測血藥濃度有利于分析原因7、常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應8、懷疑因為合并用藥而出現(xiàn)異常反應9、診療和外理藥品過量或中毒10、為確定新藥群體給藥方案，進行臨床藥動學研究生物利用度和生物等效性專家講座第86頁建立靈敏血藥濃度或其它體液濃度測定方法這是治療藥品監(jiān)測前提,若方法不準,則可造成錯誤結(jié)果,慣用方法有高效液相.色譜法,熒光偏振免疫法、酶免疫法等,其中以高效液相色譜法與熒光偏振免疫法為慣用。在測定一個藥品血藥濃度時,首先對方法進行確證,測定三個濃度回收率及相對標準偏差RSD%,同時要求出方法靈敏度即最低檢測濃度與檢測限。生物利用度和生物等效性專家講座第87頁TDM與臨床診療在治療過程中,有時病人癥狀增多,是病情加重還是藥品中毒需診療清楚,不然帶來嚴重效果。某癲癇病人,連續(xù)服用苯妥英鈉,發(fā)作仍不能控制,經(jīng)采血分析監(jiān)測,患者苯妥英鈉血藥濃度40mg/L,正常治療范圍應為10-2Omg/mL,故患者確系苯妥英鈉中毒,于是停服苯妥英鈉,后癥狀緩解生物利用度和生物等效性專家講座第88頁TDM與給藥方案IDM關鍵是個體化給藥,藥品療效不是完全由劑量決定,而是由血藥濃度決定,由劑量到血藥濃度受到許多原因影響,尤其是病人生理、病理原因影響,所以要依據(jù)病人情況用藥即個體化給藥。而個體化給藥關鍵是取得個體參數(shù),屢次采血能夠求出病人藥動力學參數(shù),但臨床不易接收,近年來關于群體藥動學發(fā)展,為這問題處理提出方法在臨床取1-2個點,然后將此數(shù)據(jù)與文件上得到該藥品群體參數(shù)混合運算,即可得到個體藥動學參數(shù),可依此計算給藥劑量、間隔時間、制訂個體給藥方案。生物利用度和生物等效性專家講座第89頁TDM與有效安全用藥合理用藥要確保安全有效,治療藥品監(jiān)測是確保一些藥品安全有效主要伎倆,患者慶大霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果,慶大霉素有效血藥濃度為11~8mg/L,血藥濃度過高將會帶來嚴重毒副反應,兩次給藥間隔時間太短,會使血藥濃度升高，故應進行調(diào)整,防止了嚴重不良后果生物利用度和生物等效性專家講座第90頁TDM與中毒搶救TDM能及時準確對中毒物進行定性與定量監(jiān)測,有針對性地采取救治辦法,提升救治成功率。某醫(yī)院有一患者吞服大量安眠藥,但詳細藥名不詳,采血用各種安眠藥為外標進行定量分析,速可眠呈陽性反應,血藥濃度高達34mg/l,進行血透析,再次采取血進行.監(jiān)測,速可眠血濃下降至11.5mg/L,患者自主呼吸恢復,次日神志恢復。生物利用度和生物等效性專家講座第91頁給藥方案設計給藥方案就是為治療提供藥品劑量和給藥間隔一個計劃表,以到達合理用藥目標

生物利用度和生物等效性專家講座第92頁依據(jù)半衰期確定給藥方案1.確定給藥間隔時間:2.負荷劑量加倍生物利用度和生物等效性專家講座第93頁確定給藥間隔時間普通選取τ=T1/2,這種方法對多數(shù)藥品是適用,此方案不會在體內(nèi)造成積累,故用藥較安全但一些殺菌性抗菌藥如利福平、青霉素等,因抗菌效力及其后續(xù)殺菌作用與藥品血漿峰濃度相關,故可將每次用量加大而給藥次數(shù)降低,一些半衰期較短藥品,普通應參考半衰期長短在一天內(nèi)屢次給藥,不能簡化為一次給藥,不然劑量將大大增加,而使毒性增加。有些半衰期尤其長藥品按半衰期給藥,血藥濃度波動太大,所以,將總劑量分次服用,比較安全。生物利用度和生物等效性專家講座第94頁負荷劑量加倍關于負荷劑量為維持量2倍,其原理已討論過。當采取T=T1/2給藥,用首次劑量加倍法可收到快速控制病情之效,如抗菌藥(磺胺、土霉素）用于控制感染,苯妥英鈉用于控制心律失常等,都可用首次劑量加倍法。生物利用度和生物等效性專家講座第95頁依據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制訂給藥方案對某一藥品制劑,其k、V或cl、F基本上恒定,只能經(jīng)過調(diào)整Xo或τ,以到達治療所需平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度目標。假如藥品治療血藥濃度范圍很窄,且半衰期很短,為了不使血藥濃度波動太大,給藥次數(shù)可頻繁一些,可超出天天4次,但這類藥品最好采取緩釋劑型。生物利用度和生物等效性專家講座第96頁使穩(wěn)態(tài)血藥濃度控制在一定濃度范圍內(nèi)給藥方案生物利用度和生物等效性專家講座第97頁生物利用度和生物等效性專家講座第98頁依據(jù)最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度制訂給藥方案生物利用度和生物等效性專家講座第99頁例生物利用度和生物等效性專家講座第100頁與腎衰病人劑量調(diào)整腎是機體調(diào)整體液和電解質(zhì)平衡，排除代謝廢物和藥品主要器官腎功效減退不但影響體內(nèi)體液和電解質(zhì)平衡，而且會引發(fā)機體生理和代謝功效改變，改變藥品分布和蛋白結(jié)合以及藥品消除，進而改變藥品動力學性質(zhì)和藥效學對于治療指數(shù)較小藥品，如不進行劑量調(diào)整，有可能發(fā)生藥品中毒等不良反應。生物利用度和生物等效性專家講座第101頁方法1、依據(jù)患者藥品去除率和消除速度常數(shù)調(diào)整劑量2、Wagner法3、Ritschel一點法4、重復一點法生物利用度和生物等效性專家講座第102頁緩釋、控釋制劑定義《中國藥典》對緩釋、控釋制劑定義已經(jīng)有明確要求:緩釋制劑指口服藥品在要求溶劑中,按要求遲緩地非恒速釋放,且每日用藥次數(shù)與對應普通制劑比較最少降低1次或用藥間隔時間有所延長制劑?？蒯屩苿┲缚诜幤吩谝笕軇┲?按要求遲緩地恒速或靠近恒速釋放,且每日用藥次數(shù)與對應普通制劑比較最少降低一次或用藥間隔時間有所延長制劑。生物利用度和生物等效性專家講座第103頁生物利用度和生物等效性專家講座第104頁緩釋、控釋制劑特點1、對半衰期短或需要頻繁給藥藥品.能夠降低服藥次數(shù),如普通制劑天天3次,制成緩釋或控釋制劑改為天天1次。這么能夠大大